Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Нейтронозахватная терапия рака
Специальностьонкология
Наука с нейтронами
Neutron.svg
Фонды
Рассеяние нейтронов
Другие приложения
Инфраструктура
Нейтронные объекты
  • Америка: HFIR  · LANSCE  · NIST CNR - SNS
  • Австралия: OPAL
  • Азия: J-PARC  · HANARO
  • Европа: BER II  · FRM II  · ILL  · Нейтронный и мюонный источник ISIS  · ОИЯИ  · LLB  · PINS  · SINQ
  • Исторический: IPNS  · HFBR
  • В стадии строительства: ESS
  • v
  • т
  • е

Нейтронно-захватная терапия ( NCT ) - это нехирургический терапевтический метод лечения локально инвазивных злокачественных опухолей, таких как первичные опухоли головного мозга , рецидивирующий рак головы и шеи , а также кожные и внекожные меланомы. Это двухэтапная процедура: сначала пациенту вводят лекарство, локализующее опухоль, содержащее нерадиоактивный изотоп бор-10 ( 10 B), который имеет высокую склонность к захвату тепловых нейтронов . Поперечное сечение 10 Б (3837 сараев)) во много раз больше, чем у других элементов, присутствующих в тканях, таких как водород, кислород и азот. На втором этапе пациента облучают надтепловыми нейтронами , источником которых является ядерный реактор или ускоритель. После потери энергии при проникновении в ткань нейтроны захватываются 10 B, который впоследствии испускает высокоэнергетические альфа-частицы, которые убивают соседние клетки, которые поглотили достаточное количество 10 B. нерадиоактивный изотоп бор-10 , известный как борная нейтронно-захватная терапия ( БНЗТ ). [1]Использование других нерадиоактивных изотопов, таких как гадолиний , ограничено экспериментальными исследованиями и не использовалось клинически. Клинически БНЗТ оценивался как альтернатива традиционной лучевой терапии для лечения глиом высокой степени злокачественности , менингиом и рецидивирующих, местнораспространенных злокачественных опухолей области головы и шеи, а также поверхностных кожных и внекожных меланом. [1] [2]

Борная нейтронно-захватная терапия [ править ]

История [ править ]

После первоначального открытия нейтрона в 1932 году сэром Джеймсом Чедвиком , Х. Дж. Тейлор в 1935 году показал, что ядра бора-10 имеют склонность к улавливанию тепловых нейтронов. Это приводит к делению ядер бора-11 на урезанные ядра гелия-4 (альфа-частицы) и ионы лития-7. [3] В 1936 году Г.Л. Лочер, ученый из Института Франклина в Филадельфии, штат Пенсильвания, осознал терапевтический потенциал этого открытия и предположил, что захват нейтронов может быть использован для лечения рака. [4]WH Sweet из Массачусетской больницы общего профиля впервые предложил метод лечения злокачественных опухолей головного мозга и испытание BNCT против самой злокачественной из всех опухолей головного мозга, мультиформной глиобластомы, с использованием буры в качестве агента доставки бора в 1951 году. [5] Клиническое испытание была инициирована в сотрудничестве с Брукхейвенской национальной лабораторией [6] в Лонг-Айленде, Нью-Йорк, США, и Массачусетской больницей общего профиля в Бостоне в 1954 году [5].

Ряд исследовательских групп по всему миру продолжили раннюю новаторскую работу Уильяма Свита и Ральфа Фэйрчайлда, в частности новаторские клинические исследования Хироши Хатанаки (畠 中 洋). Клинические испытания были проведены в ряде стран, включая Японию, США, Швецию, Финляндию, Чехию, Аргентину и Европейский Союз. [4] Программа в Японии перешла от реакторного источника нейтронов к ускорителям.

Основные принципы [ править ]

Терапия нейтронным захватом - это бинарная система, которая состоит из двух отдельных компонентов для достижения терапевтического эффекта. Каждый компонент сам по себе не вызывает опухолей, но в сочетании они могут быть очень смертельными для раковых клеток.

1) Соединение бора (b) избирательно поглощается раковыми клетками. 2) Нейтронный луч (n) направлен на место рака. 3) Бор поглощает нейтрон. 4) Бор распадается, испуская радиацию, убивающую рак.

BNCT основан на ядерных реакциях захвата и деления, которые происходят, когда нерадиоактивный бор-10 , который составляет примерно 20% природного элементарного бора, облучается нейтронами соответствующей энергии с образованием возбужденного бора-11 ( 11 B *). . Он подвергается мгновенному ядерному делению с образованием альфа-частиц высокой энергии ( ядра 4 He) и ядер лития-7 ( 7 Li) высокой энергии . Ядерная реакция:

10 B + n th → [ 11 B] * → α + 7 Li + 2.31 МэВ

И альфа-частицы, и ядра лития производят близкорасположенную ионизацию в непосредственной близости от реакции с диапазоном 5–9  мкм , что приблизительно соответствует диаметру клетки-мишени. Летальность реакции захвата ограничена борсодержащими клетками. Таким образом, БНЗТ можно рассматривать как биологически и физически направленный тип лучевой терапии. Успех БНЗТ зависит от избирательной доставки в опухоль достаточных количеств 10 B, при этом лишь небольшие количества локализуются в окружающих нормальных тканях. [7]Таким образом, нормальные ткани, если они не усвоили достаточное количество бора-10, могут быть избавлены от ядерных реакций захвата и деления. Нормальная переносимость тканей определяется реакциями ядерного захвата, которые происходят с водородом и азотом нормальной ткани.

Синтезировано большое количество агентов доставки бора. [8] Первый, который использовался в основном в Японии, представляет собой полиэдрический боран-анион, борокаптат натрия или BSH (Na 2 B 12 H 11 SH), а второй - дигидроксиборильное производное фенилаланина , называемое боронофенилаланином или BPA. . Последний использовался во многих клинических испытаниях. После введения либо BPA, либо BSH путем внутривенной инфузии место опухоли облучают нейтронами, источником которых являются специально сконструированные ядерные реакторы. Используются также специально разработанные ускорители. До 1994 г. низкоэнергетические (<0,5 эВ) пучки тепловых нейтронов использовались в Японии [9] и США, [5] [6], но, поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения в ткани, пучки надтепловых нейтронов с более высокой энергией (> 0,5 эВ <10 кэВ ), которые имеют большая глубина проникновения использовалась в клинических испытаниях в США, [10] [11] Европе, [12] [13] Японии, [14] [15] Аргентине, Тайване и Китае. Теоретически BNCT - это высокоселективный тип лучевой терапии, который может воздействовать на опухолевые клетки, не вызывая радиационного повреждения соседних нормальных клеток и тканей. Дозы до 60–70  грей (Гр)могут быть доставлены к опухолевым клеткам за одно или два применения по сравнению с 6–7 неделями для обычного фракционированного внешнего облучения фотонами. Однако эффективность БНЗТ зависит от относительно однородного клеточного распределения 10 В в опухоли, и это все еще одна из основных нерешенных проблем, которые ограничивают его успех. [1]

Радиобиологические соображения [ править ]

Дозы облучения, поступающие в опухоль и нормальные ткани во время БНЗТ, обусловлены выделением энергии от трех типов непосредственно ионизирующего излучения, которые различаются своей линейной передачей энергии (ЛПЭ), которая представляет собой скорость потери энергии на пути ионизирующей частицы:

1. гамма-излучение с низкой ЛПЭ , возникающее в основном из-за захвата тепловых нейтронов атомами водорода нормальной ткани [ 1 H (n, γ) 2 H];

2. протоны с высокой ЛПЭ , образованные рассеянием быстрых нейтронов и захватом тепловых нейтронов атомами азота [ 14 N (n, p) 14 C]; и

3. Более тяжелые заряженные альфа-частицы с высокой ЛПЭ (разделенные ядра гелия [ 4 He]) и ионы лития-7 , высвобождаемые как продукты захвата тепловых нейтронов и реакций деления с 10 B [ 10 B (n, α) 7 Li ].

