Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлен с прионного белка )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с прионами , инфекционными формами белков, которые до сих пор наблюдались почти во всех случаях как формы PRNP, но это не обязательно.
PRNP
PRNP .png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1E1G , 1E1J , 1E1P , 1E1S , 1E1U , 1E1W , 1FKC , 1FO7 , 1H0L , 1HJM , 1HJN , 1I4M , 1OEH , 1OEI , 1QLX , 1QLZ , 1QM0 , 1QM1 , 1QM2 , 1QM3 , 2IV4 , 2IV5 , 2IV6 , 2K1D , 2KUN , 2LBG , 2LEJ, 2LFT , 2LSB , 2LV1 , 2OL9 , 2W9E , 3HAF , 3Hak , 3HEQ , 3HER , 3HES , 3HJ5 , 3HJX , 3MD4 , 3MD5 , 3NHC , 3NHD , 3NVF , 4DGI , 4E1H , 4E1I , %% s 1E1G , 1E1J , 1E1P , 1E1S , 1E1U , 1E1W ,1FKC , 1FO7 , 1H0L , 1HJM , 1HJN , 1I4M , 1OEH , 1OEI , 1QLX , 1QLZ , 1QM0 , 1QM1 , 1QM2 , 1QM3 , 2IV4 , 2IV5 , 2IV6 , 2K1D , 2KUN , 2LBG , 2LEJ , 2LFT , 2LSB , 2LV1 , 2M8T , 2W9E , 3HAF, 3HAK , 3HEQ , 3HER , 3HES , 3HJ5 , 3HJX , 3MD4 , 3MD5 , 3NHC , 3NVF , 4DGI , 4E1H , 4E1I , 4KML , 4N9O

Идентификаторы
ПсевдонимыPRNP , ASCR, AltPrP, CD230, CJD, GSS, KURU, PRIP, PrP, PrP27-30, PrP33-35C, PrPc, p27-30, прионный белок
Внешние идентификаторыOMIM : 176640 MGI : 97769 HomoloGene : 7904 GeneCards : PRNP
Расположение гена ( человек )
Chr.Хромосома 20 (человека) [1]
Группа20p13Начинать4 686 350 п.н. [1]
Конец4 701 590 б.п. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 2 (мышь) [2]
Группа2 F2 | 2 64,07 смНачинать131 909 928 п.н. [2]
Конец131 938 429 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК


Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• шаперон связывание
• ионный канал связывание
• микротрубочек связывания
• АТФ-зависимое связывание с белками
• иона металла связыванием
• тубулин связывания
• ГО: связывание 0001948 белок
• связывание идентичными белковая
• связыванием иона меди
• связывание ламина
• связыванием амилоида-бета
• протеазы связывания
• гликозаминогликаны связывания
• 5 типа метаботропного глутаматного рецептора связывания
• тип 8 метаботропного глутаматного рецептора связывания
• сигнализации активности рецептора
• GO: 0032403 связывание макромолекулярного комплекса
• связывание с ионом меди
• связывание с ионом одновалентной меди
Сотовый компонент• внешняя мембрана митохондрий
• мембрана
• митохондрия
• интегральный компонент мембраны
• цитоплазма
• аппарат Гольджи
• клеточная мембрана
• поверхность клетки
• эндоплазматический ретикулум
• мембранный плот
• закрепленный компонент мембраны
• внеклеточная экзосома
• ядро клетки
• внешний компонент мембраны
• цитозоль
• ГО : 0097483, GO: 0097481 постсинаптическая плотность
• тело включения
• дендрит
• закрепленный компонент внешней стороны плазматической мембраны
• ядерная мембрана
• органелла, ограниченная внутриклеточной мембраной
• постсинапс
Биологический процесс• негативная регуляция фосфорилирования белка
• негативная регуляция продукции интерферона-гамма
• реакция на ион кадмия
• негативная регуляция сигнального каскада кальциневрин-NFAT
• ответ на ион меди
• негативная регуляция апоптотического процесса
• реакция на окислительный стресс
• негативная регуляция последовательности- активность специфического ДНК-связывающего фактора транскрипции
• негативная регуляция сигнального пути Т-клеточного рецептора
• регуляция локализации белка
• негативная регуляция пролиферации активированных Т-клеток
• клеточный ответ на лекарство
• остановка клеточного цикла
• обучение или память
• клеточный гомеостаз ионов меди
• клеточный ответ на ион меди
• клеточный цикл
• метаболизм
• негативная регуляция выработки интерлейкина-17
• гомоолигомеризация белка
• негативная регуляция продукции интерлейкина-2
• регуляция трансмембранного транспорта ионов калия
• долговременная память
• положительное регулирование гибели клеток
• отрицательное регулирование переработки белка
• белки дестабилизация
• активация активности протеинкиназы
• кальций-опосредованная передача сигналов с использованием внутриклеточного источника кальция
• GO: 0048553 негативной регуляции каталитической активности
• положительное регулирование нейрона апоптотического процесса
• регулирование пептидили-фосфорилирования тирозин
• положительной регуляции пептидила-фосфорилирование тирозина
• положительного регулирование белка активности тирозинкиназы
• положительное регулирование нацеливания белков на мембрану
• модуляция возрастного снижения поведения
• поддержание дендритного позвоночника
• негативная регуляция долгосрочной синаптической потенциации
• регуляция сигнального пути рецептора глутамата
• положительная регуляция гибели нейронов
• негативная регуляция образования бета-амилоида
• регуляция активности внутриклеточного хлоридного канала, активируемого кальцием
• негативная регуляция поддержания дендритного позвоночника
• негативная регуляция катаболического процесса белка-предшественника амилоида
• позитивная регуляция локализации белка в плазматической мембране
• реакция на амилоид-бета
• клеточный ответ на бета-амилоид
• регуляция импорта ионов кальция через плазматическую мембрану
• поддержание проекции нейронов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5621

