Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Эпигенетические часы являются биохимическим тестом , который может быть использован для измерения возраста. Тест основан на уровнях метилирования ДНК .

История [ править ]

Сильное влияние возраста на уровни метилирования ДНК было известно с конца 1960-х годов. [1] В обширной литературе описаны наборы CpG , уровни метилирования ДНК которых коррелируют с возрастом, например [2] [3] [4] [5] [6] Первое описание эпигенетических часов было представлено Мюнхенским техническим университетом по эпигенетике. лаборатория Акселя Шумахера в 2009 году, который продемонстрировал, что набор дифференциально метилированных локусов может использоваться для прогнозирования старения и начала болезни на моделях стареющих мышей. [7] Первая убедительная демонстрация того, что уровни метилирования ДНК в слюне могут генерировать предикторы возраста со средней точностью 5,2 года, была опубликована UCLA.команда, в которую входили Свен Бокландт, Стив Хорват и Эрик Вилен, в 2011 г. (Bocklandt et al. 2011). [8] [9] В лабораториях Трей Айдикер и Kang Zhang на Университете Калифорнии, Сан - Диего опубликовали Ханнум эпигенетической часы (Ханнум 2013), [10] , который состоял из 71 маркеров , которые точно оценивают возраст , основанный на уровнях метилирования крови. Первые мульти-тканевые эпигенетические часы, эпигенетические часы Хорвата, были разработаны Стивом Хорватом , профессором генетики человека и биостатистики Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (Horvath 2013). [11] [12]Хорват потратил более 4 лет на сбор общедоступных данных о метилировании ДНК Illumina и определение подходящих статистических методов. [13] Личная история открытия была опубликована в Nature. [14] Оценка возраста была разработана с использованием 8000 образцов из 82 массивов данных метилирования ДНК Illumina, охватывающих 51 здоровую ткань и тип клеток. Главное нововведение эпигенетических часов Хорватии заключается в их широкой применимости: один и тот же набор из 353 CpG и один и тот же алгоритм прогнозирования используется независимо от источника ДНК в организме, то есть не требует каких-либо корректировок или смещений. [11] Это свойство позволяет сравнивать возраст различных участков человеческого тела, используя одни и те же часы старения.

Связь с причиной биологического старения [ править ]

Пока неизвестно, что именно измеряется возрастом метилирования ДНК. Хорват предположил, что возраст метилирования ДНК измеряет совокупный эффект эпигенетической поддерживающей системы, но детали неизвестны. Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте [15] [16] [17] [18] , был использован для доказательства того, что это связано с процессом, вызывающим старение. [19] Однако, если конкретный CpG играет прямую причинную роль в процессе старения, создаваемая им смертность снизит вероятность его наблюдения у пожилых людей, что снижает вероятность того, что сайт будет выбран в качестве предиктора; Таким образом, 353-часовой CpG, вероятно, не имеет причинно-следственного действия. [20] Скорее, эпигенетические часы фиксируютэмерджентное свойство эпигенома.

Эпигенетическая часовая теория старения [ править ]

В 2010 году была предложена новая объединяющая модель старения и развития сложных заболеваний, включающая классические теории старения и эпигенетику. [21] [22] Хорват и Радж [23] расширили эту теорию, предложив теорию эпигенетических часов старения со следующими принципами:

  • Биологическое старение является непреднамеренным следствием как программ развития, так и программ поддержания, молекулярные следы которых дают основание для оценок возраста метилирования ДНК.
  • Точные механизмы, связывающие врожденные молекулярные процессы (лежащие в основе возраста ДНК) со снижением функции тканей, вероятно, связаны как с внутриклеточными изменениями (ведущими к потере клеточной идентичности), так и с тонкими изменениями клеточного состава, например, полностью функционирующих соматических стволовых клеток.
  • На молекулярном уровне возраст ДНК - это проксимальное считывание набора врожденных процессов старения, которые вступают в сговор с другими, независимыми первопричинами старения в ущерб функции тканей.

Мотивация для биологических часов [ править ]

В целом ожидается, что часы биологического старения и биомаркеры старения найдут множество применений в биологических исследованиях, поскольку возраст является фундаментальной характеристикой большинства организмов . Точные измерения биологического возраста (часы биологического старения) могут быть полезны для

  • проверка обоснованности различных теорий биологического старения ,
  • диагностика различных возрастных заболеваний и определение подтипов рака ,
  • прогнозирование возникновения различных заболеваний,
  • служащие суррогатными маркерами для оценки терапевтических вмешательств, включая подходы к омоложению ,
  • изучение биологии развития и дифференцировки клеток ,
  • судебно-медицинские приложения, например, для оценки возраста подозреваемого на основании крови, оставленной на месте преступления.

В целом ожидается, что биологические часы будут полезны для изучения того, что вызывает старение и что можно сделать против него. Однако они могут отражать только эффекты вмешательств, которые влияют на скорость будущего старения, то есть наклон кривой Гомперца, по которому смертность увеличивается с возрастом, а не те меры, которые действуют в определенный момент времени, например, для снижения смертности во всем мире. всех возрастов, т.е. пересечение кривой Гомперца. [20]

Свойства часов Хорватии [ править ]

Часы определяются как метод оценки возраста, основанный на 353 эпигенетических маркерах ДНК. 353 маркеров измерение метилирования ДНК из CpG динуклеотидов . Расчетный возраст («прогнозируемый возраст» в математическом использовании), также называемый возрастом метилирования ДНК, имеет следующие свойства: во-первых, он близок к нулю для эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток ; во-вторых, он коррелирует с числом проходов клетки; в-третьих, это дает начало очень наследуемой мере ускорения старения; и, в-четвертых, он применим к тканям шимпанзе (которые используются в качестве человеческих аналогов для целей биологических испытаний). Рост организма (и сопутствующее деление клеток) приводит к высокой скорости тикания эпигенетических часов, которая замедляется до постоянной скорости (линейная зависимость) после достижения зрелости (возраст 20 лет). [11] Тот факт, что возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте даже после поправки на известные факторы риска [15] [16] , совместим с множеством причинно-следственных связей, например общей причиной для обоих. Точно так же маркеры физической и умственной подготовки связаны с эпигенетическими часами (более низкие способности связаны с ускорением возраста). [24]Он систематически занижает возраст пожилых людей. [25]

Отличительные особенности эпигенетических часов Хорватии включают их применимость к широкому спектру тканей и типов клеток. Так как он позволяет сравнивать возраст разных тканей одного и того же субъекта, его можно использовать для идентификации тканей, которые демонстрируют признаки ускоренного старения из-за болезни.

Статистический подход [ править ]

Основной подход состоит в формировании средневзвешенного значения 353 тактовых CpG, которое затем преобразуется в возраст ДНК с использованием функции калибровки. Функция калибровки показывает, что эпигенетические часы имеют высокую скорость тикания до взрослого возраста, после чего они замедляются до постоянной скорости. Используя наборы обучающих данных, Хорват использовал модель регрессии со штрафными санкциями ( эластичная чистая регуляризация) для регрессии откалиброванной версии хронологического возраста 21 369 зондов CpG, которые присутствовали как на платформе Illumina 450K, так и 27K и имели менее 10 пропущенных значений. Возраст ДНКм определяется как предполагаемый («прогнозируемый») возраст. Предиктор эластичной сети автоматически выбрал 353 CpG. 193 из 353 CpG положительно коррелируют с возрастом, а оставшиеся 160 CpG отрицательно коррелируют с возрастом. Программное обеспечение R и свободно доступный веб-инструмент можно найти на следующей веб-странице. [26]

Точность [ править ]

Средняя ошибка оценочного возраста составляет 3,6 года для широкого спектра тканей и типов клеток [11], хотя у людей старшего возраста она увеличивается [25] . Эпигенетические часы хорошо работают в гетерогенных тканях (например, цельная кровь, мононуклеарные клетки периферической крови. , образцы мозжечка, затылочной коры, буккального эпителия, толстой кишки, жировой ткани, почки, печени, легких, слюны, шейки матки, эпидермиса, мышц), а также в отдельных типах клеток, таких как Т-клетки CD4, моноциты CD14, глиальные клетки, нейроны, иммортализованные В-клетки, мезенхимальные стромальные клетки. [11] Однако точность в некоторой степени зависит от источника ДНК.