Поскольку и опухоль, и окружающие нормальные ткани присутствуют в поле излучения, даже с идеальным пучком надтепловых нейтронов будет неизбежная неспецифическая фоновая доза, состоящая как из излучения с высокой, так и с низкой ЛПЭ. Однако более высокая концентрация 10 B в опухоли приведет к получению более высокой общей дозы, чем у соседних нормальных тканей, что является основой терапевтического преимущества BNCT. [16] Общая доза облучения в Гр, доставленная в любую ткань, может быть выражена в фотонно-эквивалентных единицах как сумма каждого из компонентов дозы с высокой ЛПЭ, умноженная на весовые коэффициенты (Гр w ), которые зависят от повышенной радиобиологической эффективности каждый из этих компонентов.

Клиническая дозиметрия [ править ]

Биологические весовые коэффициенты использовались во всех более поздних клинических испытаниях у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности с использованием боронофенилаланина (BPA) в сочетании с пучком эпитепловых нейтронов. Компонент 10 B (n, α) 7 Li дозы облучения кожи головы был основан на измеренной концентрации бора в крови во время БНЗТ, при условии, что соотношение концентраций бора в крови: кожи головы составляет 1,5: 1 и соединение Фактор биологической эффективности (CBE) для BPA в коже 2,5. Относительная биологическая эффективность(RBE) или коэффициент CBE 3,2 использовался во всех тканях для компонентов пучка с высокой ЛПЭ, таких как альфа-частицы. Фактор ОБЭ используется для сравнения биологической эффективности различных типов ионизирующего излучения. Компоненты с высокой ЛПЭ включают протоны, возникающие в результате реакции захвата с азотом нормальной ткани, и протоны отдачи, возникающие в результате столкновения быстрых нейтронов с водородом. [16] Следует подчеркнуть , что распределение ткани бора агента доставки в организме человека должно быть подобно тому , что в экспериментальной модели на животных для того , чтобы использовать экспериментально полученные значения для оценки радиационных доз для клинических излучений. [16] [17] Для получения более подробной информации, касающейся вычислительной дозиметрии иПланируя лечение , заинтересованные читатели могут обратиться к подробному обзору на эту тему. [18]

Агенты доставки бора [ править ]

Разработка агентов доставки бора для BNCT началась в начале 1960-х годов и является постоянной и сложной задачей. Ряд бор-10- содержащих агентов доставки был подготовлен для потенциального использования в BNCT. [8] [19] [20] Наиболее важными требованиями для успешного агента доставки бора являются:

  • низкая системная токсичность и нормальное поглощение тканями с высоким поглощением опухолью и одновременно высоким соотношением концентраций опухоли: в мозг (T: Br) и опухоли: в кровь (T: Bl) (> 3–4: 1);
  • концентрации опухоли в диапазоне ~ 20 мкг 10 В / г опухоли;
  • быстрое выведение из крови и нормальных тканей и стойкость в опухоли во время БНЗТ.

Однако по состоянию на 2019 год ни один агент доставки бора не удовлетворяет всем этим критериям. С развитием новых методов химического синтеза и расширением знаний о биологических и биохимических требованиях, необходимых для эффективного агента и способов его доставки, появилось большое количество новых борных агентов (см. Примеры в таблице 1), но только два из них , боронофенилаланин (BPA) и борокаптат натрия (BSH) использовались в клинической практике. [1]

Таблица 1. Примеры новых агентов доставки бора с низким и высоким молекулярным весом a, b
Борная кислотаБоронированные неприродные аминокислоты
Нанотрубки из нитрида бораБоронированный VEGF
Борсодержащие иммунолипосомы и липосомыКарборанил нуклеозиды
Борсодержащий липиодолКарборанил порфиразины
Борсодержащие наночастицыАналоги карборанил тимидина
Борированные сополимерыДекаборон (GB10)
Боронированные циклические пептидыДодекаборатные кластерные липиды и производные холестерина
Boronated ДНК гр интеркаляторыДодекагидро-клозо-додекаборатные кластеры
Боронированный EGF и MoAb против EGFRЛинейные и циклические пептиды
Боронированные полиаминыПолианионные полимеры
Боронированные порфириныЛипосомы трансферрин-полиэтиленгликоль
Борированные сахара

a Агенты доставки не перечислены в каком-либо порядке, который указывает на их потенциальную полезность для BNCT. Ни один из этих агентов не подвергался клинической оценке.
b См. Barth, RF, Mi, P., and Yang, W., Агенты доставки бора для нейтронно-захватной терапии рака, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186 / s40880-018-0299-7), 2018, где обновленный обзор.
c Сокращения, используемые в этой таблице, определены следующим образом: БНЗТ, борная нейтронно-захватная терапия; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; EGF, фактор роста эпидермиса; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; MoAbs, моноклональные антитела; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Основная проблема при разработке агентов доставки бора заключалась в необходимости избирательного нацеливания на опухоль для достижения концентраций бора (20-50 мкг / г опухоли), достаточных для получения терапевтических доз радиации в месте опухоли с минимальной доставкой радиации. к нормальным тканям. Избирательное разрушение клеток опухоли головного мозга (глиомы) в присутствии нормальных клеток представляет собой еще большую проблему по сравнению со злокачественными новообразованиями в других частях тела, поскольку злокачественные глиомы сильно инфильтрируют нормальный мозг, гистологически разнообразны и гетерогены по своему геномному профилю. В принципе, NCT - это лучевая терапия, которая может избирательно доставлять смертельные дозы радиации к опухолевым клеткам, сохраняя при этом соседние нормальные клетки. [5]

Гадолиниевая нейтронно-захватная терапия (Gd NCT) [ править ]

Также был интерес к возможному использованию гадолиния-157 ( 157 Gd) в качестве агента захвата для NCT по следующим причинам: [21] Во-первых , и прежде всего, было его очень высокое сечение захвата нейтронов, составляющее 254 000 барн . Во-вторых , соединения гадолиния, такие как Gd-DTPA (гадопентетат димеглумин Magnevist®), обычно используются в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ) опухолей головного мозга и показали высокое поглощение опухолевыми клетками головного мозга в культуре тканей ( in vitro ). . [22] В- третьих , гамма-лучи, внутренняя конверсия и оже-электроны являются продуктами 157 Gd (n, γ)Реакция захвата 158 Gd ( 157 Gd + n th (0,025 эВ) → [ 158 Gd] → 158 Gd + γ + 7,94 МэВ). Хотя гамма-лучи имеют более длинные пути, на порядки большую глубину проникновения по сравнению с альфа-частицами, другие продукты излучения (внутреннее преобразование и оже-электроны ) имеют длину пути примерно одного диаметра клетки и могут напрямую повредить ДНК . Таким образом, было бы очень выгодно для получения повреждений ДНК, если бы 157Gd были локализованы в ядре клетки. Однако возможность включения гадолиния в биологически активные молекулы очень ограничена, и было оценено лишь небольшое количество потенциальных агентов доставки для Gd NCT. [23] [24] Относительно мало исследований с Gd было проведено на экспериментальных животных по сравнению с большим количеством исследований с борсодержащими соединениями (Таблица 1), которые были синтезированы и оценены на экспериментальных животных ( in vivo ). Хотя активность in vitro была продемонстрирована с использованием Gd-содержащего контрастного агента для МРТ Magnevist® в качестве агента доставки Gd, [25] существует очень мало исследований, демонстрирующих эффективность Gd NCT на экспериментальных моделях опухолей животных, [24][26], и, как свидетельствует отсутствие цитирований в литературе, по состоянию на 2019 год Gd NCT не использовался клинически на людях.

