До испанской колонизации территорию населяли индейские племена комечингонов (исп. Comechingones), занимавшиеся земледелием и скотоводством. Необычный для этих земель облик комечингонов (густая борода, светло-карие или зелёные глаза), а также более высокий, чем у окрестных племён, уровень развития, породил гипотезы об их появлении в результате смешения доколумбовых путешественников из Европы с местным населением.
В 1570 году вице-король Перу Франсиско де Толедо дал распоряжение конкистадору Херонимо Луису де Кабрера основать поселение в долине Пунийя. После нескольких разведывательных экспедиций, 6 июля 1573 года около сотни поселенцев обосновались на левом берегу реки Сукия, назвав поселение в честь одноимённого испанского города. Индейцы постоянно атаковали город, и через четыре года его перенесли на правый берег реки, где местность была более пригодна для обороны. Несколько войн с комечингонами позволили снизить опасность их набегов, и Кордова начала бурно развиваться как торговый город и центр обширного сельскохозяйственного района.
В 1599 году в Кордове появилось представительство иезуитов. Основанный ими в 1613 году Национальный университет является старейшим в стране.
По данным переписи населения 1760 года в городе проживало 22 000 человек. В 1776 году Кордова вошла в состав новообразованного вице-королевства Рио-де-ла-Плата.
Во время Майской революции 1810 года Кордова стала оплотом сторонников единства Рио-де-ла-Платы с Испанской империей. Восстание роялистов под руководством Сантьяго де Линиерса было жестоко подавлено войсками Хунты, лидеры восставших казнены без суда. После провозглашения независимости Аргентины в 1816 году городские элиты стояли на автономистских позициях, пытаясь противодействовать централизации.
Со второй половины XX века Кордова — центр аргентинской авиационной промышленности. В городе создана первая в стране Аргентинская национальная обсерватория и Академия наук Аргентины (1869).