| F2 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F2 , PT, RPRGL2, THPH1, фактор свертывания крови II, тромбин | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 176930 MGI : 88380 HomoloGene : 426 GeneCards : F2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 11: 46.72 - 46.74 Мб | Chr 2: 91,63 - 91,64 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Тромбин ( EC 3.4.21.5 , фибриногеназа , тромбаза , тромбофорт , местный , тромбин-C , тропостазин , активированный фактор свертывания крови II , фактор свертывания крови IIa , фактор IIa , тромбин E , бета-тромбин , гамма-тромбин ) представляет собой серин - протеазы , фермент , который, в организме человека, кодируется F2 гена . [5] [6] Протромбин (фактор свертывания крови II) - этопротеолитически расщепляется с образованием тромбина в процессе свертывания . Тромбин, в свою очередь, действует как сериновая протеаза, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимые нити фибрина , а также катализирует многие другие реакции, связанные с коагуляцией.
История [ править ]
После описания фибриногена и фибрина Александр Шмидт выдвинул гипотезу о существовании фермента, который превращает фибриноген в фибрин в 1872 году [7].
Протромбин был открыт Пекельхарингом в 1894 году. [8] [9] [10]
Физиология [ править ]
Синтез [ править ]
Тромбин продуцируется ферментативным расщеплением двух участков протромбина активированным фактором X (Xa). Активность фактора Ха значительно усиливается за счет связывания с активированным фактором V (Va), называемым комплексом протромбиназы . Протромбин вырабатывается в печени и ко-трансляционно модифицируется в результате витамин К- зависимой реакции, которая превращает 10-12 глутаминовых кислот на N-конце молекулы в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla). [11] В присутствии кальция остатки Gla способствуют связыванию протромбина с фосфолипидными бислоями. Дефицит витамина К или прием антикоагулянта варфарина подавляет выработку остатков гамма-карбоксиглутаминовой кислоты, замедляя активацию каскада свертывания.
У взрослых людей нормальный уровень активности антитромбина в крови составляет около 1,1 единиц / мл. Уровни тромбина у новорожденных неуклонно повышаются после рождения, достигая нормальных уровней у взрослых, от уровня примерно 0,5 единиц / мл через 1 день после рождения до уровня примерно 0,9 единиц / мл через 6 месяцев жизни. [12]
Механизм действия [ править ]
В пути свертывания крови тромбин превращает фактор XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va, фибриноген в фибрин и XIII в XIIIa.
Фактор XIIIa представляет собой трансглутаминазу, которая катализирует образование ковалентных связей между остатками лизина и глутамина в фибрине. Ковалентные связи повышают стабильность фибринового сгустка. Тромбин взаимодействует с тромбомодулином . [13] [14]
В рамках своей активности в каскаде свертывания тромбин также способствует активации и агрегации тромбоцитов посредством активации рецепторов, активируемых протеазой, на клеточной мембране тромбоцитов.
Отрицательный отзыв [ править ]
Тромбин, связанный с тромбомодулином, активирует протеин С , ингибитор каскада свертывания. Активация протеина C значительно усиливается после связывания тромбина с тромбомодулином , интегральным мембранным протеином, экспрессируемым эндотелиальными клетками. Активированный протеин C инактивирует факторы Va и VIIIa. Связывание активированного протеина C с протеином S приводит к умеренному увеличению его активности. Тромбин также инактивируется антитромбином , ингибитором сериновой протеазы .
Структура [ править ]
Молекулярная масса протромбина составляет примерно 72000 Да . Каталитический домен высвобождается из протромбинового фрагмента 1.2 с образованием активного фермента тромбина, который имеет молекулярную массу 36000 Да. Структурно он входит в большой клан протеаз PA .