Сравнение с другими биологическими часами [ править ]

Эпигенетические часы приводят к предсказанию хронологического возраста, которое имеет коэффициент корреляции Пирсона r = 0,96 с хронологическим возрастом (рис. 2 в [11] ). Таким образом, возрастная корреляция близка к своему максимально возможному значению корреляции, равному 1. Другие биологические часы основаны на а) длине теломер , б) уровнях экспрессии p16INK4a (также известных как локус INK4a / ARF), [27] и в) микросателлитных мутациях. [28] Корреляция между хронологическим возрастом и длиной теломер составляет r = -0,51 у женщин и r = -0,55 у мужчин. [29] Корреляция между хронологическим возрастом и уровнями экспрессии p16INK4a.в Т-клетках r = 0,56. [30] Уровни экспрессии p16INK4a связаны только с возрастом в Т-клетках , типе белых кровяных телец. [ необходима цитата ] Микросателлитные часы измеряют не хронологический возраст, а возраст с точки зрения прошедших клеточных делений в ткани. [ необходима цитата ]

Применение часов Хорватии [ править ]

Сопоставляя возраст метилирования ДНК (оценочный возраст) с хронологическим возрастом, можно определить меры ускорения возраста. Возрастное ускорение можно определить как разницу между возрастом метилирования ДНК и хронологическим возрастом. В качестве альтернативы его можно определить как остаток, полученный в результате регрессии возраста ДНК по хронологическому возрасту. Последняя мера привлекательна тем, что не коррелирует с хронологическим возрастом. Положительное / отрицательное значение ускорения эпигенетического возраста предполагает, что основная ткань стареет быстрее / медленнее, чем ожидалось.

Генетические исследования эпигенетического ускорения возраста [ править ]

Наследственность в широком смысле (определенная с помощью формулы Фальконера ) возрастного ускорения крови у пожилых людей составляет около 40%, но, похоже, она намного выше у новорожденных. [11] Аналогичным образом, возрастное ускорение мозговой ткани (префронтальной коры) было установлено на 41% у пожилых людей. [31] Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) ускорения эпигенетического возраста в посмертных образцах головного мозга идентифицировали несколько SNP на уровне значимости в масштабе всего генома. [32] [33] GWAS ускорения возраста в крови идентифицировал несколько значимых для всего генома генетических локусов, включая локус гена обратной транскриптазы теломеразы ( TERT ). [34]Генетические варианты, связанные с большей длиной теломер лейкоцитов в гене TERT, парадоксальным образом обеспечивают более высокое ускорение эпигенетического возраста в крови. [34]

Факторы образа жизни [ править ]

В целом факторы образа жизни слабо влияют на ускорение эпигенетического возраста в крови. [35] Тем не менее, перекрестные исследования темпов внешнего эпигенетического старения в крови подтверждают общепринятую точку зрения относительно преимуществ образования, диеты с высоким содержанием растений с постным мясом, умеренного потребления алкоголя, физической активности и рисков, связанных с метаболическим синдромом .

Ожирение и метаболический синдром [ править ]

Эпигенетические часы были использованы для изучения взаимосвязи между высоким индексом массы тела (ИМТ) и возрастом метилирования ДНК в крови, печени, мышцах и жировой ткани человека. [36] Значительная корреляция (r = 0,42) между ИМТ и эпигенетическим возрастным ускорением может наблюдаться для печени. Намного больший размер выборки (n = 4200 образцов крови) выявил слабую, но статистически значимую корреляцию (r = 0,09) между ИМТ и внутренним возрастным ускорением крови. [35] В том же большом исследовании было обнаружено, что различные биомаркеры метаболического синдрома (уровни глюкозы, инсулина, триглицеридов, С-реактивный белок, соотношение талии и бедер ) были связаны с эпигенетическим увеличением возраста в крови. [35]И наоборот, высокие уровни хорошего холестерина ЛПВП были связаны с более низкой скоростью эпигенетического старения крови. [35]

Ткань женской груди старше, чем ожидалось [ править ]

Возраст ДНКм выше хронологического возраста в ткани женской груди, прилегающей к ткани рака груди. [11] Поскольку нормальная ткань, прилегающая к другим типам рака, не проявляет подобного эффекта ускорения старения, это открытие предполагает, что нормальная ткань женской груди стареет быстрее, чем другие части тела. [11] Аналогичным образом, образцы нормальной ткани молочной железы у женщин, не страдающих раком, оказались значительно старше, чем образцы крови, взятые у тех же женщин в то же время. [37]

Рак женской груди [ править ]

В исследовании трех эпигенетических часов и риска рака молочной железы было обнаружено, что возраст ДНК увеличился в образцах крови здоровых женщин за годы до постановки диагноза. [38]

Раковая ткань [ править ]

Раковые ткани показывают как положительные, так и отрицательные эффекты ускорения старения. Для большинства типов опухолей не наблюдается значимой связи между возрастным ускорением и морфологией опухоли (степень / стадия). [11] [39] В среднем раковые ткани с мутированным TP53 имеют более низкое ускорение старения, чем ткани без него. [11] Кроме того, раковые ткани с высоким возрастным ускорением имеют меньше соматических мутаций, чем ткани с низким возрастным ускорением. [11] [39] Возрастное ускорение тесно связано с различными геномными аберрациями в раковых тканях. Соматические мутации в рецепторах эстрогенов или рецепторов прогестерона связаны с ускоренным возрастом ДНК при раке груди.[11] Образцы колоректального рака смутацией BRAF (V600E) или гиперметилированием промотора гена репарации ошибочного спаривания MLH1 связаны с повышенным возрастным ускорением. [11] Возрастное ускорение в мультиформных образцах глиобластомы в значительной степени связано с определенными мутациями в H3F3A . [11] Одно исследование предполагает, что эпигенетический возраст ткани крови может быть прогностическим фактором заболеваемости раком легких. [40]

Трисомия 21 (синдром Дауна) [ править ]

Синдром Дауна влечет за собой повышенный риск многих хронических заболеваний, которые обычно связаны с пожилым возрастом. Клинические проявления ускоренного старения предполагают, что трисомия 21 увеличивает биологический возраст тканей, но молекулярные доказательства этой гипотезы немногочисленны. Согласно эпигенетическим часам, трисомия 21 значительно увеличивает возраст крови и тканей мозга (в среднем на 6,6 года). [41]

Невропатология, связанная с болезнью Альцгеймера [ править ]

Было обнаружено, что эпигенетическое возрастное ускорение префронтальной коры головного мозга человека коррелирует с несколькими нейропатологическими измерениями, которые играют роль в болезни Альцгеймера [31]. Кроме того, было обнаружено, что это связано со снижением глобального когнитивного функционирования и функционирования памяти у людей с болезнью Альцгеймера. болезнь. [31] Эпигенетический возраст крови связан с когнитивными функциями пожилых людей. [24] В целом, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что эпигенетические часы пригодны для измерения биологического возраста мозга.

