Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
TYMS
Тимидилатсинтаза 1HVY.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1YPV , 1JU6 , 2RDA , 3EF9 , 3ED7 , 1HW3 , 3EHI , 3GH0 , 4JEF , 4O1X , 1HZW , 3EAW , 3OB7 , 3EBU , 4KPW , 3EGY , 3EJL , 3N5G , 3N5E , 1HVY , 4GD7 , 4G2O , 4H1I , 2ONB , 3H9K , 4GYH , 3HB8, 1I00 , 3GG5 , 4FGT , 2RD8 , 3EDW , 4G6W , 1HW4 , 3GH2 , 4E28 , 1JUJ , 4O1U , 4UP1 , 5HS3 , %% s 1HW3 , 1YPV , 4GD7 , 2ONB

Идентификаторы
ПсевдонимыTYMS , HST422, TMS, TS, тимидилатсинтетаза
Внешние идентификаторыOMIM : 188350 MGI : 98878 HomoloGene : 834 GeneCards : TYMS
Расположение гена ( человек )
Chr.Хромосома 18 (человека) [1]
Группа18p11.32Начинать657 653 п.н. [1]
Конец673 578 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 5 (мышь) [2]
Группа5 B1 | 5 15,81 смНачинать30 058 202 п.н. [2]
Конец30 073 617 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• метилтрансферазы активность
• трансферазной активности
• связывание нуклеотид
• белок гомодимеризация активность
• фолиевая кислота связывания
• синтазы тимидилат
• связывание препарата
• связывание мРНК
• перевод репрессор активности, связывание нуклеиновой кислоты
• последовательность-специфической мРНК связывания
Сотовый компонент• цитоплазма
• цитозоль
• мембрана
• митохондриальный матрикс
• ядрышко
• митохондрия
• внутренняя мембрана митохондрий
• ядро клетки
Биологический процесс• ответ на цитокин
• нуклеотид биосинтетического процесса
• ДНК биосинтетический процесс
• ответ на органическое циклическое соединение
• ответ на прогестерон
• тетрагидрофолат взаимопревращение
• старение
• ответ на глюкокортикоиды
• регуляцию транскрипции , участвующей в G1 S переходе митотических клеточного цикла /
• дТТФа биосинтетического процесс
• метаболический процесс тетрагидрофолатов
• реакция на витамин А
• развитие хряща
• метилирование
• рост в процессе развития
• ответ на фосфорорганический
• циркадного ритм
• урацил процесс обмена веществ
• биосинтетического процесс DTMP
• кишечного эпителиальных клетки созревание
• дУМФа процесс обмена веществ
• реакция на фолиевую кислоту
• ответ на этанол
• ответ на токсичное вещество
• ответ на лекарства
• пиримидина нуклеотидного метаболический процесс
• регулирования перевода
• регенерация печени
• взаимопревращение малых молекул, содержащих азотистые основания
• негативная регуляция трансляции
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7298

22171

Ансамбль

ENSG00000176890

ENSMUSG00000025747

UniProt

P04818
Q53Y97

P07607

RefSeq (мРНК)

NM_001071
NM_001354867
NM_001354868

NM_021288

RefSeq (белок)

NP_001062
NP_001341796
NP_001341797
NP_001062.1

NP_067263

Расположение (UCSC)Chr 18: 0,66 - 0,67 МбChr 5: 30.06 - 30.07 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
тимидилатсинтаза
Идентификаторы
Номер ЕС2.1.1.45
Количество CAS9031-61-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Тимидилатсинтаза
Идентификаторы
СимволТимидилат_синт
PfamPF00303
ИнтерПроIPR000398
PROSITEPDOC00086
SCOP21тыс / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Тимидилатсинтаза (TS) ( EC 2.1.1.45 ) [5] представляет собой фермент, который катализирует превращение дезоксиуридинмонофосфата (dUMP) в дезокситимидинмонофосфат (dTMP). Тимидин - один из нуклеотидов ДНК. При ингибировании TS возникает дисбаланс дезоксинуклеотидов и повышенный уровень dUMP . Оба вызывают повреждение ДНК. [6] [7]

Функция [ править ]

Следующая реакция катализируется тимидилатсинтазой:

5,10-метилентетрагидрофолат + dUMP дигидрофолат + dTMP

С помощью восстановительного метилирования , дезоксиуридинмонофосфат (дУМФа) и N5, N10-метилен тетрагидрофолат совместно используются для формирования DTMP, получая дигидрофолат в качестве вторичного продукта.

