Х-связанный ингибитор белка апоптоза ( XIAP ), также известный как ингибитор белка 3 апоптоза ( IAP3 ) и белка 4, содержащего бакуловирусные повторы IAP ( BIRC4 ), представляет собой белок, который останавливает апоптотическую гибель клеток. У человека этот белок (XIAP) продуцируется геном, называемым геном XIAP , расположенным на X- хромосоме . [4] [5]
XIAP является членом семейства белков- ингибиторов апоптоза (IAP). Первоначально IAP были идентифицированы у бакуловирусов , но XIAP является одним из гомологичных белков, обнаруженных у млекопитающих. [6] Он назван так потому, что впервые был обнаружен участком из 273 пар оснований на Х-хромосоме. [4] Белок также называют IAP-подобным белком человека (hILP), потому что он не так хорошо консервативен, как человеческий IAPS: hIAP-1 и hIAP-2 . [4] [7] XIAP - самый мощный белок IAP человека, идентифицированный в настоящее время. [8]
СОДЕРЖАНИЕ
1 открытие
2 Структура
3 Функция
4 Запрещение XIAP
5 Клиническое значение
6 взаимодействий
7 ссылки
8 Дальнейшее чтение
9 Внешние ссылки
Открытие [ править ]
Белок-ингибитор нейронального апоптоза ( NAIP ) был первым гомологом бакуловирусных IAP, который был идентифицирован у людей. [4] С помощью данных секвенирования NIAP последовательность гена домена цинкового пальца RING была обнаружена в сайте Xq24-25. [4] С помощью ПЦР и клонирования на белке были обнаружены три домена BIR и RING-палец, который стал известен как X-связанный ингибитор белка апоптоза. Размер транскрипта Xiap составляет 9,0 КБ с открытой рамкой считывания 1,8 КБ. [4] мРНК Xiap наблюдалась во всех тканях взрослого человека и плода «за исключением лейкоцитов периферической крови».[4] Последовательности XIAP привели к открытию других членов семейства IAP.
Структура [ править ]
XIAP состоит из трех основных типов структурных элементов (доменов). Во-первых, это домен бакуловирусного повтора IAP (BIR), состоящий примерно из 70 аминокислот, который характеризует все IAP . [8] Во-вторых, существует домен UBA, который позволяет XIAP связываться с убиквитином . В-третьих, существует цинк-связывающий домен или «карбоксиконцевой кольцевой палец». [7] XIAP характеризуется тремя аминоконцевыми доменами BIR, за которыми следует один домен UBA и, наконец, один домен RING. [9] Между доменами BIR-1 и BIR-2 существует область линкер-BIR-2, которая, как полагают, содержит единственный элемент, который вступает в контакт с молекулой каспазы с образованием комплекса XIAP / Caspase-7.[10] В растворе полноразмерная форма XIAP образует гомодимер приблизительно 114 кДа. [11]
Функция [ править ]
XIAP останавливает апоптотическую гибель клеток, вызванную вирусной инфекцией или избыточной продукцией каспаз . Каспазы - это ферменты, которые в первую очередь ответственны за гибель клеток. [7] XIAP связывается и ингибирует каспазы 3 , 7 и 9 . [12] BIR2 домен XIAP ингибирует каспазу 3 и 7, в то время как BIR3 связывается и ингибирует каспазу 9 . [8] Домен RING использует активность убиквитинлигазы E3 и позволяет IAP катализировать убиквинирование себя, каспазы-3 или каспазы-7 путем деградации с помощью протеасомной активности. [13] ОднакоМутации, влияющие на палец RING, не оказывают значительного влияния на апоптоз , что указывает на то, что домена BIR достаточно для функции белка. [7] При ингибировании активности каспазы-3 и каспазы-7 домен BIR2 XIAP связывается с бороздкой субстрата активного сайта, блокируя доступ нормального белкового субстрата, что может привести к апоптозу. [13] [14]
Каспазы активируются цитохромом с , который высвобождается в цитозоль из- за дисфункции митохондрий . [7] Исследования показывают, что XIAP не влияет напрямую на цитохром c. [7]
XIAP отличается от других человеческих IAP, потому что он способен эффективно предотвращать гибель клеток из-за « TNF-α , Fas, ультрафиолетового света и генотоксичных агентов». [7]
Запрещение XIAP [ править ]
XIAP ингибируется DIABLO (Smac) и HTRA2 (Omi), двумя белками, сигнализирующими о смерти, высвобождаемыми в цитоплазму митохондриями. [9] Smac / DIABLO, митохондриальный белок и негативный регулятор XIAP, может усиливать апоптоз, связываясь с XIAP и предотвращая его связывание с каспазами. Это позволяет продолжить нормальную активность каспазы. Процесс связывания Smac / DIABLO с XIAP и высвобождение каспазы требует консервативного тетрапептидного мотива. [13]