Мозжечок стареет медленно [ править ]

Было трудно идентифицировать ткани, которые, кажется, избегают старения из-за отсутствия биомаркеров возраста тканей, которые позволяют сравнивать возраст различных тканей. Применение эпигенетических часов к 30 анатомическим участкам у шести долгожителей и более молодых субъектов показало, что мозжечок стареет медленно: он примерно на 15 лет моложе, чем ожидалось у столетних. [42] Это открытие может объяснить, почему мозжечок проявляет меньше нейропатологических признаков возрастной деменции по сравнению с другими областями мозга. У более молодых людей (например, моложе 70 лет) области мозга и клетки мозга имеют примерно одинаковый возраст. [11] [42] Было идентифицировано несколько SNP и генов, которые связаны с эпигенетическим возрастом мозжечка.[32]

Болезнь Хантингтона [ править ]

Было обнаружено, что болезнь Хантингтона увеличивает скорость эпигенетического старения нескольких областей мозга человека. [43]

Долгожители стареют медленно [ править ]

Потомки полувысоких долгожителей (субъекты, достигшие возраста 105–109 лет) имеют более низкий эпигенетический возраст, чем контрольная группа того же возраста (разница в возрасте = 5,1 года по крови), а долгожители моложе (8,6 года), чем ожидалось на основе их хронологический возраст. [18]

ВИЧ-инфекция [ править ]

Заражение вирусом иммунодефицита человека-1 ( ВИЧ ) связано с клиническими симптомами ускоренного старения, о чем свидетельствует рост числа и разнообразия возрастных заболеваний в относительно молодом возрасте. Но было трудно обнаружить эффект ускоренного старения на молекулярном уровне. Анализ эпигенетических часов ДНК человека ВИЧ + субъектов и контрольной группы выявил значительный эффект ускорения старения в тканях мозга (7,4 года) и крови (5,2 года) из-за инфекции ВИЧ-1. [44] Эти результаты согласуются с независимым исследованием, которое также обнаружило увеличение возраста на 5 лет в крови пациентов с ВИЧ и сильное влияние локуса HLA. [45]

Болезнь Паркинсона [ править ]

Крупномасштабное исследование предполагает, что кровь субъектов с болезнью Паркинсона проявляет (относительно слабые) эффекты ускоренного старения. [46]

Расстройство развития: синдром X [ править ]

Дети с очень редким заболеванием, известным как синдром X, сохраняют вид постоянных черт, похожих на малышей, в процессе старения от рождения до взрослого возраста. Поскольку физическое развитие этих детей резко задерживается, они кажутся маленькими или, в лучшем случае, дошкольниками. Согласно анализу эпигенетических часов, ткань крови от пациентов с синдромом X не моложе ожидаемого. [47]

Менопауза ускоряет эпигенетическое старение [ править ]

Следующие результаты убедительно свидетельствуют о том, что потеря женских гормонов в результате менопаузы ускоряет скорость эпигенетического старения крови и, возможно, других тканей. [48] Во-первых, было обнаружено , что ранняя менопауза связана с повышенным эпигенетическим возрастным ускорением крови. [48] Во-вторых, хирургическая менопауза (из-за двусторонней овариэктомии ) связана с эпигенетическим ускорением возраста в крови и слюне. В-третьих, гормональная терапия в период менопаузы , которая снижает гормональные потери, связана с отрицательным возрастным ускорением роста клеток ротовой полости (но не клеток крови). [48]В-четвертых, генетические маркеры, связанные с ранней менопаузой, также связаны с увеличением эпигенетического ускорения возраста в крови. [48]

Клеточное старение против эпигенетического старения [ править ]

Неясным аспектом биологического старения является природа и роль стареющих клеток. Неясно, являются ли три основных типа клеточного старения, а именно репликативное старение, старение, вызванное онкогенами, и старение, вызванное повреждением ДНК, описанием одного и того же явления, вызванного разными источниками, или каждый из них отличается, и как они связаны. при эпигенетическом старении. Было обнаружено, что индукция репликативного старения (RS) и старения, индуцированного онкогенами (OIS), сопровождается эпигенетическим старением первичных клеток, но старение, вызванное повреждением ДНК, не сопровождается, даже если RS и OIS активируют путь ответа клеточного повреждения ДНК. [49]Эти результаты подчеркивают независимость клеточного старения от эпигенетического старения. В соответствии с этим, иммортализованные теломеразой клетки продолжали стареть (согласно эпигенетическим часам), не подвергаясь обработке какими-либо индукторами старения или агентами, повреждающими ДНК, что подтверждает независимость процесса эпигенетического старения от теломер, клеточного старения и путь ответа на повреждение ДНК. Хотя отделение старения от клеточного старения кажется на первый взгляд несовместимым с тем фактом, что стареющие клетки вносят вклад в физическое проявление старения организма, как было продемонстрировано Baker et al., Где удаление стареющих клеток замедляет старение. [50]Однако анализ старения эпигенетическими часами предполагает, что клеточное старение - это состояние, в которое клетки вынуждены в результате внешнего давления, такого как повреждение ДНК, эктопическая экспрессия онкогенов и исчерпывающая пролиферация клеток, чтобы восполнить те, которые были устранены внешними факторами / факторами окружающей среды. [49]Эти стареющие клетки, в достаточном количестве, вероятно, вызовут разрушение тканей, которое интерпретируется как старение организма. Однако на клеточном уровне старение, измеряемое эпигенетическими часами, отличается от старения. Это внутренний механизм, который существует с момента рождения клетки и продолжается. Это означает, что если клетки не перестанут стареть под действием внешнего давления, описанного выше, они все равно продолжат стареть. Это согласуется с тем фактом, что мыши с естественно длинными теломерами все еще стареют и в конечном итоге умирают, даже если их длина теломер намного больше критического предела, и они стареют преждевременно, когда их теломеры принудительно укорачиваются из-за репликативного старения. Следовательно, клеточное старение - это путь, по которому клетки преждевременно выходят из естественного процесса клеточного старения.[49]

Влияние пола и расы / этнической принадлежности [ править ]

Мужчины стареют быстрее женщин из-за ускорения эпигенетического возраста в крови, мозге, слюне и многих других тканях. [51] Метод эпигенетических часов применяется ко всем исследованным расовым / этническим группам в том смысле, что возраст ДНК сильно коррелирует с хронологическим возрастом. Но этническая принадлежность может быть связана с ускорением эпигенетического возраста. [51] Например, кровь латиноамериканцев и тсимане стареет медленнее, чем кровь других популяций, что может объяснить парадокс латиноамериканской смертности . [51]

Эффект омоложения за счет трансплантации стволовых клеток в кровь [ править ]

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , при которой эти клетки пересаживаются от молодого донора к более старшему реципиенту, омолаживает эпигенетический возраст крови до возраста донора. Однако болезнь «трансплантат против хозяина» связана с увеличением возраста метилирования ДНК. [52]

Прогерия [ править ]

Прогерия у взрослых, также известная как синдром Вернера, связана с ускорением эпигенетического возраста в крови. [53] Образцы фибробластов от детей с прогерией Хатчинсона-Гилфорда демонстрируют ускоренные эффекты эпигенетического старения согласно эпигенетическим часам «кожа и кровь», но не согласно оригинальным пан-тканевым часам от Хорват. [54]

Биологический механизм за эпигенетическими часами [ править ]

Несмотря на то, что биомаркеры старения, основанные на данных о метилировании ДНК, позволили точно оценить возраст любой ткани на протяжении всего жизненного цикла, точный биологический механизм, лежащий в основе эпигенетических часов, в настоящее время неизвестен. [23] Однако эпигенетические биомаркеры могут помочь решить давние вопросы во многих областях, включая центральный вопрос: почему мы стареем? Чтобы понять сущность механизмов, лежащих в основе эпигенетических часов, было бы целесообразно провести сравнение и найти взаимосвязь между показаниями эпигенетических часов и часами старения транскриптома [55] . Следующие объяснения были предложены на данный момент в литературе.