Источники нейтронов [ править ]

Ядерные реакторы [ править ]

Источники нейтронов для NCT были ограничены ядерными реакторами . [27] Реакторные нейтроны классифицируются в зависимости от их энергии как тепловые (E n <0,5 эВ), надтепловые (0,5 эВ <E n <10 кэВ) или быстрые (E n > 10 кэВ). Тепловые нейтроны являются наиболее важными для БНЗТ, поскольку они обычно инициируют реакцию захвата 10 B (n, α) 7 Li. Однако, поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения, эпитепловые нейтроны, которые теряют энергию и попадают в тепловой диапазон при проникновении в ткани, не используются для клинической терапии, кроме опухолей кожи, таких как меланома.

Ряд ядерных реакторов с очень хорошим качеством нейтронного пучка был разработан и используется в клинической практике. Они включают:

  1. Киотский университетский исследовательский реакторный институт (KURRI) в Куматори, Япония;
  2. Массачусетский технологический институт исследовательского реактора (митр) ;
  3. исследовательский реактор FiR1 (Triga Mk II) в Центре технических исследований VTT, Эспоо, Финляндия;
  4. реактор RA-6 CNEA в Барилоче, Аргентина;
  5. реактор с высоким магнитным потоком (HFR) в Петтене, Нидерланды; и
  6. Реактор с открытым бассейном Tsing Hua (THOR) в Национальном университете Tsing Hua, Синьчжу, Тайвань.
  7. JRR-4 в Японском агентстве по атомной энергии, Токай, ЯПОНИЯ

Хотя установка для нейтронного облучения в MITR не использовалась для БНЗТ, она представляла собой современный образец эпитепловых пучков для НЗТ с возможностью заполнения поля излучения за 10–15 минут с близким к теоретически максимальным соотношением дозы опухоли и нормальной ткани. . Эксплуатация установки BNCT на финском исследовательском реакторе FiR1 (Triga Mk II), где лечат пациентов с 1999 г., была прекращена в 2012 г. по ряду причин, одна из которых была финансовой. [28]Ожидается, что в будущих клинических исследованиях в Финляндии будет использоваться ускорительный источник нейтронов, разработанный и изготовленный в Соединенных Штатах компанией Neutron Therapeutics, Данверс, Массачусетс. Наконец, в Пекине, Китай, был спроектирован и построен компактный ядерный реактор малой мощности "внутрибольничный", который в настоящее время используется только для лечения небольшого числа пациентов с меланомой кожи. [29] [30]

Ускорители [ править ]

Дополнительная информация: источник нейтронов.

Ускорители также могут быть использованы для производства надтепловых нейтронов, а источники нейтронов на основе ускорителей (ABNS) разрабатываются в ряде стран. [31] [32] [33] [34] Для ABNS одна из наиболее многообещающих ядерных реакций включает бомбардировку мишени из 7 Li протонами высокой энергии. Экспериментальная установка BNCT, использующая толстую литиевую твердую мишень, была разработана в начале 1990-х годов в Университете Бирмингема в Великобритании, но до настоящего времени на этой установке не проводились клинические или экспериментальные исследования на животных, в которых используется высокая -current Dynamitron ускоритель изначально поставляется излучением Dynamics.

Циклотронный источник нейтронов (C-BENS) был разработан Sumitomo Heavy Industries (SHI). [35] Он был установлен в Исследовательском центре радиационной онкологии Киотского университета в Куматори, Япония. Второй был построен организацией High Energy Accelerator Organization (KEK) совместно с Mitsubishi Heavy Industrial и Toshiba для использования в Университете Цукуба в Японии. Третий из них строится CICS совместно с Hitachi для использования в Токио. Четвертый ускоритель, производимый SHI, расположен в Исследовательском центре Южного Тохоку BNCT в префектуре Фукусима в Японии и используется в клинических испытаниях фазы II для BNCT рецидивирующих опухолей головного мозга и рака головы и шеи. Наконец, пятый, который весной 2019 года был установлен в больнице Хельсинкского университета в Финляндии. [36]Этот ускоритель был разработан и изготовлен Neutron Therapeutics в Данверсе, штат Массачусетс, и ожидается, что его клиническое использование начнется во второй половине 2019 года. Будет важно определить, как эти ABNS сравниваются с BNCT, которые проводились в прошлом с использованием ядерные реакторы как источник нейтронов. [36]

Клинические исследования БНЗТ при опухолях головного мозга [ править ]

Ранние исследования в США и Японии [ править ]

Только в 1950-х годах первые клинические испытания были инициированы Фарром в Брукхейвенской национальной лаборатории (BNL) в Нью-Йорке [6] и Суит и Браунеллом в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) с использованием Массачусетского технологического института (MIT). ) ядерный реактор (MITR) [37] и несколько различных низкомолекулярных соединений бора в качестве агента доставки бора. Однако результаты этих исследований были неутешительными, и никаких дальнейших клинических испытаний в Соединенных Штатах не проводилось до 1990-х годов.

После двухлетней стипендии Фулбрайта в лаборатории Свита в MGH, в 1967 году Хироши Хатанака в Японии начал клинические исследования. Он использовал пучок тепловых нейтронов низкой энергии, который обладал низкими проникающими свойствами в ткани, и борокаптат натрия (BSH) в качестве агент доставки бора, который был оценен как агент доставки бора Альбертом Солоуэем в MGH. [38] В процедуре Хатанаки, [39]хирургически иссекали максимально возможную часть опухоли («удаление опухоли»), и через некоторое время после этого вводили BSH путем медленной инфузии, обычно внутриартериально, но позже внутривенно. Спустя 12–14 часов БНЗТ была проведена на том или ином из нескольких ядерных реакторов с использованием пучков тепловых нейтронов низкой энергии. Плохие проникающие в ткани свойства пучков тепловых нейтронов потребовали отражения от кожи и поднятия костного лоскута для прямого облучения обнаженного мозга. Эта процедура впервые была использована Свитом и его сотрудниками.

Приблизительно 200+ пациентов лечили Хатанака, а затем его помощник Накагава. [9] Из-за неоднородности популяции пациентов с точки зрения микроскопического диагноза опухоли и ее степени , размера и способности пациентов выполнять обычные повседневные действия ( статус работоспособности по Карновски ) было невозможно сделать окончательные выводы о терапевтической эффективности. Однако данные о выживаемости были не хуже, чем данные, полученные при стандартной терапии в то время, и было несколько пациентов, которые выживали в течение длительного времени, и, скорее всего, они излечились от опухолей головного мозга. [9]

Дополнительные клинические исследования в США и Японии [ править ]

