Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этот гетеротримерный G-белок проиллюстрирован его теоретическими липидными якорями. ВВП черный. Цепочка альфа желтая. Бета-гамма-комплекс синего цвета. Мембрана серая.
G-белок, субъединица β
Идентификаторы
СимволG-бета
ИнтерПроIPR016346
CATH2qns
SCOP22qns / SCOPe / SUPFAM
G-белок, субъединица γ
Идентификаторы
СимволG-гамма
PfamPF00631
ИнтерПроIPR036284
УМНАЯGGL
PROSITEPDOC01002
CATH2bcj
SCOP21gp2 / СФЕРА / СУПФАМ
Белок OPM2bcj
CDDcd00068
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

G бета-гамма комплекс (G βγ ) представляет собой тесно связаны димерный белковый комплекс, состоящий из одного G β и один G & gamma субъединицей, и является компонентом гетеротримерных G белков . Гетеротримерные G-белки, также называемые белками, связывающими гуанозиновый нуклеотид, состоят из трех субъединиц, называемых альфа , бета и гамма-субъединицами , или G α , G β и G γ . Когда активируется рецептор, связанный с G-белком (GPCR), G α диссоциирует от G βγ , позволяя обеим субъединицам выполнять свою соответствующую нижестоящую передачу сигналов.эффекты. Одна из основных функций G Вг является ингибирование G & alpha ; субъединицы. [1]

История [ править ]

Индивидуальные субъединицы белкового комплекса G были впервые идентифицированы в 1980 году, когда регуляторный компонент аденилатциклазы был успешно очищен, давая три полипептида с разной молекулярной массой. [2] Первоначально считалось , что G α , самый большой субъединицы, был основным эффекторных регуляторная субъединица, и что G βγ была в значительной степени ответственна за инактивацию Г а субъединицу и усиление мембраны связывания. [1] Однако нижестоящие сигнальные эффекты Gβγ были обнаружены, когда было обнаружено, что очищенный комплекс Gβγ активирует мускариновый K + канал сердца .[3] Вскоре после этого было обнаружено, чтокомплекс Gβγ, связанный с G-белком, связанным с рецептором фактора спаривания, в дрожжах инициирует феромонный ответ. [4] Хотя эти гипотезы были изначально спорным, G βγ с тех порбыло показано, непосредственно регулируют так много различных белковых мишенейкачестве G & alpha ; субъединицы. [1]

В последнее время , возможная роль G Вга комплекс в сетчатке фоторецепторов стержневых был исследована, с некоторыми доказательствами для поддержания G а инактивация. Однако эти выводы были сделаны из экспериментов in vitro в нефизиологических условиях, и физиологическая роль комплекса Gβγ в зрении до сих пор неясна. Тем не менее, недавние открытия in vivo демонстрируют необходимость комплекса трансдуцина G βγ в функционировании палочковых фоторецепторов в условиях низкой освещенности. [5]

Структура [ править ]

Субъединица G βγ представляет собой димер, состоящий из двух полипептидов, однако он действует функционально как мономер, поскольку отдельные субъединицы не разделяются, и не было обнаружено, что они функционируют независимо. [6] Субъединица G β является членом семейства белков β-пропеллера , которые обычно имеют 4-8 антипараллельных β-слоев, расположенных в форме пропеллера. [7] G β содержит 7-лопастной β-винт, каждая лопасть расположена вокруг центральной оси и состоит из 4 антипараллельных β-листов . [7] Аминокислотная последовательность содержит 7 повторов WD.мотивы примерно из 40 аминокислот, каждый из которых высококонсервативен и содержит дипептид Trp-Asp, который дает название повтору. Субъединица G γ значительно меньше, чем G β , и сама по себе нестабильна, требуя взаимодействия с G β для сворачивания, что объясняет тесную ассоциацию димера. В димере G βγ субъединица G γ оборачивается снаружи G β , взаимодействуя через гидрофобные ассоциации, и не проявляет третичных взаимодействий с самой собой. N-концевые спиральные домены двух субъединиц образуют спиральную катушку друг с другом, которая обычно простирается от ядра димера. [7] На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано 5 генов β-субъединиц и 11 γ-субъединиц. [6] Г р гены имеют очень сходные последовательности, при этом значительно большее разнообразие наблюдается в Г Г генов, что указывает на функциональную специфичность Г βγ димер может зависеть от типа G & gamma субъединицы участвуют. [6] Дополнительный структурный интерес представляет открытие так называемой «горячей точки», присутствующей на поверхности димера G βγ ; специфический сайт белка, который связывается с разнообразным спектром пептидов и считается фактором, способствующим способности Gβγ взаимодействовать с широким спектром эффекторов. [8] [9]

