Биосинтез гема — метаболический многоступенчатый процесс образования молекул гема из его предшественников. Гем представляет собой плоский железосодержащий макроциклический комплекс, основу которого составляет четыре пиррольных кольца (тетрапиррол), объединённые между собой метениловыми мостиками (=СH-) и координированные двухвалентным железом (Fe2+). Гем имеет несколько типов, они отличаются как структурно, так и функционально. Но наиболее распространённым типом гема, является — гем Б[1].
Для позвоночных и некоторых видов прокариот (α-протеобактерий) биосинтез гема физиологически важный процесс, так как гем включается в состав многих белков и ферментов (в качестве простетической группы), которые участвуют в газообмене и переносе кислорода (гемоглобин — в эритроцитах и миоглобин — в мышцах), катализе, окислительном фосфорилировании, биотрансформации метаболитов и ксенобиотиков и защите от патогенов (каталаза, пероксидаза, цитохромы, NO-cинтаза, циклооксигеназы, миелопероксидаза и т.д.)[2][3]. Реакции синтеза гема у позвоночных протекает, как в митохондриях, так и в цитозоле клеток, у прокариот только в цитозоле. Практически все клетки тела позвоночных, включая и человека (кроме зрелых эритроцитов), способны синтезировать гем, однако, интенсивно этот процесс наблюдается в клетках эритропоэтической ткани красного костного мозга (проэритробластах, эритробластах, ретикулоцитах) и гепатоцитах печени.
Синтез гема включает в себя восемь последовательных реакций, протекающие как в матриксе митохондрий (1, 6, 7 и 8-я реакции), так и в цитозоле (2, 3, 4 и 5-я реакции). Начало и конец синтеза локализованы в одном компартменте — митохондрии, что позволяет эффективнее регулировать данный процесс. Количество цитозольных ферментов, как правило, на порядки выше митохондриальных, так как они слабо индуцируются модуляторами.
Первая реакция в синтезе молекул гема начинается в матриксе митохондрии. Глицин и сукцинил-КоА являются главными предшественниками в образовании гема. Под действием фермента АЛК-синтазы (КФ 2.3.1.37) происходит конденсация глицина с сукцинил-КоА, в результате которой образуется аминолевулинат (АЛК), углекислый газ и кофермент А. Схема реакции:
Данная реакция является ключевой в синтезе гема и протекает достаточно медленно по отношению к последующим (лимитирующая стадия). Реакция регулируется аллостерически гемом, также он влияет на транскрипцию АЛК-синтазы, прекращая её синтез. Свободные ионы двухвалентного железа (Fe2+) положительно влияют на синтез АЛК-синтазы. Барбитураты усиливают индукцию АЛК-синтазы в гепатоцитах, а гемин и глюкоза аллостерически ингибируют[4]. Образовавшийся в ходе реакции аминолевулинат из матрикса митохондрии поступает в цитозоль.