Возможное объяснение 1: Эпигеномная система обслуживания [ править ]

Хорват предположил, что его часы являются следствием метилирования, оставленного эпигеномной системой поддержания. [11]

Возможное объяснение 2: Неустраненные повреждения ДНК [ править ]

Часто возникают эндогенные повреждения ДНК, включая около 50 двунитевых разрывов ДНК на клеточный цикл [56] и около 10 000 окислительных повреждений в день (см. Повреждение ДНК (естественное) ). Во время репарации двухцепочечных разрывов вносятся многие эпигенетические изменения, и в некотором проценте случаев эпигенетические изменения остаются после завершения репарации, включая повышенное метилирование промоторов CpG-островков. [57] [58] [59] Подобные, но обычно преходящие эпигенетические изменения были недавно обнаружены во время восстановления окислительных повреждений, вызванных H 2 O 2 , и было высказано предположение, что иногда эти эпигенетические изменения могут также оставаться после восстановления. [60] Эти накопленные эпигенетические изменения могут вносить вклад в эпигенетические часы. Накопление эпигенетических изменений может происходить параллельно с накоплением не восстановленных повреждений ДНК, которые, как предполагается, вызывают старение (см. Теорию старения с повреждениями ДНК ).

Другие оценки возраста, основанные на уровнях метилирования ДНК [ править ]

В литературе описано несколько других оценок возраста.

1) Weidner et al. (2014) описывают оценку возраста ДНК из крови, которая использует только три сайта CpG генов, на которые практически не влияет старение (cg25809905 в интегрине, альфа 2b (ITGA2B); cg02228185 в аспартоацилазе (ASPA) и cg17861230 в фосфодиэстеразе 4C, специфичной для цАМФ (PDE4C )). [61] Оценка возраста Weidener et al. (2014) относится только к крови. Даже в крови эта разреженная оценка намного менее точна, чем эпигенетические часы Хорват (Horvath 2014), когда применяется к данным, генерируемым платформами Illumina 27K или 450K. [62] Но разреженная оценка была разработана для данных пиросеквенирования и очень рентабельна. [63]

2) Hannum et al. (2013) [10]сообщить несколько оценок возраста: по одной для каждого типа ткани. Для каждой из этих оценок требуется ковариантная информация (например, пол, индекс массы тела, партия). Авторы отмечают, что каждая ткань привела к четкому линейному смещению (пересечение и наклон). Поэтому авторам пришлось скорректировать оценку возраста по крови для каждого типа ткани, используя линейную модель. Когда оценщик Hannum применяется к другим тканям, это приводит к высокой ошибке (из-за плохой калибровки), как видно из рисунка 4A в Hannum et al. (2013). Hannum et al. скорректировали свой оценочный возраст на основе крови (путем корректировки наклона и члена пересечения), чтобы применить его к другим типам тканей. Поскольку на этом этапе настройки удаляются различия между тканями, оценочная функция на основе крови от Hannum et al. не может использоваться для сравнения возраста различных тканей / органов. В отличие,Характерной особенностью эпигенетических часов является то, что не нужно выполнять такой шаг калибровки:[11] он всегда использует одни и те же CpG и одинаковые значения коэффициентов. Таким образом, эпигенетические часы Хорватса можно использовать для сравнения возраста разных тканей / клеток / органов одного и того же человека. В то время как оценки возраста от Hannum et al. не могут использоваться для сравнения возраста различных нормальных тканей, их можно использовать для сравнения возраста раковой ткани с возрастом соответствующей нормальной (незлокачественной) ткани. Hannum et al. сообщили о явных эффектах ускорения старения при всех видах рака. Напротив, эпигенетические часы Хорватса [39] [64]показывает, что некоторые типы рака (например, тройной отрицательный рак груди или рак эндометрия тела матки) демонстрируют отрицательное ускорение старения, то есть раковая ткань может быть намного моложе, чем ожидалось. Важное различие касается дополнительных ковариат. При оценке возраста Ханнума используются такие ковариаты, как пол, индекс массы тела, диабетический статус, этническая принадлежность и периодичность. Поскольку новые данные включают разные пакеты, их нельзя применять непосредственно к новым данным. Однако авторы представляют значения коэффициентов для своих CpG в дополнительных таблицах, которые можно использовать для определения совокупного показателя, который имеет тенденцию сильно коррелировать с хронологическим возрастом, но может быть плохо откалиброван (т. Е. Приводить к большим ошибкам).

3) Джулиани и др. идентифицировать участки генома, уровень метилирования ДНК которых коррелирует с возрастом зубов человека. Они предлагают оценить метилирование ДНК в генах ELOVL2, FHL2 и PENK в ДНК, полученной как из цемента, так и из пульпы одних и тех же современных зубов. [65] Они хотят применить этот метод также к историческим и относительно древним человеческим зубам.

4) Галкин и др. использовали глубокие нейронные сети для тренировки часов эпигенетического старения с беспрецедентной точностью с использованием> 6000 образцов крови. [66] Часы используют информацию с 1000 сайтов CpG и позволяют прогнозировать людей с определенными заболеваниями старше здоровой контрольной группы: ВЗК , лобно-височную деменцию , рак яичников, ожирение. Часы старения планируется выпустить для общественного пользования в 2021 году дочерней компанией Insilico Medicine Deep Longevity.

В многоцентровом сравнительном исследовании 18 исследовательских групп с трех континентов сравнили все многообещающие методы анализа метилирования ДНК в клинике и определили наиболее точные методы, сделав вывод, что эпигенетические тесты, основанные на метилировании ДНК, являются зрелой технологией, готовой к широкому клиническому использованию. [67]

Другие виды [ править ]

Wang et al. (В печени мышей) [68] и Petkovich et al. (на основе профилей метилирования ДНК крови мышей) [69] исследовали, испытывают ли мыши и люди сходные модели изменения метилома с возрастом. Они обнаружили, что мыши, получавшие меры по увеличению продолжительности жизни (такие как ограничение калорий или диетический рапамицин), были значительно моложе в эпигенетическом возрасте, чем их нелеченные контрольные группы дикого типа, соответствующие возрасту. Мышей возраст предикторы также определяют долговечность эффекты генов нокаутов и омоложения фибробластов , полученный из ИПСКА .

Срединная абсолютная погрешность определения возраста мышей, основанная на метилировании ДНК на 329 уникальных сайтах CpG, составляет менее четырех недель (~ 5 процентов продолжительности жизни). Попытка использовать сайты часов человека у мышей для предсказания возраста показала, что часы человека не полностью сохраняются у мышей. [70] Различия между часами человека и мыши предполагают, что эпигенетические часы нужно настраивать специально для разных видов. [71]