Синтез и модификация [ править ]

Синтез субъединиц происходит в цитозоле . Считается , что сворачиванию β-субъединицы способствует шаперон CCT (шаперонин, содержащий полипептид 1 с бесхвостым комплексом), который также предотвращает агрегацию свернутых субъединиц. [10] Второй шаперона, PhLP (phosducin-подобный белок), связывается с CCT / G β комплекс, и фосфорилируется, позволяя CCT диссоциировать и G гамма для связывания. И, наконец, PhLP высвобождается, подвергая сайт связывания для G & alpha ; , что позволяет для формирования окончательного тримера в эндоплазматической сети , где она направлена к плазматической мембране . [11] G γсубъединицы, как известно, пренилируются (ковалентно модифицируются добавлением липидных фрагментов) перед добавлением к G β , который, как было обнаружено, не подвергался модификации. Считается, что это пренилирование участвует в управлении взаимодействием субъединицы как с мембранными липидами, так и с другими белками. [12]

Функция [ править ]

Комплекс G βγ является важным элементом сигнального каскада GPCR. У него есть два основных состояния, для которых он выполняет разные функции. Когда G βγ взаимодействует с G α, он действует как отрицательный регулятор. В форме гетеротримеров димер Gβγ увеличивает сродство Gα к GDP , что приводит к тому, что белок G находится в неактивном состоянии. [13] Для того, чтобы субъединица G α стала активной, нуклеотидный обмен должен быть индуцирован GPCR. Исследования показали, что именно димер G βγ демонстрирует специфичность в отношении соответствующего рецептора и что G γсубъединица фактически увеличивает взаимодействие G & alpha ; субъединицы с GPCR. [14] [15] ХВГФ активируется внеклеточного лиганда и затем активирует белок гетеротример G, вызывая конформационное изменение в G & alpha ; субъединицы. Это вызывает замену GDP на GTP, а также физическую диссоциацию комплексов Gα и Gβγ . [16]

ЭффекторСигнальный эффект
GIRK2активация
GIRK4активация
Кальциевый канал N-типаторможение
Кальциевые каналы P / Q-типаторможение
Фосфолипаза Аактивация
PLCβ1активация
PLCβ2активация
PLCβ3активация
Аденилилциклаза типа I, III, V, VI, VIIторможение
Аденилилциклаза II, IV типаактивация
PI3Kторможение
βARK1активация
βARK2активация
Раф-1активация
Коэффициент обмена Rasактивация
Тирозинкиназа Брутонаактивация
Tsk тирозинкиназаактивация
АРФактивация
Плазменная мембрана Ca2 + насосактивация
p21-активированная протеинкиназаторможение
SNAP25торможение
P-Rex1 Rac GEFактивация

[1]

После разделения и G α, и G βγ могут свободно участвовать в своих собственных различных сигнальных путях. G βγ не претерпевает никаких конформационных изменений, когда он диссоциирует от G α, и он действует как сигнальная молекула как димер. [17] Г Вг димера было обнаружено, взаимодействуют со многими различными эффекторных молекул путем белок-белковых взаимодействий . Различные комбинации подтипов G β и G γ могут влиять на разные эффекторы и работать исключительно или синергетически с субъединицей G α . [1]

G Вга сигнализация разнообразна, ингибирование или активация многих вниз по течению событий в зависимости от его взаимодействия с различными эффекторами. Исследователи обнаружили, что Gβγ регулирует ионные каналы , такие как внутренние выпрямительные каналы , управляемые G-белком [3], а также кальциевые каналы . [18] [9] Было показано, что в человеческих PBMC комплекс G βγ активирует фосфорилирование ERK1 / 2 . [19] Другой пример G βγПередача сигналов - это его эффект активации или ингибирования аденилатциклазы, приводящий к внутриклеточному увеличению или уменьшению вторичного мессенджера циклического АМФ . [20] Дополнительные примеры передачи сигналов G βγ см. В таблице. Однако полная степень передачи сигналов G βγ еще не обнаружена.