Клиническое значение [ править ]
Нарушение регуляции XIAP может привести к « раку , нейродегенеративным расстройствам и аутоиммунитету ». [9] Высокие пропорции XIAP могут функционировать как опухолевый маркер. [8] При развитии рака легких NCI-H460 сверхэкспрессия XIAP не только подавляет каспазу, но также останавливает активность цитохрома с ( апоптоз ). При развитии рака простаты XIAP является одним из четырех IAP, сверхэкспрессируемых в эпителии предстательной железы , что указывает на то, что молекула, которая ингибирует все IAP, может быть необходима для эффективного лечения. [15]Апоптотическая регуляция - чрезвычайно важная биологическая функция, о чем свидетельствует «сохранение IAP от человека к дрозофиле ». [4]
Мутации в гене XIAP могут привести к тяжелому и редкому типу воспалительного заболевания кишечника . [16] Дефекты в гене XIAP также могут привести к чрезвычайно редкому состоянию, называемому Х-сцепленным лимфопролиферативным заболеванием . [16]
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что XIAP взаимодействует с:
ALS2CR2 , [17]
Каспаза 3 . [18] [19] [12] [20] [21] [22]
Каспаза 7 , [18] [19] [12] [20]
Каспаза-9 , [23] [24] [25] [26]
Гомолог Diablo [24] [27] [28] [29] [30]
HtrA серинпептидаза 2 , [27] [31]
MAGED1 , [32]
MAP3K2 , [33]
TAB1 , [17] [34] и
XAF1 . [35]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025860 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ a b c d e f g h Листон П., Рой Н., Тамай К., Лефевр С., Бэрд С., Чертон-Хорват Дж., Фарахани Р., Маклин М., Икеда Дж. Э., Маккензи А., Корнелюк Р. Г. (январь 1996 г.). «Подавление апоптоза в клетках млекопитающих с помощью NAIP и родственного семейства генов IAP». Природа . 379 (6563): 349–53. Bibcode : 1996Natur.379..349L . DOI : 10.1038 / 379349a0 . PMID 8552191 . S2CID 4305853 .
^ Duckett CS, Nava VE, Gedrich RW, Clem RJ, Van Dongen JL, Gilfillan MC, Shiels H, Hardwick JM, Thompson CB (июнь 1996). «Консервативное семейство клеточных генов, связанных с геном бакуловируса iap и кодирующих ингибиторы апоптоза» . Журнал EMBO . 15 (11): 2685–94. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00629.x . PMC 450204 . PMID 8654366 .
^ Holcik M, Корнелюк RG (июль 2000). «Функциональная характеристика внутреннего элемента сайта входа в рибосомы Х-связанного ингибитора апоптоза (XIAP): роль аутоантигена La в трансляции XIAP» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (13): 4648–57. DOI : 10.1128 / MCB.20.13.4648-4657.2000 . PMC 85872 . PMID 10848591 .
^ Б с д е е г Duckett CS, Li F, Ван Y, Томаселли KJ, Томпсон CB, Armstrong RC (январь 1998 г.). «Человеческий IAP-подобный белок регулирует запрограммированную гибель клеток ниже Bcl-xL и цитохрома c» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (1): 608–15. DOI : 10,1128 / MCB.18.1.608 . PMC 121528 . PMID 9418907 .
^ a b c d Deveraux QL, Reed JC (февраль 1999 г.). «Белки семейства IAP - супрессоры апоптоза» . Гены и развитие . 13 (3): 239–52. DOI : 10,1101 / gad.13.3.239 . PMID 9990849 .
^ a b c Wilkinson JC, Cepero E, Boise LH, Duckett CS (август 2004 г.). «Выше регулирующая роль XIAP в рецептор-опосредованном апоптозе» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (16): 7003–14. DOI : 10.1128 / MCB.24.16.7003-7014.2004 . PMC 479745 . PMID 15282301 .
^ Huang Y, Парк YC, Рич RL, Segal D, Myszka DG, Wu H (март 2001). «Структурная основа ингибирования каспазы с помощью XIAP: дифференциальные роли линкера по сравнению с доменом BIR». Cell . 104 (5): 781–90. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00273-2 . PMID 11257231 . S2CID 14019346 .
^ Polykretis P .; Бонуччи А .; Giachetti A .; Graewert MA; Свергун Д.И.; Банчи Л. (2019). «Конформационная характеристика полноразмерного связанного с Х-хромосомой ингибитора апоптозного белка (XIAP) с помощью комплексного подхода» . IUCrJ . 6 (5): 948–957. DOI : 10.1107 / S205225251901073X . PMC 6760453 . PMID 31576227 .