Изменения в паттернах метилирования ДНК имеют большой потенциал для оценки возраста и поиска биомаркеров у домашних и диких животных. [72]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бердышев, Г; Коротаев, Г; Боярских, Г; Ванюшин Б (1967). «Нуклеотидный состав ДНК и РНК соматических тканей горбачка и его изменения в процессе нереста». Биохимия . 31 (5): 988–993. PMID  5628601 .
  2. ^ Ракян, ВК; Вниз, ТА; Маслау, С; Андрей, Т; Ян, Т.П .; Бейан, H; Whittaker, P; Макканн, ОТ; Finer, S; Вальдес, AM; Лесли, РД; Deloukas, P; Спектор, Т. Д. (2010). «Гиперметилирование ДНК человека, связанное со старением, происходит преимущественно в двухвалентных доменах хроматина» . Genome Res . 20 (4): 434–439. DOI : 10.1101 / gr.103101.109 . PMC 2847746 . PMID 20219945 .  
  3. ^ Teschendorff, AE; Menon, U; Джентри-Махарадж, А; Ramus, SJ; Вайзенбергер, диджей; Шен, H; Кампан, М; Noushmehr, H; Белл, CG; Максвелл, AP; Savage, DA; Мюллер-Хольцнер, Э; Март, C; Kocjan, G; Gayther, SA; Джонс, А; Бек, S; Вагнер, В; Laird, PW; Джейкобс, Эй Джей; Видшвендтер, М. (2010). «Возрастное метилирование ДНК генов, которые подавлены в стволовых клетках, является признаком рака» . Genome Res . 20 (4): 440–446. DOI : 10.1101 / gr.103606.109 . PMC 2847747 . PMID 20219944 .  
  4. ^ Кох, Кармен М .; Вагнер, Вольфганг (26 октября 2011 г.). «Эпигенетическая подпись старения для определения возраста в различных тканях» . Старение . 3 (10): 1018–1027. DOI : 10.18632 / старение.100395 . PMC 3229965 . PMID 22067257 .  
  5. ^ Хорват, S; Zhang, Y; Langfelder, P; Kahn, R; Бокс, М; ван Эйк, К; ван ден Берг, L; Офофф, РА (2012). «Влияние старения на модули метилирования ДНК в тканях мозга и крови человека» . Genome Biol . 13 (10): R97. DOI : 10.1186 / GB-2012-13-10-R97 . PMC 4053733 . PMID 23034122 .  
  6. ^ Белл, JT; Цай, ПК; Ян, Т.П .; Пидсли, Р. Nisbet, J; Стекло, Д; Мангино, М; Чжай, G; Чжан, Ф; Вальдес, А; Шин, SY; Демпстер, ЭЛ; Мюррей, РМ; Grundberg, E; Хедман, AK; Ника, А; Малый, КС; Dermitzakis, ET; Маккарти, Мичиган; Милл, Дж; Спектор, ТД; Делукас, П. (2012). «Сканирование на уровне всего эпигенома идентифицирует по-разному метилированные области для возраста и возрастных фенотипов у здорового стареющего населения» . PLOS Genet . 8 (4): e1002629. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1002629 . PMC 3330116 . PMID 22532803 .  
  7. ↑ Шумахер, Аксель (январь 2009 г.). «Антикорреляция и метилирование ДНК как биомаркеры старения». Лекции Западного университета . DOI : 10,13140 / RG.2.2.12457.83042 .
  8. ^ Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе (UCLA), Health Sciences (21 октября 2013 г.). «Ученые открывают новые биологические часы с потенциалом измерения возраста» . Forbes . Проверено 21 октября 2013 года .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  9. ^ Bocklandt, S; Линь, Вт; Sehl, ME; Sánchez, FJ; Sinsheimer, JS; Хорват, S; Вилен, Э (2011). «Эпигенетический предиктор возраста» . PLOS ONE . 6 (6): e14821. Bibcode : 2011PLoSO ... 614821B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0014821 . PMC 3120753 . PMID 21731603 .  
  10. ^ a b c Hannum, G; Guinney, J; Чжао, L; Чжан, Л; Хьюз, G; Садда, S; Klotzle, B; Бибикова, М; Fan, JB; Гао, Й; Deconde, R; Чен, М; Раджапаксе, I; Друзья; Идекер, Т; Чжан, К. (2013). «Профили метилирования по всему геному показывают количественные оценки скорости старения человека» . Mol Cell . 49 (2): 359–367. DOI : 10.1016 / j.molcel.2012.10.016 . PMC 3780611 . PMID 23177740 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s Хорват, S (2013). «Возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток» . Геномная биология . 14 (10): R115. DOI : 10.1186 / GB-2013-14-10-R115 . PMC 4015143 . PMID 24138928 .  
  12. ^ Калифорнийский университет, Лос-Анджелес (UCLA), Health Sciences (20 октября 2013 г.). «Ученый обнаружил внутренние часы, способные измерить возраст большинства тканей человека; ткань груди женщины стареет быстрее, чем остальное тело» . ScienceDaily . Проверено 22 октября 2013 года .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ «Новые эпигенетические часы предсказывают возраст тканей» . Биом. 21 октября, 2013. Архивировано из оригинала на 31 декабря 2013 года .
  14. ^ Гиббс, WT (2014). «Биомаркеры и старение: смотритель» . Природа . 508 (7495): 168–170. Bibcode : 2014Natur.508..168G . DOI : 10.1038 / 508168a . PMID 24717494 . 
  15. ^ а б Чен, Б; Мариони, ME (2016). «Измерения биологического возраста на основе метилирования ДНК: метаанализ, предсказывающий время до смерти» . Старение . 8 (9): 1844–1865. DOI : 10.18632 / старение.101020 . PMC 5076441 . PMID 27690265 .  
  16. ^ а б Мариони, R; Шах, S; McRae, A; Чен, B; Colicino, E; Харрис, S; Гибсон, Дж; Хендерс, А; Редмонд, П.; Кокс, S; Патти, А; Корли, Дж; Мерфи, L; Мартин, N; Montgomery, G; Файнберг, А; Фоллин, М; Multhaup, M; Яффе, А; Joehanes, R; Шварц, Дж; Просто, А; Lunetta, K; Мурабито, JM; Старр, Дж; Хорват, S; Baccarelli, A; Леви, Д; Visscher, P; Рэй, N; Дорогой, я (2015). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает смертность от всех причин в более позднем возрасте» . Геномная биология . 16 (1): 25. DOI : 10.1186 / s13059-015-0584-6 . PMC 4350614 . PMID 25633388 .  
  17. Перейти ↑ Christiansen, L (2015). «Возраст метилирования ДНК связан со смертностью в продольном датском исследовании близнецов» . Ячейка старения . 15 (1): 149–154. DOI : 10.1111 / acel.12421 . PMC 4717264 . PMID 26594032 .  
  18. ^ a b Хорват, Стив; Пираццини, Кьяра; Бакалини, Мария Джулия; Джентилини, Давиде; Ди Блазио, Анна Мария; Делледонн, Массимо; Мари, Даниэла; Арозио, Беатриче; Монти, Даниэла; Пассарино, Джузеппе; Де Ранго, Франческо; Д'Акуила, Патриция; Джулиани, Кристина; Мараско, Елена; Коллино, Себастьяно; Декомб, Патрик; Гараньяни, Паоло; Франчески, Клаудио (15 декабря 2015 г.). «Снижение эпигенетического возраста PBMC от итальянских полувысоких долгожителей и их потомков» . Старение . 7 (12): 1159–1170. DOI : 10.18632 / старение.100861 . PMC 4712339 . PMID 26678252 .  
  19. ^ Chen B, Marioni R, Colicino E, Peters M, Ward-Caviness C, Tsai P, Roetker N, Just A, Demerath E, Guan W и др. (2016). «Измерения биологического возраста на основе метилирования ДНК: метаанализ, предсказывающий время до смерти» . Старение . 8 (9): 1844–1865. DOI : 10.18632 / старение.101020 . PMC 5076441 . PMID 27690265 .  