19122

Ансамбль

ENSG00000171867

ENSMUSG00000079037

UniProt

P04156

P04925

RefSeq (мРНК)
NM_183079
NM_000311
NM_001080121
NM_001080122
NM_001080123

NM_001271561

NM_001278256
NM_011170

RefSeq (белок)
NP_000302
NP_001073590
NP_001073591
NP_001073592
NP_001258490

NP_898902
NP_000302.1
NP_001073590.1
NP_001073591.1
NP_001073592.1
NP_898902.1

НП_001265185
НП_035300

Расположение (UCSC)Chr 20: 4.69 - 4.7 МбChr 2: 131.91 - 131.94 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

PRNP ( прионный белок ) является человеческий ген , кодирующий основной прионного белка PrP (протеазы устойчивостью белка, Pr для пр иона, а Р для р rotein), также известный как CD230 ( кластер дифференцировки 230). [5] [6] [7] [8] Экспрессия белка преобладает в нервной системе, но происходит во многих других тканях по всему телу. [9] [10] [11]

Белок может существовать в нескольких изоформах , нормальных PrP C и устойчивых к протеазам форм, обозначенных PrP Res, таких как вызывающий заболевание PrP Sc (скрепи) и изоформа, расположенная в митохондриях . Неправильно уложенный версии PrP Sc связывается с различными когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний , таких как у животных: овечьего скрепи , коровьей губчатой энцефалопатии (BSE, коровье бешенство), кошачий губчатой энцефалопатии ,трансмиссивная норковая энцефалопатия (TME), экзотическая энцефалопатия копытных животных , хроническая болезнь истощения (CWD), которая поражает шейки матки ; и у людей: болезнь Крейтцфельдта – Якоба (CJD), фатальная семейная бессонница (FFI), синдром Герстманна – Штройсслера – Шейнкера (GSS), куру и вариант болезни Крейтцфельдта – Якоба (vCJD). Существует сходство между куру, которое, как считается, происходит из-за приема в пищу больных людей, и vCJD, которое, как считается, возникает из-за употребления человеком продуктов крупного рогатого скота, зараженных BSE.

Джин [ править ]

Хромосома 20

Ген PRNP человека расположен на коротком (p) плече хромосомы 20 между концом (концом) плеча и положением 13, от пары оснований 4 615 068 до пары оснований 4 630 233.

Структура [ править ]

PrP в высокой степени сохраняется у млекопитающих, что подтверждает достоверность выводов, сделанных на подопытных животных, таких как мыши. [12] Сравнение между приматами особенно похоже: сходство аминокислотных последовательностей составляет 92,9-99,6% . Структура человеческого белка состоит из глобулярного домена с тремя α-спиралями и двухцепочечного антипараллельного β-слоя , NH 2 -концевого хвоста и короткого COOH -концевого хвоста. [13] гликозилфосфатидилинозитол (ГПИ) мембранный якорь на СООН-концевых фалов PrP в клеточных мембранах, и это оказывается неотъемлемой частью передачи конформационных изменений; на секретируемый PrP, лишенный якорного компонента, инфекционная изоформа не влияет. [14]

Первичная последовательность PrP состоит из 253 аминокислот задолго до посттрансляционной модификации . Сигнальные последовательности на амино- и карбоксиконцевых концах удаляются посттрансляционно, в результате получается зрелая длина в 208 аминокислот. Для PrP человека и золотого хомяка на спиралях 2 и 3 существуют два гликозилированных сайта в Asn 181 и Asn197. Мышиный PrP имеет сайты гликозилирования как Asn180 и Asn196. Дисульфид связь существует между Cys 179 второй спиралью и Cys214 третьей спирали (человеческий PrP С нумерацией).

Информационная РНК PrP содержит структуру псевдоузла ( прионный псевдоузел ), который, как полагают, участвует в регуляции трансляции белка PrP . [15]

Связывание лиганда [ править ]

Предполагается, что механизм конформационного преобразования в изоформу скрепи представляет собой неуловимый лиганд- белок, но до сих пор такое соединение не идентифицировано. Тем не менее, большой объем исследований разработан на кандидатов и их взаимодействие с PrP C . [16]

Медь , цинк , марганец и никель являются подтвержденными лигандами PrP, которые связываются с его октарепитовой областью. [17] Связывание лиганда вызывает конформационные изменения с неизвестным эффектом. Связывание тяжелых металлов в PrP связано с устойчивостью к окислительному стрессу, возникающему из-за токсичности тяжелых металлов . [17] [18]

PrP C (нормальная клеточная) изоформа [ править ]

Хотя точная функция PrP еще не известна, он, возможно, участвует в транспортировке ионной меди к клеткам из окружающей среды. Исследователи также предложили роль PrP в передаче сигналов в клетках или в формировании синапсов . [19] PrP C прикрепляется к внешней поверхности клеточной мембраны с помощью гликозилфосфатидилинозитолового якоря на своем С-конце Ser 231.

Прионный белок содержит пять октапептидных повторов с последовательностью PHGGGWGQ (хотя первый повтор имеет слегка измененную, гистидин- дефицитную последовательность PQGGGGWGQ). Это , как полагают , чтобы сгенерировать Меди - связывающий домен через атомы азота в гистидин имидазола боковых цепей и депротонированных амидных атомов азота от 2 - го и 3 - го глицинов в повторе. Следовательно, способность связывать медь зависит от pH . ЯМР показывает, что связывание меди приводит к конформационному изменению на N-конце .

Изоформа PrP Sc (scrapie) [ править ]

PrP Sc является конформационной изоформой PrP C , но эта ориентация имеет тенденцию накапливаться в компактных, устойчивых к протеазам агрегатов в нервной ткани. [20] Аномальная изоформа PrP Sc имеет вторичную и третичную структуру, отличную от PrP C , но идентичную первичную последовательность. Круговой дихроизм показывает, что нормальный PrP C имеет 43% альфа-спирали и 30% бета-листов , тогда как PrP Sc представляет собой только 30% альфа-спирали и 43% бета-листов. [21] Однако наличие альфа-спиралей в инфекционном PrPSc стал предметом сомнений, поскольку текущие модели предполагают полное отсутствие альфа-спиралей, замененное вместо этого составом полного бета-листа. [22] Этот рефолдинг делает изоформу PrP Sc чрезвычайно устойчивой к протеолизу .