BNCT пациентов с опухолями головного мозга возобновили в США в середине 1990-х годов Чанана, Диас и Кодерре [10] и их коллеги из Брукхейвенской национальной лаборатории медицинского исследовательского реактора (BMRR) и в Гарвардском / Массачусетском институте медицины. Technology (MIT) с использованием исследовательского реактора MIT (MITR) . [11]Впервые BPA был использован в качестве агента доставки бора, и пациенты были облучены коллимированным пучком надтепловых нейтронов более высокой энергии, которые имели более высокие проникающие свойства в ткани, чем тепловые нейтроны. Исследовательская группа, возглавляемая Заменгофом из Медицинского центра Бет Исраэль Дьяконисса / Гарвардской медицинской школы и Массачусетского технологического института, была первой, кто использовал пучок эпитепловых нейтронов для клинических испытаний. Первоначально лечились пациенты с кожными меланомами, и в него были включены пациенты с опухолями головного мозга, в частности с метастазами меланомы в мозг и первичными глиобластомами (GBM). В исследовательскую группу входили Отто Харлинг из Массачусетского технологического института и радиолог-онколог Пол Бусс из Медицинского центра Бет Исраэль Диаконисса в Бостоне. Исследовательская группа Гарварда-Массачусетского технологического института пролечила в общей сложности 22 пациента.Пять пациентов с кожными меланомами лечились с использованием пучка эпитепловых нейтронов в исследовательском реакторе MIT (MITR-II), а впоследствии пациенты с опухолями головного мозга лечились с использованием модифицированного пучка в реакторе MIT, который обладал гораздо лучшими характеристиками по сравнению с исходным пучком MITR-II. , и BPA в качестве агента захвата. Клинические исходы пациентов, пролеченных в Гарварде-Массачусетском технологическом институте, были обобщены Буссом.[11] Хотя лечение хорошо переносилось, не было значительных различий в средней продолжительности жизни пациентов, получавших БНЗТ, по сравнению с теми, кто получил обычное внешнее рентгеновское облучение. [11]

Миятаке и Кавабата из Медицинского колледжа Осаки в Японии [14] [15] провели обширные клинические исследования с использованием BPA (500 мг / кг) либо отдельно, либо в комбинации с BSH (100 мг / кг), вводимого внутривенно (в / в) более 2 раз. ч, с последующим нейтронным облучением в исследовательском реакторном институте Киотского университета (KURRI). Среднее время выживания (MST) 10 пациентов в первом из их испытаний составило 15,6 месяцев, из них один длительно выжил (> 5 лет). [15] На основании экспериментальных данных на животных, [40] которые показали, что БНЗТ в сочетании с рентгеновским облучением обеспечивает повышенную выживаемость по сравнению с одним БНЗТ, Миятаке и Кавабата объединили БНЗТ, как описано выше, с усилением рентгеновскими лучами. [14]Была введена общая доза от 20 до 30 Гр, разделенная на ежедневные фракции по 2 Гр. MST этой группы пациентов составлял 23,5 месяца, и не наблюдалось никакой значительной токсичности, кроме выпадения волос (алопеции). Однако у значительной части этих пациентов, значительная часть которых имела мелкоклеточные вариантные глиобластомы, развилась диссеминация опухолей спинномозговой жидкостью. [41] В другом японском испытании, проведенном Ямамото и др., BPA и BSH вводили в течение 1 часа, а затем BNCT в реакторе Japan Research Reactor (JRR) -4. [42]После завершения БНЗТ пациенты получили повторную рентгенографию. Общая медиана выживаемости (MeST) составила 27,1 месяца, а показатели выживаемости через 1 и 2 года составили 87,5 и 62,5% соответственно. Основываясь на отчетах Миятаке, Кавабата и Ямамото, кажется, что сочетание БНЗТ с усилением рентгеновского излучения может дать значительный терапевтический эффект. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы оптимизировать эту комбинированную терапию отдельно или в сочетании с другими подходами, включая химио- и иммунотерапию, и оценить ее с использованием более широкой популяции пациентов. [43]

Клинические исследования в Финляндии [ править ]

Команда врачей под руководством Хейкки Йоэнсуу и Лены Канкаанранта и инженеров-ядерщиков под руководством Иро Аутеринена и Ханной Койвуноро из Центральной больницы Хельсинкского университета и Центра технических исследований Финляндии вылечили около 200+ пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами ( глиобластомами ) и головными и рак шеи, который прошел стандартную терапию, рецидивировал и впоследствии получил BNCT во время рецидива с использованием BPA в качестве агента доставки бора. [12] [13]Среднее время до прогрессирования у пациентов с глиомами составляло 3 месяца, а общее время MeST составляло 7 месяцев. Эти результаты трудно сравнивать с другими зарегистрированными результатами у пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами, но они являются отправной точкой для будущих исследований с использованием BNCT в качестве спасательной терапии у пациентов с рецидивирующими опухолями. По целому ряду причин, включая финансовые [44] , на этом объекте, который планируется вывести из эксплуатации, не проводилось никаких дальнейших исследований. Тем не менее, в больнице Meilahti Tower будет открыто новое учреждение для лечения BNCT.в 2019 году с использованием ускорителя, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. Это первый ускоритель BNCT, специально разработанный для использования в больнице, где лечение и клинические исследования BNCT будут продолжены. Ожидается, что здесь будут проходить лечение как финские, так и иностранные пациенты. [45] [46] [47]

Таблица 2. Прошедшие клинические испытания БНЗТ с использованием пучков эпитепловых нейтронов для БНЗТ пациентов с глиомами *
Реакторный комплекс *Количество пациентов и продолжительность испытанияАгент доставкиСреднее время выживания (месяцы)Номер ссылки
BMRR, США53 (1994–1999)BPA 250–330 мг / кг12,8[10]
MITR, MIT, США20 (1996–1999)BPA 250 или 350 мг / кг11.1[11]
КУРРИ, Япония40 (1998–2008)BPA 500 мг / кг23,5 (первичный + рентген)[14] [15]
JRR4, Япония15 (1998–2007)BPA 250 мг / кг + BSH 5 г10,8 (рецидив), 27,1 (+ рентген)[42]
R2-0, Studsvik Medical AB, Швеция30 (2001–2007)BPA 900 мг / кг17,7 (первичный)[48] [49]
FiR1, Финляндия50 (1999–2012)BPA 290–400 мг / кг11,0 - 21,9 (первичный), 7,0 (рекуррентный)[12]
HFR, Нидерланды26 (1997–2002)BSH 100 мг / кг10,4 - 13,2[50]
* Более полную подборку данных, относящихся к клиническим испытаниям BNCT, можно найти в Radiation Oncology 7: 146–167, 2012 [1]

Клинические исследования в Швеции [ править ]

Наконец, чтобы завершить этот раздел, ниже приводится краткое изложение клинического испытания, которое было проведено Стенштамом, Скёльдом, Капалой и их коллегами в Швеции с использованием бисфенола А и пучка эпитепловых нейтронов на ядерном реакторе в Студсвике, которые были более мощными. проницаемость тканей по сравнению с тепловыми лучами, которые изначально использовались в Японии. Это исследование значительно отличалось от всех предыдущих клинических испытаний тем, что общее количество вводимого BPA было увеличено (900 мг / кг), и его вводили внутривенно в течение 6 часов. Это было основано на экспериментальных исследованиях на животных на крысах с глиомой, демонстрирующих повышенное поглощение BPA за счет инфильтрации опухолевых клеток после 6-часовой инфузии. [38] [48] [49] [51]Более длительное время инфузии BPA хорошо переносилось 30 пациентами, включенными в это исследование. Все были обработаны 2 полями, и средняя доза на весь мозг составляла 3,2-6,1 Гр (взвешенная), а минимальная доза на опухоль варьировалась от 15,4 до 54,3 Гр (масс). Шведские исследователи разошлись во мнениях относительно оценки результатов. На основании неполных данных о выживаемости, MeST составил 14,2 месяца, а время до прогрессирования опухоли - 5,8 месяца. [48] Однако более тщательное изучение [49] полных данных о выживаемости показало, что MeST составлял 17,7 месяцев по сравнению с 15,5 месяцами, которые были зарегистрированы для пациентов, которые получали стандартную хирургическую терапию с последующей лучевой терапией (RT) и препаратом темозоломид(TMZ). [52] Кроме того, частота нежелательных явлений была ниже после БНЗТ (14%), чем после одной лучевой терапии (ЛТ) (21%), и оба они были ниже, чем после ЛТ в сочетании с ТМЗ. Если эти улучшенные данные о выживаемости, полученные с использованием более высокой дозы BPA и 6-часового времени инфузии, могут быть подтверждены другими, предпочтительно в рандомизированном клиническом исследовании , это может представлять собой значительный шаг вперед в BNCT опухолей головного мозга, особенно если их объединить. с фотонным усилением.