Протромбин состоит из четырех доменов; N-концевой домен Gla , два окаймленных доменов и С-концевой трипсин - подобных серин - протеазы доменов. Фактор Xa с фактором V в качестве кофактора приводит к расщеплению Gla и двух доменов Крингла (вместе с образованием фрагмента, называемого фрагментом 1.2) и оставляет тромбин, состоящий исключительно из домена сериновой протеазы. [16]
Как и все сериновые протеазы , протромбин превращается в активный тромбин путем протеолиза внутренней пептидной связи, открывая новый N-концевой Ile-NH3. Историческая модель активации сериновых протеаз включает в себя вставку этого новообразованного N-конца тяжелой цепи в β-ствол, способствуя правильной конформации каталитических остатков. [17] В отличие от кристаллических структур активного тромбина, масс-спектрометрические исследования водородно-дейтериевого обмена показывают, что этот N-концевой Ile-NH3 не вставляется в β-бочку в апо форме тромбина. Однако связывание активного фрагмента тромбомодулинапо-видимому, аллостерически способствует активной конформации тромбина, вставляя этот N-концевой участок. [18]
Джин [ править ]
Ген тромбина (протромбина) расположен на одиннадцатой хромосоме (11p11-q12). [5]
По оценкам, около 30 человек в мире были диагностированы с врожденной формой дефицита фактора II [19], которую не следует путать с мутацией протромбина G20210A , которую также называют мутацией фактора II. Протромбин G20210A является врожденным. [20]
Протромбин G20210A обычно не сопровождается мутациями других факторов (т. Е. Наиболее распространенным является фактор V Leiden). Ген может быть унаследован гетерозиготным (1 пара) или, что реже, гомозиготным (2 пары), и не связан с полом или группой крови. Гомозиготные мутации увеличивают риск тромбоза больше, чем гетерозиготные мутации, но относительный повышенный риск недостаточно хорошо документирован. Другие потенциальные риски тромбоза , такие как оральные контрацептивы, могут быть дополнительными. Ранее сообщалось о взаимосвязи воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита ) и протромбина G20210A или фактора VЛейденская мутация была опровергнута исследованиями. [21]
Роль в болезни [ править ]
Активация протромбина имеет решающее значение для физиологической и патологической коагуляции. Описаны различные редкие заболевания, связанные с протромбином (например, гипопротромбинемия ). Антитела против протромбина при аутоиммунном заболевании могут быть фактором образования антикоагулянта при волчанке (также известного как антифосфолипидный синдром ). Гиперпротромбинемия может быть вызвана мутацией G20210A.
Тромбин, мощный вазоконстриктор и митоген , является основным фактором вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния . Кровь из разорванной церебральной аневризмы скапливается вокруг церебральной артерии , выделяя тромбин. Это может вызвать острое и продолжительное сужение кровеносного сосуда, что может привести к церебральной ишемии и инфаркту ( инсульту ).
Помимо своей ключевой роли в динамическом процессе тромбообразования, тромбин имеет ярко выраженный провоспалительный характер, который может влиять на начало и прогрессирование атеросклероза. Действуя через свои специфические рецепторы клеточной мембраны (рецепторы, активируемые протеазой: PAR-1, PAR-3 и PAR-4), которые в большом количестве экспрессируются во всех компонентах стенки артериальных сосудов, тромбин может оказывать проатерогенное действие, такое как воспаление, рекрутирование лейкоцитов в атеросклеротическую бляшку, усиление окислительного стресса, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, апоптоз и ангиогенез. [22] [23] [24]
Тромбин участвует в физиологии тромбов . Его наличие указывает на наличие сгустка. В 2013 году была разработана система определения наличия тромбина у мышей. Он объединяет покрытый пептидами оксид железа, связанный с «репортерными химикатами». Когда пептид связывается с молекулой тромбина, отчет выдается и появляется в моче, где его можно обнаружить. Тестирование на людях не проводилось. [25]
Приложения [ править ]
Инструмент исследования [ править ]
Благодаря высокой протеолитической специфичности тромбин является ценным биохимическим инструментом. Сайт расщепления тромбином (Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser) обычно включается в линкерные области конструкций рекомбинантных слитых белков . После очистки слитого белка тромбин можно использовать для селективного расщепления между остатками аргинина и глицина в сайте расщепления, эффективно удаляя метку очистки с представляющего интерес белка с высокой степенью специфичности.
Медицина и хирургия [ править ]
Концентрат протромбинового комплекса и свежезамороженная плазма - это препараты фактора свертывания крови, богатые протромбином, которые можно использовать для коррекции дефицита протромбина (обычно из-за лекарств). Показания включают трудноизлечимое кровотечение из-за варфарина .
Манипуляции с протромбином - центральное место в механизме действия большинства антикоагулянтов . Варфарин и родственные ему препараты ингибируют витамин К- зависимое карбоксилирование нескольких факторов свертывания, включая протромбин. Гепарин увеличивает сродство антитромбина к тромбину (а также к фактору Ха ). В прямые ингибиторы тромбина , более новый класс лекарственных препаратов, непосредственно ингибируют тромбин путем связывания с его активного сайта.
