В период с 1989[1] по 2019 год располагался в усадьбе Лопухиных, построенной в XVII—XIX веках. С 2019 года находится на ВДНХ в павильоне № 13 (в прошлом павильон «Здравоохранение»)[2]. Музей обладает одной из крупнейших в России коллекций картин Николая и Святослава Рерихов, а также крупнейшим в России архивным фондом о деятельности семьи Рерихов[3].
В начале своей деятельности музей располагал коллекцией, принадлежавшей Советскому фонду Рерихов, и находился в ведении Международного центра Рерихов. Первая экспозиция была открыта 12 февраля 1993 года[4]. С 2016 года[5] является филиалом Государственного музея Востока.
Музей был расположен в усадьбе XVII—XIX веков, ранее принадлежавшей семье Лопухиных[6]. В основе лежит постройка, возведённая по указу Фёдора Лопухина в 1689 году на подаренных ему за службу землях. После казни его сына Авраама Лопухина в 1718 году усадьба была конфискована и использована для содержания пленных офицеров Северной войны. В 1721 году здание передали коммерсанту Ивану Тамесу, разместившему на территории полотняную фабрику. В 1728 году Пётр II вернул право на владение зданиями семье Лопухиных[7].
После революции 1917 года усадьба была национализирована, а затем использовалась в качестве рабочих помещений. В 1920-е годы в комнатах разместили филиал Музея Карла Маркса и Фридриха Энгельса, а после начавшейся политики уплотнения — коммунальные квартиры. С 1965 до 1990 года в здании находился трест Министерства тяжёлого машиностроения[7]. В 1990 году бывшая усадьба была передана под размещение Советского фонда Рерихов и музея имени Николая Рериха. С 1991 по 2017 год в здании размещался Международный центр Рерихов[3].
В 1987 году Святослав Рерих впервые поднял вопрос о необходимости создания музея, где будет храниться художественное достояние его семьи. Получив одобрение московских властей, в 1989-м он выбрал особняк Лопухиных в Малом Знаменском переулке как площадку для размещения экспозиции. В этот же год был создан Советский фонд Рерихов, учредителями которого являлось множество юридических лиц, что впоследствии вызвало тяжбы за наследие художников. В 1990 году Святослав Рерих передал фонду коллекцию картин, архивных документов и личных вещей[3].
После смерти Святослава Рериха в 1993 году его супруга Девика Рани Рерих подала запрос правительству России об организации в усадьбе Лопухиных музея Рерихов в качестве филиала Музея Востока. 4 ноября того же года председатель правительства Виктор Черномырдин подписал указ «О создании Государственного музея Н. К. Рериха», согласно которому Музей Востока откроет свой филиал в помещениях усадьбы Лопухиных[8][9].