Клинические исследования BNCT для экстракраниальных опухолей [ править ]

Рак головы и шеи [ править ]

Единственным наиболее важным клиническим достижением за последние 15 лет [53] стало применение БНЗТ для лечения пациентов с рецидивирующими опухолями области головы и шеи, у которых все остальные виды терапии оказались неэффективными. Эти исследования были впервые инициированы Kato et al. в Японии [54] [53], а затем последовали несколько других японских групп, а также Канкаанранта, Йоэнсуу, Аутеринен, Койвуноро и их коллеги в Финляндии. [13]Во всех этих исследованиях в качестве агента доставки бора использовался BPA, обычно отдельно, но иногда в сочетании с BSH. Была пролечена очень разнородная группа пациентов с различными гистопатологическими типами опухолей, у большинства из которых были рецидивирующие плоскоклеточные карциномы. Като и др. сообщили о серии из 26 пациентов с далеко зашедшим раком, для которых не было вариантов дальнейшего лечения. [53]Либо BPA + BSH, либо только BPA вводили путем внутривенной инфузии в течение 1 или 2 часов с последующим проведением BNCT с использованием эпитеплового луча. В этой серии наблюдалось полное регрессирование в 12 случаях, 10 частичных регрессий и прогрессирование в 3 случаях. MST составлял 13,6 месяцев, а 6-летняя выживаемость - 24%. Значительные осложнения, связанные с лечением («нежелательные» явления), включали преходящий мукозит, алопецию и, в редких случаях, некроз мозга и остеомиелит.

Канкаанранта и др. сообщили о своих результатах в проспективном исследовании фазы I / II с участием 30 пациентов с неоперабельными местно рецидивирующими плоскоклеточными карциномами в области головы и шеи. [13]Пациенты получали либо два, либо, в некоторых случаях, одно лечение BNCT с использованием BPA (400 мг / кг), вводимого внутривенно в течение 2 часов, с последующим нейтронным облучением. Из 29 обследованных пациентов было 13 полных и 9 частичных ремиссий с общим уровнем ответа 76%. Наиболее частыми побочными эффектами были мукозит полости рта, боль в полости рта и утомляемость. На основании клинических результатов был сделан вывод, что БНЗТ эффективен для лечения неоперабельных, ранее облученных пациентов с раком головы и шеи. Некоторые ответы были устойчивыми, но прогрессирование было обычным, обычно на месте ранее рецидивирующей опухоли. Как ранее указывалось в разделе об источниках нейтронов, все клинические исследования завершились в Финляндии по ряду причин, включая экономические трудности двух непосредственно вовлеченных компаний, VTT и Boneca. Тем не мение,есть планы возобновить клинические исследования с использованием ускорительного источника нейтронов, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. Наконец, группа вТайвань , возглавляемый Лин-Вэй Ван и его коллегами в Тайбэйской больнице общего профиля для ветеранов, пролечил 17 пациентов с местным рецидивирующим раком головы и шеи в реакторе открытого бассейна Цин Хуа (THOR) Национального университета Цин Хуа . [55] Двухлетняя общая выживаемость составила 47%, а двухлетний локально-региональный контроль - 28%. Дальнейшие исследования продолжаются для дальнейшей оптимизации их режима лечения.

Другие типы опухолей [ править ]

Меланома и экстрамаммарная болезнь Педжета [ править ]

Другие экстракраниальные опухоли, которые подвергались лечению, включают злокачественные меланомы , которые первоначально были выполнены в Японии покойным Ютакой Мисимой и его клинической командой из отделения дерматологии Университета Кобе [56] с использованием бисфенола А и пучка тепловых нейтронов. Важно отметить, что именно Мисима впервые использовал BPA в качестве агента доставки бора, и впоследствии это было распространено на другие типы опухолей на основе экспериментальных исследований Coderre et al. в Брукхейвенской национальной лаборатории. [57] Местный контроль был достигнут почти у всех пациентов, у некоторых из них меланома была излечена. Пациенты с меланомой области головы и шеи, вульвы и экстрамаммарной болезнью Педжета области гениталий получили многообещающие клинические результаты.[58] Первое клиническое испытание БНЗТ для лечения меланом в Аргентине было проведено в октябре 2003 г. [59], и с тех пор несколько пациентов с кожными меланомами прошли лечение в рамках Фазы II клинических испытаний на ядерном реакторе РА-6. в Барилоче. Пучок нейтронов имеет смешанный спектр тепловых и гипертермических нейтронов, который можно использовать для лечения поверхностных опухолей. [59] Больничный нейтронный облучатель (IHNI) в Пекине использовался для лечения трех пациентов с меланомой кожи с полным ответом на первичное поражение и без признаков позднего лучевого поражения в течение более чем 24-месячного периода наблюдения. Конечная цель группы в Пекине - инициировать рандомизированное клиническое исследование в нескольких учреждениях для оценки BNCT меланом. [29][30]

Колоректальный рак [ править ]

Зонта и его коллеги лечили двух пациентов с раком толстой кишки, который распространился на печень, в Университете Павии в Италии. [60] Первый лечился в 2001 году, а второй - в середине 2003 года. Пациенты получили внутривенную инфузию BPA с последующим удалением печени (гепатэктомия), которую облучали за пределами тела (экстракорпоральный BNCT), а затем повторно трансплантировали пациенту. Первый пациент чувствовал себя замечательно и выжил более 4 лет после лечения, но второй умер в течение месяца от сердечных осложнений. [61] Очевидно, что это очень сложный подход к лечению метастазов в печени, и маловероятно, что он когда-либо будет широко использоваться. Тем не менее, хорошие клинические результаты у первого пациента установилидоказательство принципа . Наконец, Янаги и его коллеги из Фармацевтического университета Мэйдзи в Японии вылечили нескольких пациентов с рецидивирующим раком прямой кишки с помощью BNCT. Хотя об отдаленных результатах не сообщалось, были свидетельства краткосрочного клинического ответа. [62]

Прогноз [ править ]

БНЗТ предназначалась для лечения опухолей головного мозга, рецидивов рака головы и шеи, а также кожных и внекожных меланом. Несмотря на десятилетия исследований, БНЗТ в клинике не используется.

Проблемы, которые необходимо решить, включают: [33] [34] [1] [2] [63] [64]

  1. Оптимизация парадигм дозирования и доставки и введения BPA и BSH.
  2. Разработка более избирательных к опухолям средств доставки бора для BNCT.
  3. Точная дозиметрия в реальном времени для более точной оценки доз облучения, доставленных опухоли и нормальным тканям.
  4. Оценка источников нейтронов на базе ускорителей как альтернативы ядерным реакторам.