Рекомбинантный тромбин доступен в виде порошка для восстановления в водном растворе . Его можно применять местно во время операции, как средство для остановки кровотечения . Он может быть полезен для остановки незначительного кровотечения из капилляров и мелких венул, но неэффективен и не показан при массивном или резком артериальном кровотечении. [26] [27] [28]
Производство продуктов питания [ править ]
Тромбин в сочетании с фибриногеном продается под торговой маркой Fibrimex для использования в качестве связующего вещества для мяса. Оба белка в Fibrimex получают из крови свиньи или крупного рогатого скота . [29] По заявлению производителя, его можно использовать для производства новых видов мясных ассорти (например, для бесшовного комбинирования говядины и рыбы). Производитель также заявляет, что с его помощью можно комбинировать цельномышечное мясо, формировать и порционировать его, что снижает производственные затраты без потери качества. [30]
Генеральный секретарь Ассоциации потребителей Швеции Ян Бертофт заявил, что «существует опасность ввести потребителей в заблуждение, поскольку невозможно отличить это восстановленное мясо от настоящего мяса». [29]
См. Также [ править ]
- Церастоцитин
- Фибриновый клей
- Фибриноген
- PA клан протеаз
- Карта протеолиза
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000180210 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027249 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ a b Ройл NJ, Ирвин DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (май 1987). «Человеческие гены, кодирующие протромбин и церулоплазмин, отображаются на 11p11-q12 и 3q21-24 соответственно». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 13 (3): 285–92. DOI : 10.1007 / BF01535211 . PMID 3474786 . S2CID 45686258 .
- ^ Деген SJ, Дэви EW (сентябрь 1987). «Нуклеотидная последовательность гена протромбина человека». Биохимия . 26 (19): 6165–77. DOI : 10.1021 / bi00393a033 . PMID 2825773 .
- ^ Шмидт A (1872). "Neue Untersuchungen ueber die Fasserstoffesgerinnung". Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie . 6 : 413–538. DOI : 10.1007 / BF01612263 . S2CID 37273997 .
- Перейти ↑ Kaushansky K, Lichtman M, Prchal J, Levi M, Press O, Burns L, Caligiuri M (2015). Гематология Вильямса . Макгроу-Хилл. п. 1918 г.
- ^ Quick AJ (1957). Геморрагические болезни . Филадельфия: Леа и Фебигер. С. 451–490.
- ^ Моравиц P (1905). "Die Chemie der Blutgerinnung". Ergeb Physiol . 4 : 307–422. DOI : 10.1007 / BF02321003 . S2CID 84003009 .
- ^ Кнорре Д.Г., Кудряшова Н.В., Годовикова Т.С. (октябрь 2009 г.). «Химические и функциональные аспекты посттрансляционной модификации белков» . Acta Naturae . 1 (3): 29–51. DOI : 10.32607 / 20758251-2009-1-3-29-51 . PMC 3347534 . PMID 22649613 .
- ↑ Эндрю М., Паес Б., Милнер Р., Джонстон М., Митчелл Л., Толлефсен Д.М., Пауэрс П. (июль 1987 г.). «Развитие свертывающей системы человека у доношенного ребенка» . Кровь . 70 (1): 165–72. DOI : 10.1182 / blood.V70.1.165.165 . PMID 3593964 .
- ^ Bajzar л, Morser Дж, Несхейм М (июль 1996 года). «TAFI, или прокарбоксипептидаза B плазмы, связывает каскады свертывания и фибринолиза через комплекс тромбин-тромбомодулин» . Журнал биологической химии . 271 (28): 16603–8. DOI : 10.1074 / jbc.271.28.16603 . PMID 8663147 .
- ^ Якубовский HV, Owen WG (июль 1989). «Детерминанты макромолекулярной специфичности тромбина для фибриногена и тромбомодулина». Журнал биологической химии . 264 (19): 11117–21. PMID 2544585 .
- ^ PDB : 1нл2 ; Хуанг М., Ригби А.С., Морелли Х, Грант М.А., Хуанг Дж., Фьюри Б., Ситон Б., Фьюри BC (сентябрь 2003 г.). «Структурные основы связывания мембран Gla-доменами витамин К-зависимых белков». Структурная биология природы . 10 (9): 751–6. DOI : 10.1038 / nsb971 . PMID 12923575 . S2CID 7751100 .
