Расположен на узком острове (всего 2 км в длину и 400 м в ширину) на реке Сенегал, в 25 км от её устья. Город находится вблизи границы с Мавританией, в 320 км к северу от столицы страны, города Дакар. Административный центр области Сен-Луи. До 1902 года был столицей французской колонии Сенегал. Историческая и культурная столица страны. Традиционная застройка, несмотря на ветхость, сохраняет налёт живописности. Город входит в список всемирного наследия ЮНЕСКО.
Сезон дождей продолжается с июня по октябрь и характеризуется жаркой влажной погодой и штормами. Самые влажные месяцы — август и сентябрь. Сухой сезон продолжается с ноября по май и характеризуется прохладными бризами с океана и пыльными ветрами харматан. Годовая норма осадков составляет около 380 мм. Сен-Луи — один из городов Африки, которые наиболее всего пострадают от поднятия уровня океана.
Сен-Луи был первым городом, основанным европейцами в Западной Африке в 1659 году. Основан моряками из Дьепп (Нормандия) на острове с одноименным названием в дельте реки Сенегал, 2 км в длину и 300 м в ширину , он был назван в честь царствующего короля Франции Людовика XIV.
В 1689 году французский религиозный Жан-Батист Габи в путешествии в Нигерии представляет остров и берега «сенега» реки, как до сих пор частично покрытые мангровыми лесами с мангровыми зарослями .
Со времён Французской революции его жители получили статус гражданства и стали французскими гражданами.
С 1793 по 1816 год город Сен-Луи, а также все побережье Сенегала были оккупированы британцами после казни Людовика XVI. По Венскому договору 1815 года Сенегал был возвращён французам, за исключением Гамбии, которая стала британской колонией в 1815 году.