  20. ^ a b Нельсон, Пол Г.; Промислоу, Дэниел Э.Л .; Масел, Джоанна (29 июля 2019 г.). «Биомаркеры старения, выявленные в поперечных исследованиях, как правило, не являются причинными» . Журналы геронтологии: Серия А . 75 (3): 466–472. DOI : 10,1093 / герона / glz174 . PMC 7457180 . PMID 31353411 .  
  21. ^ Шумахер, Аксель. Трюгве Толлефсбол, редакторы, Справочник по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика . Эльзевир. п. 405-422. ISBN 0123757096.
  22. ↑ Шумахер, Аксель (21 августа 2017 г.). Трюгве Толлефсбол, редакторы, Справочник по эпигенетике: новая молекулярная и медицинская генетика - 2-е издание . Эльзевир. п. Гл. 26. ISBN 9780128053881.
  23. ^ a b Хорват, Стив; Радж, Кеннет (11 апреля 2018 г.). «Биомаркеры на основе метилирования ДНК и эпигенетическая часовая теория старения». Природа Обзоры Генетики . 19 (6): 371–384. DOI : 10.1038 / s41576-018-0004-3 . PMID 29643443 . S2CID 4709691 .  
  24. ^ а б Мариони, R; Шах, S; McRae, A; Ричи, S; Мунис-Террера, GH; SE; Гибсон, Дж; Редмонд, П.; SR, C; Патти, А; Корли, Дж; Тейлор, А; Мерфи, L; Старр, Дж; Хорват, S; Visscher, P; Рэй, N; Дорогой, я (2015). «Эпигенетические часы коррелируют с физической и когнитивной подготовкой в ​​когорте Лотиан по рождению 1936 года» . Международный журнал эпидемиологии . 44 (4): 1388–1396. DOI : 10.1093 / ije / dyu277 . PMC 4588858 . PMID 25617346 .  
  25. ^ a b Эль-Хури, Луи Й .; Горри-Стоун, Тайлер; Умная, Мелисса; Хьюз, Аманда; Бао, Яньчунь; Андраяс, Александрия; Беррейдж, Джо; Хэннон, Эйлиш; Кумари, Мина; Милл, Джонатан; Шалквик, Леонард К. (17 декабря 2019 г.). «Систематическая недооценка эпигенетических часов и ускорение возраста у пожилых людей» . Геномная биология . 20 (1): 283. DOI : 10.1186 / s13059-019-1810-4 . ISSN 1474-760X . PMC 6915902 . PMID 31847916 .   
  26. ^ Программа возраста метилирования ДНК
  27. ^ Колладо, М; Бласко, Массачусетс; Серрано, М. (июль 2007 г.). «Клеточное старение при раке и старении». Cell . 130 (2): 223–33. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.07.003 . PMID 17662938 . S2CID 18689141 .  
  28. ^ Forster, P; Хохофф, К; Дункельманн, Б; Schürenkamp, ​​M; Pfeiffer, H; Neuhuber, F; Бринкманн, Б. (2015). «Повышенная частота мутаций зародышевой линии у отцов-подростков» . Proc Biol Sci . 282 (1803): 20142898. DOI : 10.1098 / rspb.2014.2898 . PMC 4345458 . PMID 25694621 .  
  29. ^ Nordfjäll, K; Свенсон, У; Норрбек, KF; Adolfsson, R; Roos, G (март 2010 г.). «Крупномасштабное сравнение родителей и детей подтверждает сильное влияние отца на длину теломер» . Eur J Hum Genet . 18 (3): 385–89. DOI : 10.1038 / ejhg.2009.178 . PMC 2987222 . PMID 19826452 .  
  30. ^ Ван, Йе; Занг, Синьцзе; Ван, Яо; Чен, Пэн (2012). «Высокая экспрессия p16INK4a и низкая экспрессия Bmi1 связаны со старением эндотелиальных клеток в роговице человека» . Молекулярное зрение . 18 : 803–15. PMC 3324359 . PMID 22509111 .  
  31. ^ a b c Левин, Морган Э; Лу, Аке Т; Беннетт, Дэвид А; Хорват, Стив (18 декабря 2015 г.). «Эпигенетический возраст префронтальной коры связан с нейритными бляшками, амилоидной нагрузкой и когнитивными функциями, связанными с болезнью Альцгеймера» . Старение . 7 (12): 1198–1211. DOI : 10.18632 / старение.100864 . PMC 4712342 . PMID 26684672 .  
  32. ^ а б Лу, А (2016). «Генетические варианты около MLST8 и DHX57 влияют на эпигенетический возраст мозжечка» . Nature Communications . 7 : 10561. Bibcode : 2016NatCo ... 710561L . DOI : 10.1038 / ncomms10561 . PMC 4740877 . PMID 26830004 .  
  33. Перейти ↑ Lu, A (2017). «Генетическая архитектура скорости эпигенетического и нейронального старения в областях человеческого мозга» . Nature Communications . 8 (15353): 15353. Bibcode : 2017NatCo ... 815353L . DOI : 10.1038 / ncomms15353 . PMC 5454371 . PMID 28516910 .  
  34. ^ а б Лу, Аке Т .; Сюэ, Льютинг; Salfati, Elias L .; Чен, Брайан Х .; Ферруччи, Луиджи; Леви, Дэниел; Джоанес, Роби; Мурабито, Джоанн М .; Киль, Дуглас П .; Цай, Пей-Цзянь; Тем не менее, Идиль; Белл, Джордана Т .; Мангино, Массимо; Танака, Тошико; McRae, Allan F .; Мариони, Риккардо Э .; Visscher, Питер М .; Рэй, Наоми Р .; Уважаемый, Ян Дж .; Levine, Morgan E .; Куач, Остин; Ассимы, Фемистоклы; Tsao, Philip S .; Абшер, Девин; Стюарт, Джеймс Д .; Ли, Юнь; Райнер, Алекс П .; Хоу, Лифанг; Baccarelli, Andrea A .; Whitsel, Eric A .; Авив, Авраам; Кардона, Алексия; День, Феликс Р .; Wareham, Nicholas J .; Перри, Джон РБ; Онг, Кен К .; Радж, Кеннет; Lunetta, Kathryn L .; Хорват, Стив (26 января 2018 г.). «GWAS скорости эпигенетического старения в крови показывает критическую роль TERT» .Nature Communications . 9 (1): 387. Bibcode : 2018NatCo ... 9..387L . DOI : 10.1038 / s41467-017-02697-5 . PMC  5786029 . PMID  29374233 .
  35. ^ a b c d Quach, Остин; Levine, Morgan E .; Танака, Тошико; Лу, Аке Т .; Чен, Брайан Х .; Ферруччи, Луиджи; Ритц, Беате; Бандинелли, Стефания; Neuhouser, Marian L .; Бизли, Жаннетт М .; Снецелаар, Линда; Уоллес, Роберт Б .; Tsao, Philip S .; Абшер, Девин; Assimes, Themistocles L .; Стюарт, Джеймс Д .; Ли, Юнь; Хоу, Лифанг; Baccarelli, Andrea A .; Whitsel, Eric A .; Хорват, Стив (14 февраля 2017 г.). «Эпигенетический часовой анализ факторов питания, физических упражнений, образования и образа жизни» . Старение . 9 (2): 419–446. DOI : 10.18632 / старение.101168 . PMC 5361673 . PMID 28198702 .  
  36. ^ Хорват, S; Эрхарт, Вт; Брош, М; Ammerpohl, O; фон Шенфельс, W; Аренс, М; Хейтс, Н; Белл, JT; Цай, ПК; Спектор, ТД; Deloukas, P; Siebert, R; Сипос, В; Беккер, Т; Roecken, C; Schafmayer, C; Хампе, Дж (2014). «Ожирение ускоряет эпигенетическое старение печени человека» . Proc Natl Acad Sci USA . 111 (43): 15538–43. Bibcode : 2014PNAS..11115538H . DOI : 10.1073 / pnas.1412759111 . PMC 4217403 . PMID 25313081 .  
  37. ^ Сел, Мэри Э .; Генри, Джилл Э .; Сторниоло, Анна Мария; Ganz, Patricia A .; Хорват, Стив (2017). «Возраст метилирования ДНК повышен в тканях груди здоровых женщин» . Исследование и лечение рака груди . 164 (1): 209–219. DOI : 10.1007 / s10549-017-4218-4 . PMC 5487725 . PMID 28364215 .  