См. Также [ править ]

  • Терапия частицами , нейтроны, протоны или тяжелые ионы (например, углерод)
    • Терапия быстрыми нейтронами
    • Протонная терапия

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f Барт, РФ; Висенте, MGH; Харлинг, хорошо; Кигер, WS; Райли, KJ; Биннс, П.Дж.; Вагнер, FM; Сузуки, М .; Aihara, T .; Като, I .; Кавабата, С. (2012). «Текущее состояние борной нейтронно-захватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи» . Радиационная онкология . 7 : 146. DOI : 10,1186 / 1748-717X-7-146 . PMC  3583064 . PMID  22929110 .
  2. ^ а б Мосс, RL (2014). «Критический обзор с оптимистичным взглядом на борную нейтронно-захватную терапию (BNCT)». Прикладное излучение и изотопы . 88 : 2–11. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2013.11.109 . PMID 24355301 . 
  3. ^ Тэйлор HJ, Гольдхабер М (1935). «Обнаружение ядерного распада в фотоэмульсии». Природа . 135 (3409): 341–341. DOI : 10.1038 / 135341a0 . ISSN 0028-0836 . 
  4. ^ a b Недунчежян К., Асват Н., Тируппати М., Тиругнанамурти С. (декабрь 2016 г.). "Боронейтронно-захватная терапия - обзор литературы" . Журнал клинико-диагностических исследований . 10 (12): ZE01 – ZE04. DOI : 10,7860 / JCDR / 2016 / 19890,9024 . PMC 5296588 . PMID 28209015 .  
  5. ^ a b c d Sweet, WH (1951). «Использование ядерного распада в диагностике и лечении опухолей головного мозга». Медицинский журнал Новой Англии . 245 (23): 875–8. DOI : 10.1056 / NEJM195112062452301 . PMID 14882442 . 
  6. ^ a b c Фарр, LE; Сладкий, WH; Робертсон, Дж. С.; Фостер, CG; Локсли, HB; Сазерленд, DL; Мендельсон, ML; Стикли, EE (1954). «Нейтронозахватная терапия бором в лечении мультиформной глиобластомы». Американский журнал рентгенологии, радиевой терапии и ядерной медицины . 71 (2): 279–93. PMID 13124616 . 
  7. ^ Барт, РФ; Coderre, JA; Висенте, MGH; Синий, TE (2005). «Боронейтронно-захватная терапия рака: текущее состояние и перспективы на будущее» . Клинические исследования рака . 11 (11): 3987–4002. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0035 . PMID 15930333 . 
  8. ^ а б Висенте, MGH (2006). «Бор в медицинской химии». Противораковые средства в медицинской химии . 6 (2): 73. DOI : 10,2174 / 187152006776119162 .
  9. ^ a b c Накагава, Й .; Пух, К .; Кобаяши, Т .; Kageji, T .; Uyama, S .; Matsumura, A .; Кумада, Х. (2003). «Клинический обзор японского опыта с борной нейтронно-захватной терапией и предлагаемой стратегии с использованием пучков эпитепловых нейтронов». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 87–99. DOI : 10,1023 / A: 1023234902479 . PMID 12749705 . 
  10. ^ а б в Диаз, Аризона (2003). «Оценка результатов испытаний нейтронно-захватной терапии фазы I / II в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения клинициста». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 101–9. DOI : 10,1023 / A: 1023245123455 . PMID 12749706 . 
  11. ^ a b c d e Буссе, PM; Харлинг, хорошо; Палмер, MR; Кигер, WS; Kaplan, J .; Каплан, I .; Чуанг, CF; Гурли, JT; и другие. (2003). «Критический анализ результатов клинических испытаний нейтронно-захватной терапии внутричерепных заболеваний в рамках фазы I программы NCT Гарварда-Массачусетского технологического института». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 111–21. DOI : 10.1007 / BF02699938 . PMID 12749707 . 
  12. ^ a b c Канкаанранта, Л .; Сеппяля, Т .; Koivunoro, H .; Välimäki, P .; Beule, A .; Collan, J .; Кортесниеми, М .; Uusi-Simola, J .; и другие. (2011). «L-боронофенилаланин-опосредованная борная нейтронно-захватная терапия злокачественной глиомы, прогрессирующей после лучевой терапии с дистанционным облучением: исследование фазы I». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 80 (2): 369–76. DOI : 10.1016 / j.ijrobp.2010.02.031 . PMID 21236605 . 
  13. ^ a b c d Канкаанранта, Л .; Сеппяля, Т .; Koivunoro, H .; Саарилахти, К .; Атула, Т .; Collan, J .; Salli, E .; Кортесниеми, М .; и другие. (2012). «Боронейтронно-захватная терапия в лечении местного рецидива рака головы и шеи: окончательный анализ исследования фазы I / II». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 82 (1): e67–75. DOI : 10.1016 / j.ijrobp.2010.09.057 . PMID 21300462 . 
  14. ^ a b c d Кавабата, S .; Miyatake, S.-I .; Kuroiwa, T .; Yokoyama, K .; Doi, A .; Иида, К .; Miyata, S .; Nonoguchi, N .; и другие. (2009). «Боронейтронозахватная терапия впервые выявленной глиобластомы» . Журнал радиационных исследований . 50 (1): 51–60. Bibcode : 2009JRadR..50 ... 51K . DOI : 10,1269 / jrr.08043 . PMID 18957828 . 
  15. ^ a b c d Miyatake, S.-I .; Kawabata, S .; Yokoyama, K .; Kuroiwa, T .; Michiue, H .; Sakurai, Y .; Kumada, H .; Сузуки, М .; и другие. (2008). «Выживаемость борной нейтронно-захватной терапии при рецидивирующих злокачественных глиомах». Журнал нейроонкологии . 91 (2): 199–206. DOI : 10.1007 / s11060-008-9699-х . PMID 18813875 . 
  16. ^ a b c Coderre, JA; Моррис, GM (1999). «Радиационная биология борной нейтронозахватной терапии». Радиационные исследования . 151 (1): 1–18. Bibcode : 1999RadR..151 .... 1C . DOI : 10.2307 / 3579742 . JSTOR 3579742 . PMID 9973079 .  
  17. ↑ Оно, Кодзи (28 марта 2016 г.). «Анализ структуры комплексного фактора биологической эффективности» . Журнал радиационных исследований . 57 (S1): i83 – i89. Bibcode : 2016JRadR..57I..83O . DOI : 10.1093 / Дж.Р.Р. / rrw022 . PMC 4990111 . PMID 27021218 .  
  18. ^ Нигг, DW (2003). «Вычислительная дозиметрия и соображения планирования лечения для нейтронно-захватной терапии». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 75–86. DOI : 10,1023 / A: 1023241022546 . PMID 12749704 . 
  19. ^ Soloway, AH, Tjarks, W., Barnum, BA, Rong, FG., Barth, RF, Codogni, IM, and Wilson, JG: Химия нейтронно-захватной терапии. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998.
  20. ^ Барт, РФ; Mi, P .; Ян, В. (2018). «Агенты доставки бора для нейтронозахватной терапии рака» . Раковые коммуникации . 38 (35): 35. DOI : 10,1186 / s40880-018-0299-7 . PMC 6006782 . PMID 29914561 .  
  21. ^ Cerullo, N .; Буфалино, Д .; Дакино, Г. (2009). «Прогресс в использовании гадолиния для NCT». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7–8): S157–60. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2009.03.109 . PMID 19410468 . 
