16 августа 1806 г. из 4 рот Селенгинского полка (сформированного в 1763 г.), с добавлением рекрут, был сформирован Охотский мушкетёрский полк. 13 октября 1863 г. было повелено четвёртые резервные батальоны 4-й резервной дивизии переформировать в двенадцать трёхбатальонных полков и составить из них 35, 36 и 37-ю дивизии. В числе этих полков из 4-го резервного батальона и бессрочно-отпускных 5-го и 6-го батальонов Охотского полка был сформирован к 1 января 1864 г. и Дорогобужский пехотный полк в составе 12 линейных и 3 стрелковых рот. 25 марта 1864 г. полк наименован 143-м пехотным Дорогобужским полком.
6 ноября 1876 г. полку была объявлена мобилизация, 26 ноября он выступил в поход и 20 декабря прибыл в сел. Дивизиу Бессарабской губернии, где вошёл в состав 7-го армейского корпуса, на который была возложена охрана прибрежья от румынской границы до Днепровского лимана. 12 апреля 1877 г., с объявлением войны Турции, полк перешёл границу Румынии (у Татарбунарской таможни) и на следующий день прибыл в Килию, где вошёл в состав Вилковского и Сатуновского отрядов. В июле полк закладывал в устье Дуная мины, для чего занял остров Лети. В сентябре 1877 г. полк весьма успешно действовал против турецкого флота у г. Сулина. По заключении мира полк вернулся в Россию, но 8 сентября 1878 г. вновь возвратился в Килию, Сулин и Лети в виде резерва оккупационных войск. Окончательно вернулся он в Россию 29 марта 1879 г. и 1 мая был приведён в мирный состав.
В 1879 г. полк переформирован в 4 батальона; 14 июля 1879 г. 4-й батальон сформирован из 8-го запасного батальона 62-го пехотного Суздальского полка и ему пожаловано знамя его предшественника.
В Первой мировой войне полк принял активное участие в Восточно-Прусской операции. 15 (28) августа 1914 три батальона полка (≈ до 3000 чел.) во главе со своим полковым командиром полковником Кабановым Владимиром Васильевичем [1] были оставлены у Даретена[нем.] в арьергардном заслоне XIII русского корпуса. Отряд Кабанова трижды ходил в штыковые атаки на преследующих немцев и сумел задержать последних. Доблестные действия полка помогли частям XIII корпуса продвинуться вперед у Грислинена[2], овладеть лесом и протянуть свой левый фланг южнее Хохенштайна[3], стремясь войти в соприкосновение с XV русским корпусом для оказания последнему всяческого содействия [2]. Однако сам Кабанов и большая часть его отряда погибли в бою.