Распространение PrP Sc представляет большой интерес, поскольку его накопление является патологической причиной нейродегенерации . Основываясь на прогрессирующем характере губчатой ​​энцефалопатии, преобладающая гипотеза утверждает, что изменение от нормального PrP C вызвано присутствием и взаимодействием с PrP Sc . [23] Сильная поддержка этого получена в исследованиях, в которых мыши с нокаутом PRNP устойчивы к введению PrP Sc . [24] Несмотря на широкое признание гипотезы о конверсии конформации, некоторые исследования смягчают утверждения о прямой связи между PrP Sc и цитотоксичностью .[25]

Полиморфизмы на участках 136, 154 и 171 связаны с различной восприимчивостью к скрепи овец . (Эти овцы соответствуют сайтам 133, 151 и 168 человека). Полиморфизмы формы PrP-VRQ и формы PrP-ARQ связаны с повышенной чувствительностью, тогда как PrP-ARR связан с устойчивостью. Национальный план по скрепи Великобритании направлен на выявление этих полиморфизмов скрепи путем увеличения частоты устойчивых аллелей. [26] Однако полиморфизмы PrP-ARR подвержены атипичному скрепи, поэтому это может оказаться бесплодным.

Функция [ править ]

Нервная система [ править ]

Сильная связь с нейродегенеративными заболеваниями поднимает много вопросов о функции PrP в головном мозге. Распространенным подходом является использование PrP-нокаутных мышей и трансгенных мышей для исследования недостатков и различий. [27] Первоначальные попытки привели к получению двух линий PrP-нулевых мышей, которые не показали физиологических различий или различий в развитии при проведении ряда тестов. Однако более поздние штаммы показали значительные когнитивные аномалии. [16]

По мере того как нулевые мыши стареют, заметная потеря клеток Пуркинье в мозжечке приводит к снижению моторной координации. Однако этот эффект не является прямым результатом отсутствия PrP, а скорее возникает из-за повышенной экспрессии гена Doppel . [28] Другие наблюдаемые различия включают снижение стрессовой реакции и более активное изучение новых условий окружающей среды. [29] [30]

Циркадный ритм изменен у нулевых мышей. [11] Смертельная семейная бессонница считается результатом точечной мутации PRNP в кодоне 178, что подтверждает участие PrP в циклах сна и бодрствования. [31] Кроме того, циркадная регуляция была продемонстрирована в мРНК PrP, которая регулярно циклически сменяется днем ​​и ночью. [32]

Память [ править ]

В то время как нулевые мыши демонстрируют нормальные способности к обучению и кратковременную память , были продемонстрированы нарушения консолидации долговременной памяти . Однако, как и в случае с атаксией , это связано с экспрессией гена Доппеля. Однако пространственное обучение , преимущественно функция гиппокампа, снижено у нулевых мышей и может быть восстановлено с восстановлением PrP в нейронах; это указывает на то, что причиной является потеря функции PrP. [33] [34] Взаимодействие PrP гиппокампа с ламинином (LN) имеет решающее значение для обработки памяти и, вероятно, модулируется киназами PKA и ERK1 / 2. [35] [36]

Дальнейшее подтверждение роли PrP в формировании памяти получено из нескольких популяционных исследований. Тест на здоровых молодых людях показал повышенную способность долговременной памяти, связанную с генотипом MM или MV, по сравнению с VV. [37] Пациенты с синдромом Дауна , получившие одну замену валина , были связаны с более ранним снижением когнитивных функций. [38] Несколько полиморфизмов в PRNP были связаны с когнитивными нарушениями у пожилых людей, а также ранее когнитивное снижение. [39] [40] [41] Во всех этих исследованиях изучались различия в кодоне 129, что указывало на его важность для общей функциональности PrP, в частности, в отношении памяти.

Нейроны и синапсы [ править ]

PrP присутствует как в пре-, так и в постсинаптическом компартментах, с наибольшей концентрацией в пресинаптической части. [42] Учитывая это и набор поведенческих влияний PrP, функции и взаимодействия нервных клеток представляют особый интерес. На основе медного лиганда одна из предложенных функций превращает PrP в медный буфер для синаптической щели . В этой роли белок может служить либо механизмом гомеостаза меди , модулятором кальция, либо датчиком меди или окислительного стресса. [43] Потеря функции PrP была связана с долговременной потенциацией (ДП). Этот эффект может быть положительным или отрицательным и связан с изменениями возбудимости нейронов и синаптической передачи вгиппокамп . [44] [45]

Некоторые исследования указывают на участие PrP в развитии, дифференцировке и росте нейритов. Путь передачи сигнала, активируемый PrP, связан с разрастанием аксонов и дендритов с помощью ряда киназ. [25] [46]

Иммунная система [ править ]

Хотя наибольшее внимание уделяется присутствию PrP в нервной системе, его также много в тканях иммунной системы. Иммунные клетки PrP включают гемопоэтические стволовые клетки, зрелые лимфоидные и миелоидные компартменты и некоторые лимфоциты ; также он был обнаружен в естественных клетках-киллерах , тромбоцитах и моноцитах . Активация Т-клеток сопровождается сильной активацией PrP, хотя это и не обязательно. Отсутствие иммунного ответа на трансмиссивные губчатые энцефалопатии (TSE), нейродегенеративные заболевания, вызываемые прионами, может быть связано с толерантностью к PrP Sc . [47]

Мышцы, печень и гипофиз [ править ]

PrP-нулевые мыши дают ключ к разгадке их роли в мышечной физиологии, когда их подвергают тесту принудительного плавания, который показал снижение двигательной активности. У стареющих мышей со сверхэкспрессией PRNP наблюдалась значительная деградация мышечной ткани.