^ a b c Deveraux QL, Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC (июль 1997 г.). «Х-связанный IAP является прямым ингибитором протеаз гибели клеток». Природа . 388 (6639): 300–4. Bibcode : 1997Natur.388..300D . DOI : 10.1038 / 40901 . PMID 9230442 . S2CID 4395885 .
^ а б в Гевис А (2003). «Введение в апоптоз» (PDF) . CellDeath.de . Проверено 12 августа 2008 .
^ Watson RW, Фицпатрик JM (декабрь 2005). «Ориентация на апоптоз при раке простаты: внимание к каспазам и ингибиторам белков апоптоза» . BJU International . 96 Дополнение 2: 30–4. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2005.05944.x . PMID 16359436 . S2CID 46321121 .
^ a b Worthey EA, Mayer AN, Syverson GD, Helbling D, Bonacci BB, Decker B, Serpe JM, Dasu T, Tschannen MR, Veith RL, Basehore MJ, Broeckel U, Tomita-Mitchell A, Arca MJ, Casper JT, Марголис Д.А., Бик Д.П., Хесснер М.Дж., Маршруты Ю.М., Вербски Д.В., Джейкоб Г.Дж., Диммок Д.П. (март 2011 г.). «Постановка окончательного диагноза: успешное клиническое применение секвенирования всего экзома у ребенка с трудноизлечимым воспалительным заболеванием кишечника» . Генетика в медицине . 13 (3): 255–62. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3182088158 . PMID 21173700 . Краткое содержание - Milwaukee Journal .
^ a b Санна М.Г., да Сильва Коррейя Дж., Ло И., Чуанг Б., Полсон Л. М., Нгуен Б., Деверо К. Л., Улевич Р. Дж. (август 2002 г.). «ILPIP, новый антиапоптотический белок, усиливающий XIAP-опосредованную активацию JNK1 и защиту от апоптоза» . Журнал биологической химии . 277 (34): 30454–62. DOI : 10.1074 / jbc.M203312200 . PMID 12048196 .
^ a b Riedl SJ, Renatus M, Schwarzenbacher R, Zhou Q, Sun C, Fesik SW, Liddington RC, Salvesen GS (март 2001 г.). «Структурная основа ингибирования каспазы-3 с помощью XIAP». Cell . 104 (5): 791–800. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00274-4 . PMID 11257232 . S2CID 17915093 .
^ a b Рой Н., Деверо К. Л., Такахаши Р., Сальвесен Г. С., Рид Дж. К. (декабрь 1997 г.). «Белки c-IAP-1 и c-IAP-2 являются прямыми ингибиторами конкретных каспаз» . Журнал EMBO . 16 (23): 6914–25. DOI : 10.1093 / emboj / 16.23.6914 . PMC 1170295 . PMID 9384571 .
^ Б Suzuki Y, Y, Nakabayashi Наката K, Reed JC, Takahashi R (июль 2001 г.). «Х-связанный ингибитор белка апоптоза (XIAP) ингибирует каспазу-3 и -7 разными способами» . Журнал биологической химии . 276 (29): 27058–63. DOI : 10.1074 / jbc.M102415200 . PMID 11359776 .
^ Сузуки Y, Nakabayashi Y, R Такахаши (июль 2001 г.). «Убиквитин-протеинлигазная активность X-связанного ингибитора апоптозного белка способствует протеасомной деградации каспазы-3 и усиливает его антиапоптотический эффект при гибели клеток, индуцированной Fas» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (15): 8662–7. Bibcode : 2001PNAS ... 98.8662S . DOI : 10.1073 / pnas.161506698 . PMC 37492 . PMID 11447297 .
^ Silke J, Hawkins CJ, Экерт П., Chew J, День CL, Pakusch M, Verhagen AM, Вокс DL (апрель 2002). «Антиапоптотическая активность XIAP сохраняется при мутации сайтов, взаимодействующих как с каспазой 3, так и с каспазой 9» . Журнал клеточной биологии . 157 (1): 115–24. DOI : 10.1083 / jcb.200108085 . PMC 2173256 . PMID 11927604 .
^ Руала ДФ, Венкатесан К, Хао Т, Hirozane-Kishikawa Т, Dricot А, Ли Н, Беррис Г.Ф., Джиббонс ФО, Дрезе М, Ayivi-Guedehoussou Н, Klitgord Н, Саймон С, Boxem М, Мильштейн S, Розенберг J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети белок-белкового взаимодействия человека». Природа . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . DOI : 10,1038 / природа04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
^ a b Давуди Дж, Лин Л., Келли Дж, Листон П., Маккензи А.Э. (сентябрь 2004 г.). «Нейрональный белок, ингибирующий апоптоз, не взаимодействует с Smac и требует АТФ для связывания каспазы-9» . Журнал биологической химии . 279 (39): 40622–8. DOI : 10.1074 / jbc.M405963200 . PMID 15280366 .