  38. ^ Кресович, Яков К .; Сюй, Цзунли; О'Брайен, Кэти М .; Weinberg, Clarice R .; Sandler, Dale P .; Тейлор, Джек А. (22 февраля 2019 г.). «Биологический возраст на основе метилирования и риск рака груди» . Журнал Национального института рака . 111 (10): 1051–1058. DOI : 10,1093 / JNCI / djz020 . PMC 6792078 . PMID 30794318 .  
  39. ^ а б в Хорват, S (2015). «Исправление: возраст метилирования ДНК человеческих тканей и типов клеток» . Геномная биология . 16 (1): 96. DOI : 10.1186 / s13059-015-0649-6 . PMC 4427927 . PMID 25968125 .  
  40. ^ Левин, Морган Э .; Хосгуд, Х. Дин; Чен, Брайан; Абшер, Девин; Ассимы, Фемистоклы; Хорват, Стив (24 сентября 2015 г.). «Возраст метилирования ДНК в крови предсказывает будущее начало рака легких в рамках инициативы по охране здоровья женщин» . Старение . 7 (9): 690–700. DOI : 10.18632 / старение.100809 . PMC 4600626 . PMID 26411804 .  
  41. ^ Хорват, S; Garagnani, P; Bacalini, MG; Пираццини, C; Сальвиоли, S; Gentilini, D; Ди Блазио, AM; Джулиани, К; Тунг, S; Винтерс, HV; Франчески, К. (февраль 2015 г.). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Дауна» . Ячейка старения . 14 (3): 491–95. DOI : 10.1111 / acel.12325 . PMC 4406678 . PMID 25678027 .  
  42. ^ a b Хорват, Стив; Мах, Вей; Лу, Аке Т .; Ву, Дженнифер С .; Чой, Ой-Ва; Ясинская, Анна Дж .; Riancho, José A .; Тунг, Спенсер; Коулз, Натали С .; Браун, Джонатан; Винтерс, Гарри В .; Коулз, Л. Стивен (11 мая 2015 г.). «Мозжечок стареет медленно по эпигенетическим часам» . Старение . 7 (5): 294–306. DOI : 10.18632 / старение.100742 . PMC 4468311 . PMID 26000617 .  
  43. ^ Хорват, Стив; Лангфельдер, Питер; Квак, Сын; Ааронсон, Джефф; Росински, Джим; Vogt, Thomas F .; Эсес, Марика; Фаулл, Ричард Л. М.; Curtis, Maurice A .; Waldvogel, Генри Дж .; Чой, Ой-Ва; Тунг, Спенсер; Винтерс, Гарри В .; Коппола, Джованни; Ян, X. Уильям (27 июля 2016 г.). «Болезнь Хантингтона ускоряет эпигенетическое старение человеческого мозга и нарушает уровни метилирования ДНК» . Старение . 8 (7): 1485–1512. DOI : 10.18632 / старение.101005 . PMC 4993344 . PMID 27479945 .  
  44. ^ Хорват, S; Левин, AJ (2015). «Инфекция ВИЧ-1 ускоряет старение по эпигенетическим часам» . J Infect Dis . 212 (10): 1563–73. DOI : 10.1093 / infdis / jiv277 . PMC 4621253 . PMID 25969563 .  
  45. ^ Гросс, Эндрю М .; Jaeger, Philipp A .; Крейсберг, Джейсон Ф .; Ликон, Кэтрин; Jepsen, Kristen L .; Хосрохейдари, Махдиех; Морси, Бренда М .; Суинделлс, Сьюзен; Шэнь, Хуэй; Ng, Cherie T .; Флэгг, Кен; Чен, Даниэль; Чжан, Канг; Fox, Howard S .; Идекер, Трей (апрель 2016 г.). «Метиломный анализ хронической ВИЧ-инфекции показывает пятилетнее увеличение биологического возраста и эпигенетическое воздействие на HLA» . Молекулярная клетка . 62 (2): 157–168. DOI : 10.1016 / j.molcel.2016.03.019 . PMC 4995115 . PMID 27105112 .  
  46. ^ Хорват, Стив; Ритц, Беате Р. (9 декабря 2015 г.). «Увеличение эпигенетического возраста и количества гранулоцитов в крови пациентов с болезнью Паркинсона» . Старение . 7 (12): 1130–1142. DOI : 10.18632 / старение.100859 . PMC 4712337 . PMID 26655927 .  
  47. ^ Уокер, Ричард Ф .; Лю, Цзя Софи; Peters, Brock A .; Ritz, Beate R .; Ву, Тимоти; Ophoff, Roel A .; Хорват, Стив (15 мая 2015 г.). «Эпигенетический возрастной анализ детей, которые, кажется, избегают старения» . Старение . 7 (5): 334–339. DOI : 10.18632 / старение.100744 . PMC 4468314 . PMID 25991677 .  
  48. ^ а б в г Левин, М (2016). «Менопауза ускоряет биологическое старение» . Proc Natl Acad Sci USA . 113 (33): 9327–32. DOI : 10.1073 / pnas.1604558113 . PMC 4995944 . PMID 27457926 .  
  49. ^ a b c Лоу, Донна; Хорват, Стив; Радж, Кеннет (14 февраля 2016 г.). «Эпигенетические часы анализа клеточного старения и старения» . Oncotarget . 7 (8): 8524–31. DOI : 10.18632 / oncotarget.7383 . PMC 4890984 . PMID 26885756 .  
  50. Перейти ↑ Baker, DJ (2011). «Удаление p16Ink4a-позитивных стареющих клеток задерживает нарушения, связанные со старением» . Природа . 479 (7372): 232–36. Bibcode : 2011Natur.479..232B . DOI : 10,1038 / природа10600 . PMC 3468323 . PMID 22048312 .  
  51. ^ a b c Хорват С., Гурвен М., Левин М.Э., Трамбл BC, Каплан Н., Аллайи Н., Ритц Б.Р., Чен Б., Лу А.Т., Рикабо TM, Джеймисон Б.Д., Сан Д., Ли С., Чен В., Кинтана-Мурси Л. , Fagny M, Kobor MS, Tsao PS, Reiner AP, Edlefsen KL, Absher D, Assimes TL (2016). «Эпигенетический анализ часов расы / этнической принадлежности, пола и ишемической болезни сердца» . Genome Biol . 17 (1): 171. DOI : 10.1186 / s13059-016-1030-0 . PMC 4980791 . PMID 27511193 .  
  52. ^ Stölzel, Фридрих; Брош, Марио; Хорват, Стив; Крамер, Майкл; Тиде, Кристиан; фон Бонен, Мальте; Ammerpohl, Ole; Миддеке, Мориц; Шетелиг, Йоханнес; Энингер, Герхард; Хампе, Йохен; Борнхойзер, Мартин (август 2017 г.). «Динамика эпигенетического возраста после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток» . Haematologica . 102 (8): e321 – e323. DOI : 10,3324 / haematol.2016.160481 . PMC 5541887 . PMID 28550187 .  
  53. ^ Майерхофер, А (2017). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Вернера» . Старение . 9 (4): 1143–1152. DOI : 10.18632 / старение.101217 . PMC 5425119 . PMID 28377537 .  
  54. ↑ Horvath S, Oshima J, Martin GM, Lu AT, Quach A, Cohen H, Felton S, Matsuyama M, Lowe D, Kabacik S, Wilson JG, Reiner AP, Maierhofer A, Flunkert J, Aviv A, Hou L, Baccarelli AA, Ли Y, Стюарт JD, Whitsel EA, Ferrucci L, Matsuyama S, Raj K (2018). «Эпигенетические часы для кожи и клеток крови применительно к синдрому Хатчинсона Гилфорда Прогерия и исследованиям ex vivo » . Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) . 10 (7): 1758–1775. DOI : 10.18632 / старение.101508 . PMC 6075434 . PMID 30048243 .  
  55. ^ Флейшер, JG, Шульте, R., Tsai, HH, Тяги, S., Ибарра, А., Шохирев, MN, ... & Navlakha, S. (2018). Прогнозирование возраста по транскриптому фибробластов кожи человека. Геномная биология, 19 (1), 221. doi : 10.1186 / s13059-018-1599-6 PMC  6300908 PMID 30567591 
  56. ^ Виленчик М.М., Кнудсон А.Г. (2003). «Эндогенные двухцепочечные разрывы ДНК: производство, точность репарации и индукция рака» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100 (22): 12871–76. Bibcode : 2003PNAS..10012871V . DOI : 10.1073 / pnas.2135498100 . PMC 240711 . PMID 14566050 .  