Несмотря на наличие, очень низкие уровни PrP существуют в печени и могут быть связаны с фиброзом печени. Было показано, что присутствие в гипофизе влияет на нейроэндрокринную функцию у амфибий, но мало что известно о PrP гипофиза млекопитающих. [16]

Сотовая связь [ править ]

Различная экспрессия PrP в клеточном цикле привела к предположениям об участии в развитии. Был проведен широкий спектр исследований, изучающих роль в пролиферации, дифференцировке, гибели и выживании клеток. [16] Вовлечение PrP было связано с активацией передачи сигнала .

Модуляция путей передачи сигнала была продемонстрирована при перекрестном связывании с антителами и связывании лиганда (хмель / STI1 или медь). [16] Учитывая разнообразие взаимодействий, эффектов и распределения, PrP был предложен как динамический поверхностный белок, функционирующий в сигнальных путях. Определенные участки вдоль белка связывают другие белки, биомолекулы и металлы. Эти интерфейсы позволяют конкретным наборам клеток обмениваться данными в зависимости от уровня экспрессии и окружающей микросреды. Закрепление на плотике GPI в липидном бислое подтверждает утверждения о внеклеточной функции каркаса . [16]

Заболевания, вызванные неправильной укладкой PrP [ править ]

Основная статья: Трансмиссивная губчатая энцефалопатия

У людей с наследственными прионными заболеваниями было идентифицировано более 20 мутаций в гене PRNP , в том числе следующие: [48] [49]

  • Болезнь Крейтцфельда – Якоба - глутаминовая кислота -200 заменяется лизином, а валин присутствует в аминокислоте 129.
  • Синдром Герстмана – Штреусслера – Шейнкера - обычно изменение кодона 102 с пролина на лейцин [50]
  • фатальная семейная бессонница - аспарагиновая кислота- 178 заменяется аспарагином, в то время как метионин присутствует в аминокислоте 129 [51]

Преобразование PrP C в конформацию PrP Sc является механизмом передачи фатальных нейродегенеративных трансмиссивных губчатых энцефалопатий (TSE). Это может быть вызвано генетическими факторами, инфекцией из внешнего источника или спонтанно по неизвестным причинам. Накопление PrP Sc соответствует прогрессированию нейродегенерации и является предполагаемой причиной. Некоторые мутации PRNP приводят к изменению отдельных аминокислот (строительных блоков белков) в прионном белке. Другие вставляют в белок дополнительные аминокислоты или вызывают образование аномально короткого белка. Эти мутации заставляют клетку производить прионные белки с аномальной структурой. Аномальный белок PrP Sc накапливается в головном мозге и разрушает нервные клетки, что приводит к психическим и поведенческим особенностям прионных заболеваний.

Некоторые другие изменения в гене PRNP (называемые полиморфизмами) не вызывают прионных заболеваний, но могут повлиять на риск развития этих заболеваний у человека или изменить их течение. Аллель , который кодирует вариант PRNP, G127V, обеспечивает устойчивость к куре . [52]

Кроме того, некоторые прионные заболевания могут передаваться из внешних источников PrP Sc . [53]

  • Скрапи - смертельное нейродегенеративное заболевание овец, не передающееся человеку.
  • Губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (коровье бешенство) - нейродегенеративное заболевание со смертельным исходом у коров, которое может передаваться человеку при попадании внутрь ткани головного мозга, позвоночника или пищеварительного тракта инфицированной коровы.
  • Куру - TSE у человека, передается погребальным каннибализмом. Обычно пострадавшим членам семьи по традиции давали части центральной нервной системы в соответствии с ритуалом при употреблении в пищу умерших членов семьи.

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Белок PrP C является одним из нескольких клеточных рецепторов олигомеров растворимого бета-амилоида (Aβ), которые канонически участвуют в возникновении болезни Альцгеймера . [54] Эти олигомеры состоят из более мелких бляшек Aβ и являются наиболее разрушительными для целостности нейрона . [54] Точный механизм действия растворимых олигомеров Aβ, непосредственно вызывающих нейротоксичность , неизвестен, а экспериментальная делеция PRNP у животных дала несколько противоречивых результатов. Когда олигомеры Aβ вводили в желудочки мозга мыши с моделью болезни Альцгеймера, PRNPделеция не обеспечивала защиты, только антитела против PrP C предотвращали дефицит долговременной памяти и пространственного обучения . [55] [56] Это может указывать либо на неравное соотношение между PRNP и нейродегенерацией, опосредованной олигомером Aβ, либо на сайт-специфическую реляционную значимость. В случае прямой инъекции олигомеров Aβ в гиппокамп было обнаружено , что PRNP- нокаутные мыши неотличимы от контроля как по уровню гибели нейронов, так и по измерениям синаптической пластичности . [54] [56] Далее было обнаружено, что Aβ-олигомеры связываются с PrP C впостсинаптическая плотность , косвенно повышающая активность рецептора NMDA через фермент Fyn , что приводит к эксайтотоксичности . [55] Растворимые олигомеры Aβ также связываются с PrP C в дендритных шипах , образуя комплекс с Fyn и чрезмерно активируя тау , другой белок, участвующий в болезни Альцгеймера. [55] Поскольку ген FYN кодирует фермент Fyn, мыши с нокаутом FYN не проявляют ни эксайтотоксических явлений, ни сокращения дендритных шипов при инъекции олигомеров Aβ. [55]У млекопитающих полное функциональное значение PRNP остается неясным, поскольку делеция PRNP была профилактически реализована в животноводстве без видимого вреда. [54] У мышей эта же делеция фенотипически варьирует между линиями мышей с болезнью Альцгеймера, поскольку мыши hAPPJ20 и мыши TgCRND8 показывают небольшое увеличение эпилептической активности, что приводит к противоречивым результатам при изучении выживаемости при болезни Альцгеймера. [54] Следует отметить, что делеция PRNP как в APPswe, так и в SEN1dE9, двух других трансгенных моделях болезни Альцгеймера, ослабила вызванный эпилепсией фенотип смерти, наблюдаемый в подгруппе этих животных. [54]Взятые вместе, недавние данные свидетельствуют о том, что PRNP может иметь важное значение для проведения нейротоксических эффектов растворимых Aβ-олигомеров и развития болезни Альцгеймера. [54] [55] [56]