Это обеспечивает единственный de novo путь производства dTMP и единственный фермент в метаболизме фолиевой кислоты, в котором 5,10-метилентетрагидрофолат окисляется во время одноуглеродного переноса. [8] Фермент необходим для регулирования сбалансированного поступления 4 предшественников ДНК в нормальную репликацию ДНК: дефекты активности фермента, влияющие на процесс регуляции, вызывают различные биологические и генетические аномалии, такие как смерть без тимина. [9] Фермент является важной мишенью для некоторых химиотерапевтических препаратов. Тимидилатсинтазы представляет собой фермент , приблизительно от 30 до 35 к Da у большинства видов , за исключением простейших и растений , где она существует как бифункциональный фермент , который включает в себя домен дигидрофолатредуктазы редуктазы. [8]Остаток цистеина участвует в каталитическом механизме (он ковалентно связывает промежуточное соединение 5,6-дигидро-dUMP). Последовательность вокруг активного сайта этого фермента сохраняется от фагов до позвоночных.

Тимидилатсинтазы индуцируются фактор транскрипции LSF / TFCP2 и LSF является онкогеном в гепатоцеллюлярной карциноме . LSF и тимидилатсинтаза играют важную роль в пролиферации и прогрессировании рака печени и устойчивости к лекарствам. [10]

Клиническое значение [ править ]

Тимидилатсинтаза (ТС) играет решающую роль на ранних стадиях биосинтеза ДНК . [11] Повреждение или делеция ДНК происходят ежедневно в результате как эндогенных факторов, так и факторов окружающей среды. К таким факторам окружающей среды относятся ультрафиолетовое излучение и сигаретный дым, содержащий множество канцерогенов. [12] Таким образом, синтез и внедрение здоровой ДНК жизненно важны для нормального функционирования организма и предотвращения злокачественной активности. Кроме того, важно подавление синтеза важных нуклеотидов, необходимых для роста клеток. По этой причине TS стал важной мишенью для лечения рака с помощью химиотерапии.. Чувствительность TS к ингибиторам TS является ключевым фактором его успеха в лечении рака толстой кишки, поджелудочной железы, яичников, желудка и молочной железы. [11]

Использование TS в качестве мишени для наркотиков [ править ]

Использование ингибиторов TS стало основным направлением использования TS в качестве мишени для лекарств. Наиболее широко используемым ингибитором является 5-фторурацил (5-FU), который действует как антиметаболит , необратимо ингибирующий TS путем конкурентного связывания. [13] [14] Однако из-за низкого уровня 5-ФУ, обнаруженного у многих пациентов, было обнаружено, что в сочетании с лейковорином (LV) 5-ФУ имеет больший успех в подавлении механизмов прогрессирования опухоли и повышении иммунитета. системная активность. [15]

Экспериментально было показано, что низкие уровни экспрессии TS приводят к лучшему ответу на 5-FU и более высокому уровню успеха и выживаемости пациентов с раком толстой кишки и печени. [11] Однако дополнительные эксперименты просто заявили, что уровни TS могут быть связаны со стадией заболевания, пролиферацией клеток и дифференцировкой опухоли у людей с аденокарциномой легких, но низкие уровни не обязательно являются показателями высокого успеха. Уровни экспрессии мРНК TS могут быть полезны в прогнозировании злокачественного потенциала некоторых раковых клеток, таким образом улучшая цели лечения рака и обеспечивая более высокие показатели выживаемости среди онкологических больных [Хашимото].

Связь TS с клеточным циклом также способствует его использованию в лечении рака. Несколько зависимых от клеточного цикла киназ и факторов транскрипции влияют на уровни TS в клеточном цикле, которые увеличивают его активность во время фазы S, но снижают его активность, пока клетки больше не пролиферируют. [11] Саморегулирующим образом TS контролирует не только свою собственную трансляцию, но и трансляцию других белков, таких как p53, который в результате мутации является корнем значительного роста опухоли. Благодаря своей трансляции TS по-разному экспрессируется в раковых клетках и опухолях, что приводит к ранней гибели клеток. [14]

Интерактивная карта проезда [ править ]

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .

Описание механизма [ править ]

Это показывает общий путь, по которому тимидилатсинтаза и ее промежуточные соединения принимают

В предложенном механизме TS образует ковалентную связь с субстратом dUMP посредством 1,4-присоединения с участием нуклеофила цистеина. Тетрагидрофолат субстрата отдает метильную группу альфа-углероду, одновременно восстанавливая новый метил на dUMP с образованием dTMP. [16]

Это показывает сложные взаимодействия UMP в активном центре тимидилатсинтазы.

Было доказано, что имин, образующийся в результате реакции с ТГФ и dUMP, является промежуточным звеном в реакции с dUMP через мутации в структуре TS, которые препятствуют завершению механизма. V316Am TS, мутант с делецией С-концевых валинов из обеих субъединиц, позволяет катализировать дегалогенирование BrdUMP, предшествующее механизму, описанному выше, и ковалентной связи с THF и dUMP. Мутантный TS неспособен выполнить C-концевое конформационное изменение, необходимое для разрыва ковалентных связей с образованием dTMP, таким образом показывая, что предложенный механизм верен. Структура была выведена с помощью рентгеновской кристаллографии V316Am TS, чтобы проиллюстрировать полную гомодимерную структуру TS (рис. 1). Кроме того, он показал возможные взаимодействия 175Arg и 174Arg между димерами.Считается, что эти аргинины стабилизируют структуры UMP в активных центрах, создавая водородные связи с фосфатной группой (рис. 2). [Страуд и Файнер-Мур][ необходима цитата ] 5-FU является ингибитором TS. Попадая в клетку, 5-фторурацил (5-FU) внутриклеточно превращается во множество активных метаболитов. Одним из таких метаболитов является FdUMP, который отличается от dUMP фтором вместо водорода на альфа-углероде. FdUMP способен ингибировать TS путем связывания с нуклеотид-связывающим сайтом dUMP. Это конкурентное связывание подавляет нормальную функцию синтеза dTMP из dUMP [Longley]. [ необходимая цитата ] Таким образом, dUMP не может иметь реакцию элиминирования и завершить донорство метила из ТГФ.

Тимидилатсинтаза как гомодимер

Рисунок 1. На этом рисунке изображен гомодимер TS. Как вы можете видеть, оранжевая и бирюзовая основы никогда не соединяются и не переплетаются, но между димерами существуют взаимодействия боковых цепей. На оранжевом белке вы можете визуально обнаружить две длинные боковые цепи, которые входят в белок бирюзового цвета (они расположены внутри желтого круга). Остальные бежевые части представляют собой боковые цепи, которые взаимодействуют внутри активного сайта. Чуть ниже желтого круга вы можете увидеть тот же образец боковых цепей и конфигурации.

Активный центр тимидилат-синтазы

Рисунок 2. На этом рисунке показаны возможные взаимодействия водородных связей между аргининами и UMP в активном центре тимидилатсинтазы. Это видно по слабым линиям между синими и красными наконечниками. Эти аргинины используются для удержания положения молекулы UMP, чтобы взаимодействие могло происходить правильно. Два аргинина в правом верхнем углу, которые расположены рядом друг с другом на позвоночнике, на самом деле происходят из другого белка этого димерного фермента. Это взаимодействие является одной из многих межмолекулярных сил, которые удерживают вместе эти две третичные структуры. Желтая полоса в верхней средней области показывает серную связь, которая образуется между боковой цепью цистеина и UMP. Это ковалентно удерживает UMP в активном сайте до тех пор, пока он не прореагирует с образованием TMP.

См. Также [ править ]