  57. ^ Куоззо С, Porcellini А, Angrisano Т, Морано А, Ли В, Ди Пардо А, Мессина S, Iuliano R, Фуско А, Сантилло М. Р., Мюллер МТ, Chiariotti л, Готтесман МЕ, Avvedimento Е. В. (2007). «Повреждение ДНК, гомологически направленная репарация и метилирование ДНК» . PLOS Genet . 3 (7): e110. DOI : 10.1371 / journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  
  58. ^ О'Хаган HM Мохаммад HP, Baylin SB (2008). «Двухцепочечные разрывы могут инициировать сайленсинг генов и SIRT1-зависимое начало метилирования ДНК в экзогенном промоторе CpG-островка» . PLOS Genet . 4 (8): e1000155. DOI : 10.1371 / journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID 18704159 .  
  59. ^ Морано А., Ангрисано Т., Руссо Г., Ланди Р., Пезон А., Бартоллино С., Зучегна С., Баббио Ф, Бонапас И. М., Аллен Б., Мюллер М. Т., Кьяриотти Л., Готтесман М. Е., Порселлини А., Авведименто Е. В. (2014). «Нацеленное метилирование ДНК путем гомологически направленной репарации в клетках млекопитающих. Транскрипция изменяет метилирование репарированного гена» . Nucleic Acids Res . 42 (2): 804–21. DOI : 10.1093 / NAR / gkt920 . PMC 3902918 . PMID 24137009 .  
  60. ^ Дин, Нин; Бонэм, Эмили М .; Hannon, Brooke E .; Amick, Thomas R .; Бейлин, Стивен Б .; О'Хаган, Хизер М. (июль 2016 г.). «Белки репарации ошибочного спаривания привлекают ДНК-метилтрансферазу 1 к участкам окислительного повреждения ДНК» . Журнал молекулярной клеточной биологии . 8 (3): 244–254. DOI : 10.1093 / jmcb / mjv050 . PMC 4937888 . PMID 26186941 .  
  61. ^ a b Вайднер, Карола; Линь, Цюн; Кох, Кармен; Эйзеле, Левин; Байер, Фабиан; Зиглер, Патрик; Бауэршлаг, Дирк; Йокель, Карл-Хайнц; Эрбель, Раймунд; Mühleisen, Thomas; Зенке, Мартин; Брюммендорф, Тим; Вагнер, Вольфганг (2014). «Старение крови можно отследить по изменениям метилирования ДНК всего на трех сайтах CpG» . Геномная биология . 15 (2): R24. DOI : 10.1186 / GB-2014-15-2-R24 . PMC 4053864 . PMID 24490752 .  
  62. ^ Хорват S (2014-02-18 16:34) Сравнение с эпигенетическими часами (2014). Комментарий читателя. [1]
  63. ↑ Wagner W (2014) Ответ на комментарий «Сравнение с эпигенетическими часами по Хорвату 2013» [2]
  64. ^ "Horvath S (2013-11-04 11:00) Ошибка в раковых тканях, комментарий читателя" . Архивировано из оригинала на 2014-04-13 . Проверено 14 апреля 2014 .
  65. ^ Джулиани, C .; Cilli, E .; Bacalini, MG; Пираццини, C .; Sazzini, M .; Gruppioni, G .; Franceschi, C .; Garagnani, P .; Луизелли, Д. (2016). «Выведение хронологического возраста из паттернов метилирования ДНК человеческих зубов». Являюсь. J. Phys. Антрополь . 159 (4): 585–595. DOI : 10.1002 / ajpa.22921 . PMID 26667772 . 
  66. ^ Галкин, Ф .; Мамошина, П .; Кочетов, К .; Сидоренко, Д .; Жаворонков, А. (2020). «DeepMAge: часы старения при метилировании, разработанные с помощью глубокого обучения» . Старение и болезни . DOI : 10.14336 / AD .
  67. ^ Консорциум BLUEPRINT (27 июня 2016 г.). «Количественное сравнение анализов метилирования ДНК для разработки биомаркеров и клинических применений». Природа Биотехнологии . 34 (7): 726–737. DOI : 10.1038 / nbt.3605 . hdl : 10261/173638 . PMID 27347756 . S2CID 205283232 .  
  68. ^ Ван, Тина; Цуй, Брайан; Крейсберг, Джейсон Ф .; Робертсон, Нил А .; Гросс, Эндрю М .; Ю, Майкл Ку; Картер, Ханна; Браун-Борг, Холли М .; Адамс, Питер Д .; Идекер, Трей (28 марта 2017 г.). «Эпигенетические признаки старения в печени мышей замедляются карликовостью, ограничением калорийности и лечением рапамицином» . Геномная биология . 18 (1): 57. DOI : 10.1186 / s13059-017-1186-2 . PMC 5371228 . PMID 28351423 .  
  69. ^ Петкович, Даниил А .; Подольский, Дмитрий И .; Лобанов, Алексей В .; Ли, Санг-Гу; Миллер, Ричард А .; Гладышев, Вадим Н. (апрель 2017 г.). «Использование профилей метилирования ДНК для оценки биологического возраста и интервенций долголетия» . Клеточный метаболизм . 25 (4): 954–960.e6. DOI : 10.1016 / j.cmet.2017.03.016 . PMC 5578459 . PMID 28380383 .  
  70. ^ Стаббс, Томас М .; Бондер, Марк Ян; Старк, Энн-Катриен; Крюгер, Феликс; фон Мейенн, Фердинанд; Стегл, Оливер; Рейк, Вольф (11 апреля 2017 г.). «Мульти-тканевый предиктор метилирования ДНК у мышей» . Геномная биология . 18 (1): 68. DOI : 10.1186 / s13059-017-1203-5 . PMC 5389178 . PMID 28399939 .  
  71. ↑ Вагнер, Вольфганг (14 июня 2017 г.). «Часы эпигенетического старения у мышей и мужчин» . Геномная биология . 18 (1): 107. DOI : 10.1186 / s13059-017-1245-8 . PMC 5470213 . PMID 28615041 .  
  72. ^ Де Паоли-Исеппи, Рикардо; Дигл, Брюс Э .; McMahon, Clive R .; Hindell, Mark A .; Дикинсон, Джоан Л .; Джарман, Саймон Н. (17 августа 2017 г.). «Измерение возраста животных с помощью метилирования ДНК: от человека до диких животных» . Границы генетики . 8 : 106. DOI : 10,3389 / fgene.2017.00106 . PMC 5572392 . PMID 28878806 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Акино, Юнис М .; Бентон, Майлз С.; Хаупт, Лариса М .; Сазерленд, Хайди Дж .; риффиты, Lyn R.G; Ли, Родни А. (12 апреля 2018 г.). «Текущее понимание метилирования ДНК и возрастных заболеваний» . OBM Genetics . 2 (2): 1. doi : 10.21926 / obm.genet.1802016 .
  • Филд, Адам Э .; Робертсон, Нил А .; Ванга, Тина; Хавас, Аарон; Идекер, Трей; Адамс, Питер Д. (сентябрь 2018 г.). «Часы метилирования ДНК в старении: категории, причины и последствия» . Молекулярная клетка . 71 (6): 882–895. DOI : 10.1016 / j.molcel.2018.08.008 . PMC  6520108 . PMID  30241605 .
  • Белл, CG; Ниже.; Адамс, PD; Baccarelli, AA; Beck, S .; Белл, JT; Идекер, Т. (2019). «Часы старения метилирования ДНК: проблемы и рекомендации» . Геномная биология . 20 (1): 249. DOI : 10.1186 / s13059-019-1824-y . PMC  6876109 . PMID  31767039 .
  • Ван, Мэн; Лемос, Бернардо (март 2019). «Рибосомная ДНК содержит эволюционно сохраненные часы биологического старения» . Геномные исследования . 29 (3): 325–333. DOI : 10.1101 / gr.241745.118 . PMC  6396418 . PMID  30765617 .
  • Бергсма, Т., и Рогаева, Э. (2020). "Часы метилирования ДНК и их способность прогнозирования фенотипов старения и продолжительности жизни". Neuroscience Insights, 15, 2633105520942221. doi : 10.1177 / 2633105520942221 PMC  7376380 PMID 32743556