- ^ Дэви EW, Кульман JD (апрель 2006). «Обзор структуры и функции тромбина». Семинары по тромбозу и гемостазу . 32 Дополнение 1: 3–15. DOI : 10,1055 / с-2006-939550 . PMID 16673262 .
- ^ Huber R, Боде Вт (1978-03-01). «Структурные основы активации и действия трипсина». Счета химических исследований . 11 (3): 114–122. DOI : 10.1021 / ar50123a006 . ISSN 0001-4842 .
- ^ Хэндли Л.Д., Treuheit Н.А., Venkatesh VJ, Komives EA (ноябрь 2015). «Связывание тромбомодулина выбирает каталитически активную форму тромбина» . Биохимия . 54 (43): 6650–8. DOI : 10.1021 / acs.biochem.5b00825 . PMC 4697735 . PMID 26468766 .
- ↑ Degen SJ, McDowell SA, Sparks LM, Scharrer I (февраль 1995 г.). «Протромбин Франкфурт: дисфункциональный протромбин, характеризующийся замещением Glu-466 на Ala». Тромбоз и гемостаз . 73 (2): 203–9. DOI : 10,1055 / с-0038-1653751 . PMID 7792730 .
- Перейти ↑ Varga EA, Moll S (июль 2004 г.). "Страницы пациентов кардиологии. Мутация протромбина 20210 (мутация фактора II)" . Тираж . 110 (3): e15–8. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000135582.53444.87 . PMID 15262854 .
- ^ Бернштейн CN, Sargent M, Вос HL, Rosendaal FR (февраль 2007). «Мутации факторов свертывания крови и воспалительные заболевания кишечника». Американский журнал гастроэнтерологии . 102 (2): 338–43. PMID 17156138 .
- ^ Borissoff СО, Spronk HM, Heeneman S, десять Cate H (июнь 2009). «Является ли тромбин ключевым игроком в лабиринте« коагуляция-атерогенез »?» . Сердечно-сосудистые исследования . 82 (3): 392–403. DOI : 10.1093 / CVR / cvp066 . PMID 19228706 .
- ^ Borissoff СО, Heeneman S, Kılınç Е, Р Kassák, Ван Oerle R, Winckers К, Govers-Riemslag JW, Hamulyák К, Hackeng ТМ, Daemen МДж, десять Cate Н, Spronk НМ (август 2010 г.). «Ранний атеросклероз демонстрирует усиленное прокоагулянтное состояние» . Тираж . 122 (8): 821–30. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.907121 . PMID 20697022 .
- ^ Borissoff СО, Spronk HM, десять Cate H (май 2011). «Гемостатическая система как модулятор атеросклероза». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (18): 1746–60. DOI : 10.1056 / NEJMra1011670 . PMID 21542745 .
- ^ Экономист (2013-11-05). «Наномедицина: физиология частиц» . Экономист . Проверено 15 декабря 2013 .
- ^ Chapman WC, Singla N, Genyk Y, McNeil JW, Renkens KL, Рейнолдс TC, Мерфи A, Уивер FA (август 2007). «Фаза 3, рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности местного рекомбинантного человеческого тромбина и бычьего тромбина при хирургическом гемостазе». Журнал Американского колледжа хирургов . 205 (2): 256–65. DOI : 10.1016 / j.jamcollsurg.2007.03.020 . PMID 17660072 .
- ^ Singla Н.К., Баллард JL, Moneta G, Рандлман CD, Renkens KL, Александр WA (июль 2009). «Фаза 3b, открытое, одногрупповое исследование иммуногенности и безопасности местного рекомбинантного тромбина при хирургическом гемостазе». Журнал Американского колледжа хирургов . 209 (1): 68–74. DOI : 10.1016 / j.jamcollsurg.2009.03.016 . PMID 19651065 .
- ^ Greenhalgh DG, Gamelli RL, Коллинз J, Sood R, Mozingo DW, Серый TE, Александр WA (2009). «Рекомбинантный тромбин: безопасность и иммуногенность при иссечении и трансплантации ожоговой раны». Журнал ожогового ухода и исследований . 30 (3): 371–9. DOI : 10,1097 / BCR.0b013e3181a28979 . PMID 19349898 . S2CID 3678462 .