  • Аналоги пиримидина
  • Ингибитор тимидилатсинтазы
  • Тимидинкиназа
  • Тимидинкиназа в клинической химии
  • Тимидилаткиназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000176890 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025747 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Entrez Gene: TYMS тимидилат синтетаза" .
  6. ^ «ДНК: форма и функция» (PDF) .
  7. ^ «Синтез ДНК» .
  8. ^ a b Страуд Р. М., Санти Д. В., Харди Л. В., Монфор В. Р., Джонс М. О., Файнер-Мур Дж. С. (1987). «Атомная структура тимидилатсинтазы: цель для рационального дизайна лекарств». Наука . 235 (4787): 448–455. Bibcode : 1987Sci ... 235..448H . DOI : 10.1126 / science.3099389 . PMID 3099389 . 
  9. ^ Гот О, Shimizu К, Канэд S, Nalbantoglu Дж, Takeishi К, Т Сена, Ayusawa D (1990). «Структурно-функциональный анализ гена тимидилатсинтазы человека» . J. Biol. Chem . 265 (33): 20277–20284. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 30501-X . PMID 2243092 . 
  10. ^ Santhekadur ПК, Rajasekaran D, Сиддик А, Gredler R, D Чен, Шаус SE, Хансен U, Фишер П., Саркар D (2012). «Фактор транскрипции LSF: новый онкоген для гепатоцеллюлярной карциномы» (PDF) . Am J Cancer Res . 2 (3): 269–85. PMC 3365805 . PMID 22679558 .   
  11. ^ a b c d Питерс Дж., Бэкус Х. Х., Фримантл S, ван Триест В, Кодаччи-Пизанелли Дж., ван дер Вильт С. Л., Смид К., Лунек Дж., Калверт А. Х., Марш С., МакЛеод Х. Л., Блумена Е., Мейер С., Янсен G, ван Грёнинген CJ, Pinedo HM (2002). «Индукция тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 194–205. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (02) 00082-0 . PMID 12084461 . 
  12. ^ "Леуковорин" . Информация о лекарствах MedlinePlus . Национальная медицинская библиотека США.
  13. ^ Papamichael D (2000). «Использование ингибиторов тимидилатсинтазы в лечении прогрессирующего колоректального рака: текущее состояние» . Онколог . 4 (6): 478–87. DOI : 10.1634 / теонколог . 4-6-478 . PMID 10631692 . 
  14. ^ а б Папамикл Д. (1999). «Использование ингибиторов тимидилатсинтазы в лечении запущенного колоректального рака: текущее состояние» . Онколог . 4 (6): 478–87. DOI : 10.1634 / теонколог . 4-6-478 . PMID 10631692 . 
  15. ^ Николини А, Конте М, Росси G, Ferrari P, Даффи М, Barak V, Карпи А, Р Микколи (2011). «Дополнительный 5-FU-LV значительно увеличивает выживаемость при раке желудочно-кишечного тракта». Front Biosci . 3 : 1475–82. DOI : 10,2741 / 348 . PMID 21622151 . 
  16. ^ Каррерас CW, Santi DV (1995). «Каталитический механизм и структура тимидилатсинтазы». Анну. Rev. Biochem . 64 : 721–62. DOI : 10.1146 / annurev.bi.64.070195.003445 . PMID 7574499 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Каррерас Ч.В., Санти Д.В. (1995). «Каталитический механизм и структура тимидилатсинтазы». Ежегодный обзор биохимии . 64 (1): 721–762. DOI : 10.1146 / annurev.bi.64.070195.003445 . PMID  7574499 .
  • Банерджи Д., Майер-Кукук П., Капио Дж. И др. (2002). «Новые аспекты устойчивости к лекарствам, направленным на дигидрофолатредуктазу и тимидилатсинтазу». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 164–73. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (02) 00079-0 . PMID  12084458 .
  • Лю Дж., Шмитц Дж. К., Лин Х и др. (2002). «Тимидилатсинтаза как регулятор трансляции экспрессии клеточных генов». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 174–82. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (02) 00080-7 . PMID  12084459 .
  • Чу Дж, Дольник Би Джей (2002). «Природная антисмысловая (rTSalpha) РНК индуцирует сайт-специфическое расщепление мРНК тимидилатсинтазы». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 183–93. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (02) 00081-9 . PMID  12084460 .
  • Петерс Дж. Дж., Бэкус Х. Х., Фримантл С. и др. (2002). «Индукция тимидилатсинтазы как механизм устойчивости к 5-фторурацилу». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 194–205. DOI : 10.1016 / S0925-4439 (02) 00082-0 . PMID  12084461 .
  • Кости М.П., ​​Тонди Д., Ринальди М. и др. (2002). «Структурные исследования видоспецифического ингибирования тимидилатсинтазы». Биохим. Биофиз. Acta . 1587 (2–3): 206–14. DOI : 10.1016 / s0925-4439 (02) 00083-2 . PMID  12084462 .
  • Лин Д., Ли Х, Тан В. и др. (2007). Генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих фолат, и риск рака желудочно-пищеводного тракта: потенциальное взаимодействие питательных веществ и генов в развитии рака . Форум питания. 60 . С. 140–5. DOI : 10.1159 / 000107090 . ISBN 978-3-8055-8216-2. PMID  17684410 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Тимидилат + синтетаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для тимидилатсинтазы человека.