У людей полиморфизм метионина / валина в кодоне 129 PRNP (rs1799990) наиболее тесно связан с болезнью Альцгеймера. [57] Носители варианта V аллеля (VV и MV) демонстрируют снижение риска развития болезни Альцгеймера на 13% по сравнению с метиониновой гомозиготой (MM). Однако защитные эффекты носителей варианта V были обнаружены исключительно у кавказцев . Снижение риска у носителей аллеля V ограничивается только болезнью Альцгеймера с поздним началом (≥ 65 лет). [57] PRNP также может функционально взаимодействовать с полиморфизмами в двух других генах, участвующих в болезни Альцгеймера,PSEN1 и APOE увеличивают риск как болезни Альцгеймера, так и спорадической болезни Крейтцфельдта – Якоба . [54] точечная мутация на кодоне 102 PRNP по крайней мере частично способствовала три отдельным пациентам атипичный лобно - височной деменции в пределах того же семейства, что указует на новый фенотип для синдрома Герстманна-Штраусслер-Шейнкер . [54] [58] В том же исследовании предлагалось секвенировать PRNP в случаях неоднозначно диагностированной деменции, поскольку различные формы деменции могут оказаться сложными для дифференциальной диагностики . [58]

Взаимодействия [ править ]

Существует сильное взаимодействие между PrP и коапероном Hop ( организующий белок Hsp70 / Hsp90 ; также называемый STI1 (стресс-индуцированный белок 1)). [59] [60]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000171867 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079037 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Kretzschmar HA, Stowring LE, Westaway D, Stubblebine WH, Prusiner SB, DeArmond SJ (август 1986). «Молекулярное клонирование кДНК прионного белка человека». ДНК . 5 (4): 315–24. DOI : 10.1089 / dna.1986.5.315 . PMID 3755672 . 
  6. ^ Sparkes RS, Саймон M, Кон VH, Фурнье RE, Лем J, Klisak I, Хайнцманн C, Блатт C, M Лусеро, Мохандас T (октябрь 1986). «Отнесение генов прионных белков человека и мыши к гомологичным хромосомам» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 83 (19): 7358–62. Bibcode : 1986PNAS ... 83.7358S . DOI : 10.1073 / pnas.83.19.7358 . PMC 386716 . PMID 3094007 .  
  7. ^ Ляо YC, Лебо Р.В., Клоусон Г.А., Smuckler Е.А. (июль 1986). «КДНК человеческого прионного белка: молекулярное клонирование, хромосомное картирование и биологические последствия». Наука . 233 (4761): 364–7. Bibcode : 1986Sci ... 233..364L . DOI : 10.1126 / science.3014653 . PMID 3014653 . 
  8. ^ Робакис NK, Devine-Gage EA, Jenkins EC, Kascsak RJ, Brown WT, Krawczun MS, Silverman WP (октябрь 1986). «Локализация человеческого гена, гомологичного гену PrP, на плече p хромосомы 20 и обнаружение PrP-родственных антигенов в нормальном мозге человека». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 140 (2): 758–65. DOI : 10.1016 / 0006-291X (86) 90796-5 . PMID 2877664 . 
  9. ^ Prusiner SB (2001). «Лекция Шаттука - нейродегенеративные заболевания и прионы». N Engl J Med . 344 (20): 1516–26. DOI : 10.1056 / NEJM200105173442006 . PMID 11357156 . 
  10. ^ Вейсман C (2004). «Состояние приона». Nat Rev Microbiol . 2 (11): 861–71. DOI : 10.1038 / nrmicro1025 . PMID 15494743 . S2CID 20992257 .  
  11. ^ a b Зомоса-Синьоре V, Арно Дж. Д., Фонтес П., Альварес-Мартинес М. Т., Лиотар Дж. П. (2008). «Физиологическая роль клеточного прионного белка» (PDF) . Вет. Res . 39 (4): 9. дои : 10.1051 / vetres: 2007048 . PMID 18073096 .  
  12. ^ Damberger FF, Крестит B, Перес DR, Hornemann S, Wüthrich K (октябрь 2011). «Конформация и функция клеточного прионного белка» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 108 (42): 17308–13. Bibcode : 2011PNAS..10817308D . DOI : 10.1073 / pnas.1106325108 . PMC 3198368 . PMID 21987789 .  
  13. ^ Schätzl НМ, да Коста М, Тейлор л, Коэна Ф.Е., Prusiner СО (январь 1995). «Вариации гена прионного белка среди приматов». J. Mol. Биол . 245 (4): 362–74. DOI : 10.1006 / jmbi.1994.0030 . PMID 7837269 . 
  14. ^ Chesebro В, Trifilo М, R гонки, Мид-белый К, Тен С, Lacasse R, Raymond L, Фавара С, барон G, S Приола, Кои В, Masliah Е, Олдстоун М (июнь 2005 г.). «Безякорный прионный белок вызывает инфекционное амилоидное заболевание без клинических проявлений». Наука . 308 (5727): 1435–9. Bibcode : 2005Sci ... 308.1435C . CiteSeerX 10.1.1.401.781 . DOI : 10.1126 / science.1110837 . PMID 15933194 . S2CID 10064966 .   
  15. ^ Барретт I, Пуассона G, Gendron P, Major F (2001). «Псевдоузлы в мРНК прионного белка, подтвержденные сравнительным анализом последовательностей и поиском паттернов» . Nucleic Acids Res . 29 (3): 753–758. DOI : 10.1093 / NAR / 29.3.753 . PMC 30388 . PMID 11160898 .  