^ Deveraux QL, Рой Н., Стеннике Х. Р., Ван Арсдейл Т., Чжоу К., Сринивасула С. М., Алнемри Е. С., Сальвесен Г. С., Рид Дж. К. (апрель 1998 г.). «IAP блокируют апоптотические события, индуцированные каспазой-8 и цитохромом с, путем прямого ингибирования отдельных каспаз» . Журнал EMBO . 17 (8): 2215–23. DOI : 10.1093 / emboj / 17.8.2215 . PMC 1170566 . PMID 9545235 .
↑ Richter BW, Mir SS, Eiben LJ, Lewis J, Reffey SB, Frattini A, Tian L, Frank S, Youle RJ, Nelson DL, Notarangelo LD, Vezzoni P, Fearnhead HO, Duckett CS (июль 2001 г.). «Молекулярное клонирование ILP-2, нового члена семейства ингибиторов апоптоза» . Молекулярная и клеточная биология . 21 (13): 4292–301. DOI : 10.1128 / MCB.21.13.4292-4301.2001 . PMC 87089 . PMID 11390657 .
^ a b Верхаген AM, Силке Дж., Экерт П.Г., Пакуш М., Кауфманн Х., Коннолли Л.М., Дэй CL, Тикоо А., Берк Р., Вробель С., Мориц Р.Л., Симпсон Р.Дж., Во DL (январь 2002 г.). «HtrA2 способствует гибели клеток за счет активности сериновой протеазы и способности противодействовать ингибитору белков апоптоза» . Журнал биологической химии . 277 (1): 445–54. DOI : 10.1074 / jbc.M109891200 . PMID 11604410 .
^ Хантер М., Kottachchi D, Lewis J, Duckett CS, Корнелюк RG, Листон P (февраль 2003). «Новая система слияния убиквитина обходит митохондрии и генерирует биологически активный Smac / DIABLO» . Журнал биологической химии . 278 (9): 7494–9. DOI : 10.1074 / jbc.C200695200 . PMID 12511567 .
↑ Song Z, Yao X, Wu M (июнь 2003 г.). «Прямое взаимодействие между сурвивином и Smac / DIABLO необходимо для антиапоптотической активности сурвивина во время апоптоза, вызванного таксолом» . Журнал биологической химии . 278 (25): 23130–40. DOI : 10.1074 / jbc.M300957200 . PMID 12660240 .
^ Verhagen AM, Экерт PG, Pakusch M, Silke J, Коннолли LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Вокс DL (июль 2000). «Идентификация DIABLO, белка млекопитающих, который способствует апоптозу путем связывания с белками IAP и противодействия им». Cell . 102 (1): 43–53. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00009-X . PMID 10929712 . S2CID 3192775 .
^ Хедж R, Srinivasula С.М., Датта Р, Madesh М, Wassell R, Чжан Z, Чонг N, Nejmeh J, Fernandes-Alnemri Т, S Хосино, Alnemri Е.С. (октябрь 2003 г.). «Фактор высвобождения полипептидной цепи GSPT1 / eRF3 протеолитически процессируется в IAP-связывающий белок» . Журнал биологической химии . 278 (40): 38699–706. DOI : 10.1074 / jbc.M303179200 . PMID 12865429 .
^ Джордан BW, Динев D, LeMellay В, Troppmair Дж, Гоц R, Wixler л, Sendtner М, Людвиг S, Rapp UR (октябрь 2001 г.). «Гомолог мага, взаимодействующий с рецептором нейротрофина, является индуцибельным ингибитором белка, взаимодействующего с белком апоптоза, который увеличивает гибель клеток» . Журнал биологической химии . 276 (43): 39985–9. DOI : 10.1074 / jbc.C100171200 . PMID 11546791 .
^ Winsauer G, Реш U, Хофер-Warbinek R, Schichl YM де Martin R (ноябрь 2008). «XIAP регулирует двухфазную индукцию NF-kappaB, включая физическое взаимодействие и убиквитинирование MEKK2». Сотовая связь . 20 (11): 2107–12. DOI : 10.1016 / j.cellsig.2008.08.004 . PMID 18761086 .
↑ Yamaguchi K, Nagai S, Ninomiya-Tsuji J, Nishita M, Tamai K, Irie K, Ueno N, Nishida E, Shibuya H, Matsumoto K (январь 1999). «XIAP, клеточный член семейства ингибиторов апоптоза, связывает рецепторы с TAB1-TAK1 в сигнальном пути BMP» . Журнал EMBO . 18 (1): 179–87. DOI : 10.1093 / emboj / 18.1.179 . PMC 1171113 . PMID 9878061 .
