Испанские экспедиции во главе с Колумбом и Алонсо де Охеда достигли берегов современной Венесуэлы в 1498 и 1499 годах. Первоначально европейцев привлекли колонии жемчужных устриц у побережья. Испания создала свое первое постоянное поселение в Южной Америке в современном городе Кумана в 1522 году, а в 1577 году Каракас стал столицей провинции Венесуэла. В течение нескольких лет также существовала немецкая колония Кляйн-Веневиг (Маленькая Венеция).
Колониальная экономика XVI—XVII веков была сосредоточена на добыче золота и животноводстве. Относительно небольшое число колонистов заняло земли коренных жителей и поработило их, заставив работать на шахтах. Позднее для этого стали завозить африканцев. Венесуэльские территории управлялись из столиц вице-королевств Новая Испания и Перу.
В XVIII веке вдоль побережья росли плантации какао, для их освоения ввозили новых рабов из Африки. Какао-бобы стали основным экспортным товаром Венесуэлы, их продажу монополизировала Compañía Guipuzcoana de Caracas. Большинство уцелевших коренных жителей к тому времени уже мигрировали на юг, где были активны испанские миссионеры. Интеллектуальную активность сформировавшейся креольской элиты была поддержана открытием университета в Каракасе. Провинция Венесуэла была включена в состав Новой Гранады в 1717 году и стала генерал-капитанством Венесуэла в 1777 году.
Борьба за независимость началась в 1810 году, когда Испания испытала наполеоновское вторжение. Последовала Венесуэльская война за независимость. Республика Великая Колумбия стала независимой от Испании в 1821 году под руководством Симона Боливара, Венесуэла вышла из её состава в 1830 году.
Христофор Колумб проходил вдоль восточного побережья Венесуэлы в своей третьей экспедиции в 1498 году. Эта экспедиция обнаружила так называемые «Жемчужные острова» Кубагуа и Маргарита у северо-восточного побережья Венесуэлы. Более поздние испанские экспедиции решили повторно освоить богатые жемчужными устрицами острова, а также покорить коренных жителей островов. Начался столь интенсивный сбор жемчуга, что он стал одним из наиболее ценных ресурсов зарождавшейся Испанской империи в Северной и Южной Америке между 1508 и 1531 годами, что привело к тому, что ресурс очень скоро иссяк.
Испанская экспедиция во главе с Алонсо де Охеда, прошедшая вдоль северного побережья Южной Америки в 1499 году, дала местности название Венесуэла («Маленькая Венеция»), из-за его сходства венесуэльских заливов с ландшафтом Венеции.