  16. ^ Б с д е е Linden R, Martins VR, Prado MA, Cammarota M, Искьердо I, Brentani RR (апрель 2008 г.). «Физиология прионного белка». Physiol. Ред . 88 (2): 673–728. DOI : 10.1152 / Physrev.00007.2007 . PMID 18391177 . 
  17. ^ а б Прчина М, Концекова Э, Новак М (2015). «Прионный белок предотвращает перегрузку клеток тяжелыми металлами и, таким образом, защищает их от токсичности» . Acta Virol . 59 (2): 179–84. DOI : 10,4149 / av_2015_02_179 . PMID 26104335 . 
  18. ↑ Brown DR, Clive C, Haswell SJ (январь 2001 г.). «Антиоксидантная активность, связанная с медью связыванием нативного прионного белка». J. Neurochem . 76 (1): 69–76. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.2001.00009.x . PMID 11145979 . S2CID 45647133 .  
  19. ^ Kanaani J, Prusiner С.Б., Diacovo J, Baekkeskov S, Legname G (декабрь 2005). «Рекомбинантный прионный белок индуцирует быструю поляризацию и развитие синапсов в нейронах гиппокампа эмбриона крысы in vitro» . Журнал нейрохимии . 95 (5): 1373–86. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03469.x . PMID 16313516 . S2CID 24329326 .  
  20. Перейти ↑ Ross CA, Poirier MA (июль 2004 г.). «Агрегация белков и нейродегенеративные заболевания». Nat. Med . 10 Дополнение (7): S10–7. DOI : 10.1038 / nm1066 . PMID 15272267 . S2CID 205383483 .  
  21. ^ Пань КМ, Baldwin М, Нгуен Дж, Гассет М, Сербан А, Грот D, Mehlhorn я, Хуанг Z, Fletterick RJ, Коэна ИП (декабрь 1993). «Превращение альфа-спиралей в бета-листы особенности в образовании прионных белков скрепи» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (23): 10962–6. Bibcode : 1993PNAS ... 9010962P . DOI : 10.1073 / pnas.90.23.10962 . PMC 47901 . PMID 7902575 .  
  22. ^ Баскаков, Илья В .; Caughey, Байрон; Requena, Jesús R .; Севильяно, Алехандро М .; Surewicz, Witold K .; Вилле, Хольгер (1 января 2019 г.). «Круглые столы prion 2018 (I): структура PrPSc» . Прион . 13 (1): 46–52. DOI : 10.1080 / 19336896.2019.1569450 . ISSN 1933-6896 . PMC 6422368 . PMID 30646817 .   
  23. ^ Сандберг МК, Аль-Doujaily Н, Шарпс Б, Кларк Р., Коллиндж J (февраль 2011). «Распространение прионов и токсичность in vivo происходят в двух различных механистических фазах». Природа . 470 (7335): 540–2. Bibcode : 2011Natur.470..540S . DOI : 10,1038 / природа09768 . PMID 21350487 . S2CID 4399936 .  
  24. ^ Büeler Н, Агусси А, Зайлер А, Грейнер Р.А., Autenried Р, Aguet М, Вейсман С (июль 1993). «Мыши, лишенные PrP, устойчивы к скрепи» . Cell . 73 (7): 1339–47. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90360-3 . PMID 8100741 . 
  25. ^ а б Агуцци А, Бауманн Ф, Бремер Дж (2008). «Неуловимая причина существования приона». Анну. Rev. Neurosci . 31 : 439–77. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125620 . PMID 18558863 . 
  26. Перейти ↑ Atkinson M (октябрь 2001 г.). «Национальный план скрепи». Ветеринарная запись . 149 (15): 462. PMID 11688751 . 
  27. ^ Вейсман C, Flechsig E (2003). «Нокаут PrP и трансгенные мыши по PrP в исследовании прионов» . Br. Med. Бык . 66 : 43–60. DOI : 10.1093 / BMB / 66.1.43 . PMID 14522848 . 
  28. ^ Katamine S, Нишиды Н, Сугимото Т, Т Нода, Сакагучи S, Шигематсу К, Катаока Y, Накатани А, Hasegawa S, Мориучи Р, Т Миямото (декабрь 1998). «Нарушение координации движений у мышей, лишенных прионного белка». Клетка. Мол. Neurobiol . 18 (6): 731–42. DOI : 10,1023 / A: 1020234321879 . PMID 9876879 . S2CID 23409873 .  
  29. ^ Нико ПБ, де-Пари F, Винаде ER, Амарал OB, Рокенбах I, Соарес Б.Л., Гуарнери Р., Вичерт-Ана Л., Кальво Ф, Вальц Р., Искьердо I, Сакамото А.С., Брентани Р., Мартинс В.Р., Бьянчин М. Июль 2005 г.). «Измененная поведенческая реакция на острый стресс у мышей, лишенных клеточного прионного белка». Behav. Brain Res . 162 (2): 173–81. DOI : 10.1016 / j.bbr.2005.02.003 . PMID 15970215 . S2CID 37511702 .  
  30. ^ Roesler R, R Вальц, Quevedo J, де-Париж F, Zanata С.М., Graner E, Искуэрдо I, Martins VR, Brentani RR (август 1999). «Нормальное обучение и тревога по предотвращению ингибирования, но повышенная двигательная активность у мышей, лишенных PrP (C)». Brain Res. Мол. Brain Res . 71 (2): 349–53. DOI : 10.1016 / S0169-328X (99) 00193-X . PMID 10521590 . 
  31. ^ Medori R, Tritschler HJ, Леблэнк А, Villare Ж, Manetto В, Чен ГИ, Сюэ R, S Лил, Монтанья Р, Р Cortelli (февраль 1992 г.). «Смертельная семейная бессонница, прионное заболевание с мутацией в кодоне 178 гена прионного белка» . N. Engl. J. Med . 326 (7): 444–9. DOI : 10.1056 / NEJM199202133260704 . PMC 6151859 . PMID 1346338 .  