  22. ^ Ясуи, LS; Andorf, C .; Schneider, L .; Kroc, T .; Lennox, A .; Сароджа, КР (2008). «Захват нейтронов гадолиния в мультиформных клетках глиобластомы». Международный журнал радиационной биологии . 84 (12): 1130–9. DOI : 10.1080 / 09553000802538092 . PMID 19061138 . 
  23. ^ Nemoto, H .; Cai, J .; Nakamura, H .; Fujiwara, M .; Ямамото, Ю. (1999). «Синтез карборанового комплекса гадолиний – ДТПА для борной нейтронно-захватной терапии». Журнал металлоорганической химии . 581 (1–2): 170–5. DOI : 10.1016 / S0022-328X (99) 00049-2 .
  24. ^ a b Tokumitsu, H .; Hiratsuka, J .; Sakurai, Y .; Кобаяши, Т .; Ichikawa, H .; Фукумори, Ю. (2000). «Гадолиниевая нейтронно-захватная терапия с использованием новых наночастиц комплекса гадопентетиновая кислота-хитозан: подавление роста экспериментальной солидной опухоли меланомы in vivo». Письма о раке . 150 (2): 177–82. DOI : 10.1016 / S0304-3835 (99) 00388-2 . PMID 10704740 . 
  25. ^ De Stasio, G .; Rajesh, D .; Ford, JM; Дэниэлс, MJ; Erhardt, RJ; Frazer, BH; Tyliszczak, T .; Жиль, МК; и другие. (2006). «Мотексафин-гадолиний поглощается in vitro по меньшей мере 90% ядер клеток глиобластомы» . Клинические исследования рака . 12 (1): 206–13. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0743 . PMID 16397044 . 
  26. ^ Geninatti-Crich, S .; Alberti, D .; Сабо, I .; Деагостино, А .; Топпино, А .; Баржа, А .; Ballarini, F .; Bortolussi, S .; и другие. (2011). «Нейтронозахватная терапия под контролем МРТ с использованием двойного гадолиниевого / борного агента, нацеленного на опухолевые клетки посредством активированных переносчиков липопротеинов низкой плотности». Химия . 17 (30): 8479–86. DOI : 10.1002 / chem.201003741 . hdl : 2318/130944 . PMID 21671294 . 
  27. ^ Харлинг, OK (2009). «Установки для облучения эпитепловыми нейтронами на базе реакторов деления для повседневного клинического применения в BNCT - мемориальная лекция Хатанака». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7–8): S7–11. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2009.03.095 . PMID 19428265 . 
  28. ^ Коивуноро, Х .; Gonzalez, S .; Provenzano, L .; Канкаанранта, Л .; Йоэнсуу, Х. (28 октября 2018 г.). 18-й Международный конгресс по нейтронной терапии . Тайбэй, Тайвань: Международный конгресс по нейтронной терапии. С. 122–124.
  29. ^ а б Чжан, Цзычжу; Лю, Тонг (2018). «Обзор развития клинических исследований внутрибольничного нейтронного облучателя-1 и борной нейтронно-захватной терапии злокачественной меланомы» . Ther. Радиол. Онкол . 2 (49): 49. doi : 10.21037 / tro.2018.10.03 .
  30. ^ a b Yong, Z .; Песня, З .; Zhou, Y .; Лю, Т .; Zhang, Z .; Zhao, Y .; Chen, Y .; Jin, C .; и другие. (2016). «Боронейтронно-захватная терапия злокачественной меланомы: первый отчет о клиническом случае в Китае» . Подбородок. J. Cancer Res . 28 (6): 1–7. DOI : 10.21147 / j.issn.1000-9604.2016.06.10 . PMC 5242447 . PMID 28174492 .  
  31. ^ Найт, Фудзио (2018). «Введение в ускорители борной нейтронозахватной терапии» . Ther. Радиол. Онкол . 2 (54): 54. doi : 10.21037 / tro.2018.10.11 .
  32. ^ Kiyanagi, Yosshiaki (2018). «Ускорительный источник нейтронов для борной нейтронозахватной терапии» . Ther. Радиол. Онкол . 2 (55): 55. doi : 10.21037 / tro.2018.10.05 .
  33. ^ а б Джалисатги, С. (ред.). "Реферативная книга ICNCT-17" . www.icnct17.org . Проверено 4 января 2017 года .
  34. ^ a b «Аннотация книги 18-го Международного конгресса по нейтронной терапии» . www.icnct18.org . Проверено 17 апреля 2019 года .
  35. ^ Мицумото Т, Ядзима С, Цуцуи Х и др. Циклотронный источник нейтронов для БНЗТ (PDF) . Новые вызовы в нейтронно-захватной терапии 2010: Материалы 14-го Международного конгресса по нейтронно-захватной терапии. Буэнос айрес. С. 519–22. Архивировано из оригинального (PDF) 29 октября 2013 года.
  36. ^ a b «Новый пакет BNCT на основе ускорителя будет доставлен в ведущую европейскую онкологическую больницу» .
  37. ↑ Sweet WH (1983). Практические проблемы в прошлом при использовании бор-медленной нейтронно-захватной терапии при лечении мультиформной глиобластомы . Материалы Первого международного симпозиума по нейтронно-захватной терапии. С. 376–8.
  38. ^ а б Барт, РФ (2015). «От лаборатории к клинике: как трансляционные исследования на животных привели [sic] к клиническим успехам борной нейтронно-захватной терапии» . Appl Radiat Isotopes . 106 : 22–28. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2015.06.016 . PMID 26149807 . 
  39. ^ Hatanaka, H .; Накагава, Ю. (1994). «Клинические результаты пациентов с долгоживущими опухолями головного мозга, прошедших борную нейтронно-захватную терапию». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 28 (5): 1061–6. DOI : 10.1016 / 0360-3016 (94) 90479-0 . PMID 8175390 . 
  40. ^ Барт, РФ; Grecula, JC; Yang, W .; Ротару, JH; Nawrocky, M .; Gupta, N .; Альбертсон, Би Джей; Феркетич А.К .; и другие. (2004). «Комбинация борной нейтронно-захватной терапии и дистанционной лучевой терапии опухолей головного мозга». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 58 (1): 267–77. DOI : 10.1016 / S0360-3016 (03) 01613-4 . PMID 14697448 . 
  41. ^ Кондо, N .; Барт, РФ; Miyatake, S.-I .; Kawabata, S .; Сузуки, М .; Оно, К .; Леман, Нидерланды (2017). «Распространение цереброспинальной жидкости глиом высокой степени злокачественности после борно-нейтронно-захватной терапии (BNCT) чаще встречается в мелкоклеточном подтипе глиобластомы с отрицательной мутацией IDH 1R132H » . Журнал нейроонкологии . 133 (1): 107–18. DOI : 10.1007 / s11060-017-2408-х . PMC 5786264 . PMID 28534152 .  
  42. ^ a b Ямамото, Т .; Nakai, K .; Nariai, T .; Kumada, H .; Окумура, Т .; Mizumoto, M .; Tsuboi, K .; Заборонок, А .; и другие. (2011). «Статус исследования Tsukuba BNCT: борная нейтронно-захватная терапия на основе бисфенола А в сочетании с рентгеновским облучением». Прикладное излучение и изотопы . 69 (12): 1817–8. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2011.02.013 . PMID 21393005 . 
  43. ^ Кавабата, S .; Miyatake, S .; Hiramatsu, R .; Hirota, Y .; Miyata, S .; Takekita, Y .; Kuroiwa, T .; Кирихата, М .; Sakurai, Y .; Maruhashi, A .; Оно, К. (2011). «Фаза II клинического исследования борной нейтронно-захватной терапии в сочетании с рентгеновской лучевой терапией / темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой - дизайн исследования и отчет о текущем состоянии». Прил. Radiat. Изот . 69 (12): 1796–1799. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2011.03.014 . PMID 21459588 . 
