Но́нсенс-опосре́дованный распа́д мРНК (англ. nonsense-mediated mRNA decay, NMD) — одна из нескольких цитоплазматических систем клетки, осуществляющих контроль качества мРНК. По пути NMD расщепляются мРНК, содержащие стоп-кодоны в неправильных местах (в открытых рамках считывания) и, следовательно, неправильно сплайсированные. Таким образом, NMD предохраняет клетку от синтеза усечённых белков, которые могут оказаться опасными для клетки[1]. Регулируя экспрессию генов, NMD оказывается вовлечённым в такие клеточные процессы, как рост и пролиферация, ответ на стресс или вирусное вторжение, регулирует работу приобретённого иммунитета, активность нейронов и поведение[2].
Нонсенс-опосредованный распад имеет важное клиническое значение. Во-первых, он смягчает симптомы многих наследственных заболеваний, не давая синтезироваться дефектным белкам. Во-вторых, мутации различных белков, регулирующих NMD, могут приводить к серьёзным нарушениям развития нервной системы, кроме того, они связаны с развитием специфических опухолей[2].
Возможно, нонсенс-опосредованный распад сыграл чрезвычайно важную роль в эволюции эукариот, позволяя им осваивать новые гены, образовывавшиеся при перестройках ДНК, так как давал возможность выбирать для трансляции лишь те мРНК, которые могут дать начало полноразмерным белкам[1].
Первоначально NMD был описан у дрожжей Saccharomyces cerevisiae и нематод Caenorhabditis elegans, однако к настоящему моменту этот путь обнаружен во всех исследованных клетках эукариот, а ключевые белки этого механизма консервативны от дрожжей до человека. Долгое время считалось, что NMD выступает только в роли защитного механизма, предотвращающего синтез дефектных белков, однако впоследствии было установлено, что его субстратом может быть существенная доля нормальных мРНК дикого типа. Поэтому нонсенс-опосредованный распад нужно рассматривать не только как защитный механизм, но и как фундаментальный механизм посттранскрипционной регуляции экспрессии генов у эукариот[2].
Нонсенс-опосредованный распад активируется при транспорте мРНК из ядра в цитозоль. Когда 5'-конец мРНК выходит из ядерной поры, с ним связывается рибосома, начинающая трансляцию белка. При этом комплексы соединения экзонов (англ. Exon junction complex, EJC), связанные с мРНК на каждом сайте, по которому проходил сплайсинг, вытесняются движущейся рибосомой. Так как в норме стоп-кодон находится в конце последнего экзона, то после него на мРНК не должно находиться EJC. мРНК, у которых дело обстоит именно так, выпускаются в цитозоль, где завершается их трансляция. Если же, напротив, рибосома останавливается на преждевременном стоп-кодоне, то мРНК продолжает нести EJC. Такие мРНК подвергаются незамедлительной деградации. Таким образом, нонсенс-опосредованный распад обеспечивает контроль мРНК на выходе их из ядра[3].