  32. ^ Cagampang FR, Whatley SA, Митчелл AL, Пауэлл JF, Кэмпбелл IC, Coen CW (1999). «Циркадная регуляция матричной РНК прионного белка в переднем мозге крысы: широко распространенный и синхронный ритм». Неврология . 91 (4): 1201–4. DOI : 10.1016 / S0306-4522 (99) 00092-5 . PMID 10391428 . S2CID 42892475 .  
  33. ^ Криадо JR, Санчес-Alavez M, Conti B, Giacchino JL, Wills Д.Н., Хенриксен SJ, Race R, Manson JC, Chesebro B, Олдстоун MB (2005). «Мыши, лишенные прионного белка, имеют когнитивные нарушения, которые устраняются восстановлением PrP в нейронах». Neurobiol. Дис . 19 (1-2): 255–65. DOI : 10.1016 / j.nbd.2005.01.001 . PMID 15837581 . S2CID 2618712 .  
  34. ^ Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G (февраль 2010). «Синтетические олигомеры бета-амилоида ухудшают долговременную память независимо от клеточного прионного белка» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107 (5): 2295–300. Bibcode : 2010PNAS..107.2295B . DOI : 10.1073 / pnas.0911829107 . PMC 2836680 . PMID 20133875 .  
  35. ^ Coitinho AS, Фрейтас AR, Lopes MH, Хадж GN, Roesler R, R Вальц, Rossato СО, Cammarota М, Искуэрдо I, Martins VR, Brentani RR (декабрь 2006). «Взаимодействие между прионным белком и ламинином модулирует консолидацию памяти». Евро. J. Neurosci . 24 (11): 3255–64. DOI : 10.1111 / j.1460-9568.2006.05156.x . PMID 17156386 . S2CID 17164351 .  
  36. ^ Короче J, Линдквист S (июнь 2005 г.). «Прионы как адаптивные проводники памяти и наследования». Nat. Преподобный Жене . 6 (6): 435–50. DOI : 10.1038 / nrg1616 . PMID 15931169 . S2CID 5575951 .  
  37. ^ Papassotiropoulos A, Wollmer MA, Агусси A, C Хок, Нич RM, де Кервена DJ (август 2005). «Ген приона связан с долговременной памятью человека» (PDF) . Гм. Мол. Genet . 14 (15): 2241–6. DOI : 10,1093 / HMG / ddi228 . PMID 15987701 .  
  38. ↑ Del Bo R, Comi GP, Giorda R, Crimi M, Locatelli F, Martinelli-Boneschi F, Pozzoli U, Castelli E, Bresolin N, Scarlato G (июнь 2003 г.). «Полиморфизм 129 кодонов гена прионного белка влияет на более раннюю когнитивную деятельность у субъектов с синдромом Дауна». J. Neurol . 250 (6): 688–92. DOI : 10.1007 / s00415-003-1057-5 . PMID 12796830 . S2CID 21049364 .  
  39. ^ Берр C, Richard F, Dufouil C, Amant C, Альперович A, Amouyel P (сентябрь 1998). «Полиморфизм прионного белка связан с когнитивными нарушениями у пожилых людей: исследование EVA». Неврология . 51 (3): 734–7. DOI : 10,1212 / wnl.51.3.734 . PMID 9748018 . S2CID 11352163 .  
  40. ^ Croes Е.А., Dermaut B, Houwing-Дейстермаатом JJ, Ван ден Брок М, М, Cruts Breteler М.М., Хофман А, ван Broeckhoven C, ван Duijn CM (август 2003 г.). «Раннее снижение когнитивных функций связано с полиморфизмом кодона 129 прионного белка». Аня. Neurol . 54 (2): 275–6. DOI : 10.1002 / ana.10658 . PMID 12891686 . S2CID 31538672 .  
  41. ^ Kachiwala SJ, Harris SE, Райт AF, Hayward C, Starr JM, Уолли LJ, Deary IJ (сентябрь 2005). «Генетические влияния на окислительный стресс и их связь с нормальным когнитивным старением». Neurosci. Lett . 386 (2): 116–20. DOI : 10.1016 / j.neulet.2005.05.067 . PMID 16023289 . S2CID 23642220 .  
  42. ^ Herms J, Tings T, Gall S, Madlung A, Giese A, Siebert H, Schürmann P, Windl O, Brose N, Kretzschmar H (октябрь 1999 г.). «Доказательства пресинаптического расположения и функции прионного белка» . J. Neurosci . 19 (20): 8866–75. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.19-20-08866.1999 . PMC 6782778 . PMID 10516306 .  
  43. ^ Кардош J, Ковач I, Hajós F, Кальман M, Симони M (август 1989). «Нервные окончания из ткани мозга крысы выделяют медь при деполяризации. Возможная роль в регулировании возбудимости нейронов». Neurosci. Lett . 103 (2): 139–44. DOI : 10.1016 / 0304-3940 (89) 90565-X . PMID 2549468 . S2CID 24917999 .  
  44. Перейти ↑ Bailey CH, Kandel ER, Si K (сентябрь 2004 г.). «Сохранение долговременной памяти: молекулярный подход к самоподдерживающимся изменениям в синаптическом росте, вызванном обучением». Нейрон . 44 (1): 49–57. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.09.017 . PMID 15450159 . S2CID 2637074 .  
  45. ↑ Barco A, Bailey CH, Kandel ER (июнь 2006 г.). «Общие молекулярные механизмы в явной и неявной памяти» . J. Neurochem . 97 (6): 1520–33. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03870.x . PMID 16805766 . S2CID 26307975 .  
  46. ^ Lauren J, Gimbel DA, Найгаард HB, Гилберт JW, Strittmatter SM (февраль 2009). «Клеточный прионный белок опосредует нарушение синаптической пластичности олигомерами бета-амилоида» . Природа . 457 (7233): 1128–32. Bibcode : 2009Natur.457.1128L . DOI : 10,1038 / природа07761 . PMC 2748841 . PMID 19242475 .  