- ^ a b "Sverige röstade ja till köttklister" [Швеция проголосовала за мясную пасту] (на шведском языке). Dagens Nyheter. 2010-02-09 . Проверено 17 октября 2010 .
- ^ «Добро пожаловать в Fibrimex» . Сайт Fibrimex . Sonac . Проверено 28 февраля 2019 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Эсмон CT (июль 1995 г.). «Тромбомодулин как модель молекулярных механизмов, которые модулируют специфичность протеазы и функцию на поверхности сосудов». Журнал FASEB . 9 (10): 946–55. DOI : 10.1096 / fasebj.9.10.7615164 . PMID 7615164 . S2CID 19565674 .
- Ву Х, Чжан З, Ли И, Чжао Р, Ли Х, Сон И, Ци Дж, Ван Дж (октябрь 2010 г.). «Динамика активации медиаторов воспаления в геморрагическом мозге у крыс: корреляция с отеком мозга» . Neurochemistry International . 57 (3): 248–53. DOI : 10.1016 / j.neuint.2010.06.002 . PMC 2910823 . PMID 20541575 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. DOI : 10.1182 / blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Плуг Е.Ф., Черневский С.С., Сяо З., Хаас Т.А., Бызова Т.В. (июль 2001 г.). «AlphaIIbbeta3 и его антагонизм в новом тысячелетии». Тромбоз и гемостаз . 86 (1): 34–40. DOI : 10,1055 / с-0037-1616198 . PMID 11487023 .
- Maragoudakis ME, Tsopanoglou NE, Andriopoulou P (апрель 2002 г.). «Механизм тромбин-индуцированного ангиогенеза». Труды биохимического общества . 30 (2): 173–7. DOI : 10.1042 / BST0300173 . PMID 12023846 .
- Хауэлл, округ Колумбия, Лоран GJ, Chambers RC (апрель 2002 г.). «Роль тромбина и его основного клеточного рецептора, рецептора, активируемого протеазой-1, в легочном фиброзе» . Труды биохимического общества . 30 (2): 211–6. DOI : 10.1042 / BST0300211 . PMID 12023853 . S2CID 32822567 .
- Ферт С.М., Бакстер Р.К. (декабрь 2002 г.). «Клеточные действия белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста» . Эндокринные обзоры . 23 (6): 824–54. DOI : 10.1210 / er.2001-0033 . PMID 12466191 .
- Минами Т., Сугияма А., Ву С.К., Абид Р., Кодама Т., Эйрд WC (январь 2004 г.). «Тромбин и фенотипическая модуляция эндотелия» . Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 24 (1): 41–53. DOI : 10.1161 / 01.ATV.0000099880.09014.7D . PMID 14551154 .
- Де Кристофаро Р., Де Кандиа Е. (июнь 2003 г.). «Домены тромбина: структура, функция и взаимодействие с рецепторами тромбоцитов». Журнал тромбоза и тромболизиса . 15 (3): 151–63. DOI : 10,1023 / Б: THRO.0000011370.80989.7b . PMID 14739624 .
- Цопаноглу Н.Е., Марагудакис М.Э. (февраль 2004 г.). «Роль тромбина в ангиогенезе и прогрессировании опухолей». Семинары по тромбозу и гемостазу . 30 (1): 63–9. DOI : 10,1055 / с-2004-822971 . PMID 15034798 .
- Боде W (2007). «Структура и способы взаимодействия тромбина». Клетки крови, молекулы и болезни . 36 (2): 122–30. DOI : 10.1016 / j.bcmd.2005.12.027 . PMID 16480903 .
- Вольберг А.С. (май 2007 г.). «Образование тромбина и структура фибринового сгустка». Обзоры крови . 21 (3): 131–42. DOI : 10.1016 / j.blre.2006.11.001 . PMID 17208341 .
- Деген S : протромбин. В: High K, Roberts H, ред. Молекулярные основы тромбоза и гемостаза. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Марсель Деккер; 1995: 75.
Внешние ссылки [ править ]
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.217
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о протромбиновой тромбофилии
- Антикоагуляция и протеазы на YouTube от The Proteolysis Map - анимация
- [1] PMAP: карта протеолиза / тромбин
- Тромбин: молекула месяца RCSB PDB
- Структура протромбина
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для человеческого тромбина.
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Mouse Thrombin.
