Берёт начало на Колымском нагорье, в верхнем течении протекает в глубокой долине, затем — по межгорной котловине[5]. После выхода на Пенжинскую низменность русло разветвляется, меандрирует, ширина реки доходит до 600 метров. В низовье река течёт между Пенжинским хребтом и Окланским плато, её русло ограничено коренными берегами с правого берега. Впадает в Пенжинскую губу в северо-восточной части залива Шелихова Охотского моря, образуя эстуарий. Устье подвержено влиянию крайне высоких приливов, их высота достигает 13,4 метра, что является максимальной величиной для устьев рек России и одной из самых больших в мире[6][7].
Среднемноголетний расход воды у 695 м³/с (гидропост с. Каменское), объём стока 21,935 км³/год, слой стока 306 мм, модуль стока 9,7 л/(с×км²)[6]. На реке имеется 25 наледей площадью от 2 до 25 км²[8].
Питание Пенжины преимущественно снеговое (до 65 %) и дождевое (до 25 %). Пик годового стока до 80 % приходится на весенне-летнее половодье, которое начинается в середине мая. Его максимум происходит в июне. Максимальный за многолетний период расход воды половодья 11700 м³/с. Предел колебаний уровней воды в течение года возрастает по длине реки от 410 см до 760 см. Вода спадает в конце июля — начале августа. Летом и осенью бывают дождевые паводки с подъёмом уровней воды до 4 м. Маловодный период начинается в первой половине октября, наименьшие расходы воды (до 21 м³/с) происходит в марте. Река замерзает в середине-конце октября. Толщина льда доходит до 160 см[6].
Мутность воды в верховье в среднем 30 г/м³. При выходе на равнину она возрастает до 46 г/м³, чему способствует береговой аллювий. В нижнем течении часть наносов переходит в русловые отложения, мутность уменьшается к устью реки до 40 г/м³. Среднемноголетний сток наносов Пенжины около 1 млн т/год. Вода имеет пониженную минерализацию, относится к гидрокарбонатному классу и кальциевой группе[6].
По данным государственного водного реестра России, относится к Анадыро-Колымскому бассейновому округу.
В водах Пенжины обитают тихоокеанская и дальневосточная ручьевая миноги, гольян, щука, малоротая и зубастая корюшки, сиг-востряк, чир, сибирская ряпушка, пенжинский омуль, валек, камчатский хариус, горбуша, кета, кижуч, мальма, кунджа, голец Леванидова, налим, девятииглая и трёхиглая колюшки, пестроногий подкаменщик[6].