  47. ^ Айзекс JD, Джексон GS, Альтман DM (октябрь 2006). «Роль клеточного прионного белка в иммунной системе» . Clin. Exp. Иммунол . 146 (1): 1–8. DOI : 10.1111 / j.1365-2249.2006.03194.x . PMC 1809729 . PMID 16968391 .  
  48. ^ Кастилья - J, Хец С, Сото С (2004). «Молекулярные механизмы нейротоксичности патологического прионного белка». Curr Mol Med . 4 (4): 397–403. DOI : 10.2174 / 1566524043360654 . PMID 15354870 . 
  49. ^ Ковач GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, Айронсайд JW, Knight RS, будка H (2002). «Мутации фенотипического спектра гена прионного белка». J Neurol . 249 (11): 1567–82. DOI : 10.1007 / s00415-002-0896-9 . PMID 12420099 . S2CID 22688729 .  
  50. Перейти ↑ Collins S, McLean CA, Masters CL (2001). «Синдром Герстмана-Штрауслера-Шейнкера, фатальная семейная бессонница и куру: обзор этих менее распространенных инфекционных губчатых энцефалопатий человека». J Clin Neurosci . 8 (5): 387–97. DOI : 10.1054 / jocn.2001.0919 . PMID 11535002 . S2CID 31976428 .  
  51. ^ Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E (2003). «Семейная и спорадическая бессонница со смертельным исходом». Lancet Neurol . 2 (3): 167–76. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (03) 00323-5 . PMID 12849238 . S2CID 20822956 .  
  52. ^ Мид С, Уитфилд Дж, Поултер М, Шах П., Апхилл Дж, Кэмпбелл Т, Аль-Дуджайли Х, Хаммерих Х, Бек Дж, Майн Калифорния, Верзилли С, Уиттакер Дж, член парламента Альперс, Коллиндж Дж (2009). «Новый вариант защитного прионного белка, который колокализируется с воздействием Куру» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (21): 2056–2065. DOI : 10.1056 / NEJMoa0809716 . PMID 19923577 . Краткое содержание - Science Daily (21 ноября 2009 г.).  
  53. ^ Hwang D, Lee IY, Yoo H, Gehlenborg N, Cho JH, Petritis B, Baxter D, Pitstick R, Young R, Spicer D, Price ND, Hohmann JG, Dearmond SJ, Carlson GA, Hood LE (2009). «Системный подход к прионной болезни» . Мол. Syst. Биол . 5 (1): 252. DOI : 10.1038 / msb.2009.10 . PMC 2671916 . PMID 19308092 .  
  54. ^ Б с д е е г ч я Lauren J (2014). «Клеточный прионный белок как терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 38 (2): 227–244. DOI : 10,3233 / JAD-130950 . PMID 23948943 . 
  55. ^ а б в г д Чжоу Дж, Лю Б. (май 2013 г.). «Болезнь Альцгеймера и прионный белок» . Исследование трудноизлечимых и редких заболеваний . 2 (2): 35–44. DOI : 10.5582 / irdr.2013.v2.2.35 . PMC 4204584 . PMID 25343100 .  
  56. ^ a b c Лорен Дж., Гимбель Д.А., Найгаард Х. Б., Гилберт Дж. В., Strittmatter SM (февраль 2009 г.). «Клеточный прионный белок опосредует нарушение синаптической пластичности олигомерами бета-амилоида» . Природа . 457 (7233): 1128–1132. Bibcode : 2009Natur.457.1128L . DOI : 10,1038 / природа07761 . PMC 2748841 . PMID 19242475 .  
  57. ↑ a b He J, Li X, Yang J, Huang J, Fu X, Zhang Y, Fan H (март 2013 г.). «Связь между полиморфизмом метионина / валина (M / V) (rs1799990) в гене PRNP и риском болезни Альцгеймера: обновленные данные метаанализа». Журнал неврологических наук . 326 (1-2): 89–95. DOI : 10.1016 / j.jns.2013.01.020 . PMID 23399523 . S2CID 31070331 .  
  58. ^ a b Giovagnoli AR, Di Fede G, Aresi A, Reati F, Rossi G, Tagliavini F (декабрь 2008 г.). «Атипичная лобно-височная деменция как новый клинический фенотип болезни Герстмана-Штрауслера-Шейнкера с мутацией PrP-P102L. Описание итальянской семьи, о которой ранее не сообщалось». Неврологические науки . 29 (6): 405–10. DOI : 10.1007 / s10072-008-1025-Z . PMID 19030774 . S2CID 20553167 .  
  59. ^ Америко Т.А., Chiarini LB, Linden R (июнь 2007). «Передача сигналов, индуцированная хмелем / STI-1, зависит от эндоцитоза». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 358 (2): 620–5. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2007.04.202 . PMID 17498662 . 
  60. ^ Заната С.М., Лопес М.Х., Меркаданте А.Ф., Хадж Г.Н., Кьярини Л.Б., Номизо Р., Фрейтас А.Р., Кабрал А.Л., Ли К.С., Джулиано М.А., де Оливейра Э., Джакиери С.Г., Бурлингейм А, Хуанг Л. Мартинс В.Р. (июль 2002 г.). «Стресс-индуцируемый белок 1 является лигандом клеточной поверхности для клеточного приона, который запускает нейрозащиту» . EMBO J . 21 (13): 3307–16. DOI : 10,1093 / emboj / cdf325 . PMC 125391 . PMID 12093732 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ген PRNP (PrP) в GeneCard
  • PRNP + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • Семинар Сьюзан Линдквист: «Удивительный мир прионной биологии»