  44. ^ Кульвик, М .; Hermans, R .; Linnosmaa, I .; Шаловиц, Дж. (2015). «Экономическая модель для оценки рентабельности BNCT» . Appl Radiat Isotopes . 106 : 3–9. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2015.08.021 . PMID 26365901 . 
  45. ^ "HUS - BNCT-sädehoitolaite HUS: iin ensimmäisenä maailmassa" . www.hus.fi (на финском и английском языках) . Проверено 27 июля 2017 года .
  46. ^ Kivimäki Антти (15 сентября 2016). "Helsingissä testataan mullistavaa syöpähoitoa - nyt ilman ydinreaktoria" . Helsingin Sanomat (на финском) . Проверено 27 июля 2017 года .
  47. ^ "Медицинский факультет Хельсинкского университета" . www.med.helsinki.fi . 10 июня 2016 . Проверено 27 июля 2017 года .
  48. ^ a b c Henriksson, R .; Capala, J .; Michanek, A .; Lindahl, S.-Å .; Салфорд, LG; Franzén, L .; Blomquist, E .; Westlin, J.-E .; и другие. (2008). «Боронейтронно-захватная терапия (BNCT) для мультиформной глиобластомы: исследование фазы II, оценивающее длительное применение высоких доз боронофенилаланина (BPA)». Лучевая терапия и онкология . 88 (2): 183–91. DOI : 10.1016 / j.radonc.2006.04.015 . PMID 18336940 . 
  49. ^ a b c Sköld, K .; Горлия, Т .; Pellettieri, L .; Giusti, V .; H-Stenstam, B .; Хоупвелл, JW (2010). "Боронейтронно-захватная терапия впервые диагностированной мультиформной глиобластомы: оценка клинического потенциала" . Британский журнал радиологии . 83 (991): 596–603. DOI : 10.1259 / BJR / 56953620 . PMC 3473677 . PMID 20603410 .  
  50. ^ Виттиг A, Hideghety K, Paquis P и др. (2002). Sauerwein W, Mass R, Wittig A (ред.). Текущие клинические результаты EORTC - исследование 11961 . Исследования и разработки в области нейтронно-захватной терапии Proc. 10-й международный Конгресс по нейтронной терапии. С. 1117–22.
  51. ^ Смит, DR; Chandra, S .; Барт, РФ; Yang, W .; Joel, DD; Кодерре, Дж. (15 ноября 2001 г.). «Количественная визуализация и микролокализация бора-10 в опухолях головного мозга и инфильтрации опухолевых клеток с помощью ионной микроскопии SIMS: актуальность для нейтронно-захватной терапии» (PDF) . Исследования рака . 61 (22): 8179–8187. PMID 11719448 .  
  52. ^ Stupp, R .; Hegi, ME; Мейсон, WP; Ван Ден Бент, MJ; Taphoorn, MJB; Janzer, RC; Людвин, СК; Allgeier, A .; и другие. (2009). «Эффекты лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании III фазы: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». Ланцетная онкология . 10 (5): 459–66. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 . PMID 19269895 . 
  53. ^ a b c Като, I .; Fujita, Y .; Maruhashi, A .; Kumada, H .; Ohmae, M .; Кирихата, М .; Imahori, Y .; Сузуки, М .; и другие. (2009). «Эффективность борной нейтронно-захватной терапии при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7–8): S37–42. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2009.03.103 . PMID 19409799 . 
  54. ^ Като, I .; Оно, К .; Sakurai, Y .; Ohmae, M .; Maruhashi, A .; Imahori, Y .; Кирихата, М .; Nakazawa, M .; Юра Ю. (2004). «Эффективность БНЗТ при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прил. Radiat. Изот . 61 (5): 1069–73. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2004.05.059 . PMID 15308194 . 
  55. ^ Ван, Лин-Вэй; Лю, Йен-Ван Сюэ; Чжоу Фонг-Ин; Цзян, Шианг-Хуэй (2018). «Клинические испытания лечения рецидивирующего рака головы и шеи с помощью борной нейтронно-захватной терапии с использованием реактора с открытым бассейном Tsing-Hua» . Раковые коммуникации . 38 (37): 37. DOI : 10,1186 / s40880-018-0295-у . PMC 6006853 . PMID 29914577 .  
  56. Перейти ↑ Mishima, Y. (1996). «Селективная терапия с захватом тепловых нейтронов раковых клеток с использованием их специфической метаболической активности - меланома в качестве прототипа». В Мисиме, Ю. (ред.). Нейтронно-захватная терапия рака . С. 1–26. DOI : 10.1007 / 978-1-4757-9567-7_1 . ISBN 978-1-4757-9569-1.
  57. ^ Coderre, Джеффри A .; Джоэл, Даррел Д .; Micca, Peggy L .; Nawrocky, Marta M .; Слаткин, Даниил Н. (1 января 1992 г.). «Контроль внутримозговых глиосарком у крыс с помощью боронейтронной терапии с п-боронофенилаланином». Радиационные исследования . 129 (3): 290–296. Bibcode : 1992RadR..129..290C . DOI : 10.2307 / 3578028 . JSTOR 3578028 . 
  58. ^ Hiratsuka, J .; Kamitani, N .; Tanaka, R .; Yoden, E .; Tokiya, R .; Сузуки, М .; Барт, РФ; Оно, К .; и другие. (2018). «Боронейтронно-захватная терапия меланомы вульвы и экстрамаммарной болезни Педжета половых органов с лечебными эффектами» . Раковые коммуникации . 38 (1): 38. DOI : 10,1186 / s40880-018-0297-9 . PMC 6006671 . PMID 29914570 .  [ требуется проверка ]
  59. ^ а б «Проект BNCT в Национальной комиссии по атомной энергии (CNEA)» . Национальная комиссия по атомной энергии. Архивировано 23 марта 2012 года.CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  60. ^ Zonta, A .; Пинелли, Т .; Prati, U .; Roveda, L .; Ferrari, C .; Clerici, AM; Zonta, C .; Mazzini, G .; и другие. (2009). «Экстракорпоральная БНЗТ печени для лечения диффузных метастазов: что было изучено и что еще предстоит изучить». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7–8): S67–75. DOI : 10.1016 / j.apradiso.2009.03.087 . PMID 19394837 . 
  61. ^ Zonta, A .; Prati, U .; Roveda, L .; Ferrari, C .; Zonta, S .; Clerici, AM; Zonta, C .; Пинелли, Т .; и другие. (2006). «Клинические уроки первых применений БНЗТ при неоперабельных метастазах в печени» . Журнал физики: Серия конференций . 41 (1): 484–95. Bibcode : 2006JPhCS..41..484Z . DOI : 10.1088 / 1742-6596 / 41/1/054 .
  62. ^ Янаги, Х., Ояма, К., Хатаэ, Р. и др. Клинический опыт борной нейтронно-захватной терапии рецидивирующего рака прямой кишки. Тезисы докладов 16-го Международного конгресса по нейтронной терапии. Хельсинки, Финляндия, 14–19 июня 2014 г.
  63. ^ Барт, РФ; Zhang, Z .; Лю Т. (2018). «Реалистичная оценка борной нейтронно-захватной терапии как метода лечения рака» . Раковые коммуникации . 38 (1): 36. DOI : 10,1186 / s40880-018-0280-5 . PMC 6006699 . PMID 29914575 .  
  64. ^ Yu, TL (2018). «Проф. Рольф Ф. Барт: будущее борной нейтронно-захватной терапии будет зависеть от клинических испытаний борной нейтронно-захватной терапии на основе ускорителей». Ther. Радиол. Онкол . 2 (58): 58. doi : 10.21037 / tro.2018.11.03 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Терапия с захватом нейтронов бора и гадолиния для лечения рака