Медицинские последствия [ править ]

Дизайн лекарств [ править ]

Субъединица G βγ играет множество ролей в процессах передачи сигналов в клетке, и поэтому исследователи в настоящее время изучают ее потенциал в качестве терапевтической мишени для лечения многих заболеваний. Однако признано, что при разработке лекарственного средства, нацеленного на субъединицу G βγ, следует учитывать ряд факторов :

  1. Г Вга субъединица имеет важное значение для формирования гетеротримерного G белка через его ассоциацию с G & alpha ; субъединицами , позволяющих белки G соединения с GPCR. Таким образом, любой агент , ингибирующий Г Вга субъединиц эффекты сигнализации не должен мешать образование гетеротримерного G белка или G & alpha ; сигнализацию субъединицы.
  2. G Вг выражение является универсальным в течение почти всех клеток тела так что любой агент , действующий , чтобы ингибировать эту субъединицу может вызвать многочисленные побочные эффекты.
  3. Низкомолекулярные ингибиторы, которые нацелены на связывание Gβγ со специфическими эффекторами и не препятствуют нормальному циклическому циклу G-белка / образованию гетеротримеров, могут работать в качестве терапевтических агентов при лечении некоторых конкретных заболеваний. [17]

Нацеливание на субъединицу G βγ при лечении [ править ]

Было проведено исследование того, как изменение действия субъединиц G βγ может быть полезным для лечения определенных заболеваний. G Вга сигнализация исследованный на его роль в различных условиях , включая сердечную недостаточность , воспаление и лейкемию . [17] [21]

Сердечная недостаточность [ править ]

Сердечная недостаточность может характеризоваться потерей передачи сигналов β-адренорецептора (βAR) в клетках сердца. [22] Когда βAR стимулируется катехоламинами, такими как адреналин и норадреналин , обычно наблюдается увеличение сократительной способности сердца. Однако при сердечной недостаточности наблюдаются устойчивые и повышенные уровни катехоламинов, что приводит к хронической десенсибилизации рецептора βAR. Это приводит к снижению силы сердечных сокращений. Некоторые исследования предполагают, что эта хроническая десенсибилизация происходит из-за чрезмерной активации киназы, рецепторной киназы 2, связанной с G-белком.(GRK2), который фосфорилирует и дезактивирует определенные рецепторы, связанные с G-белком. [23] Когда активируется рецептор, связанный с G-белком, субъединица G βγ рекрутирует GRK2, который затем фосфорилирует и десенсибилизирует GPCR, такие как βAR. [24] Таким образом, предотвращение взаимодействия субъединицы βγ с GRK2 было изучено как потенциальная цель для увеличения сократительной функции сердца. Разработанная молекула GRK2ct представляет собой белковый ингибитор, который ингибирует сигнальные свойства субъединицы G βγ, но не мешает передаче сигналов альфа-субъединицы. [25] Было показано, что сверхэкспрессия GRK2ct значительно восстанавливает сердечную функцию на мышиных моделях сердечной недостаточности путем блокирования GПередача сигналов субъединицы βγ . [26] В другом исследовании были взяты биопсии у пациентов с сердечной недостаточностью и вирусной гиперэкспрессией GRK2ct в сердечных миоцитах . Другие тесты показали улучшение сократительной функции сердечных клеток за счет ингибирования Gβγ . [27]

Воспаление [ править ]

Когда определенные GPCR активируются своими специфическими хемокинами, G βγ непосредственно активирует PI3Kγ, который участвует в рекрутинге нейтрофилов, которые способствуют воспалению. [28] [29] [30] [31] Было обнаружено, что ингибирование PI3Kγ значительно снижает воспаление. [28] [29] PI3Kγ представляет собой молекулу-мишень, предназначенную для предотвращения воспаления, поскольку он является общим сигнальным эффектором для многих различных типов хемокинов и рецепторов, участвующих в стимулировании воспаления. [30] [31] Несмотря на то, PI3Kγ является намеченной цели существуют и другие изоформы изPI3, которые выполняют функции, отличные от PI3Kγ. Так как PI3Kγ специально регулируются G Вг , в то время как другие изоформы PI3 в значительной степени регулируются другими молекулами, ингибирующие сигнализации Gβγ будет обеспечивать требуемую специфичность терапевтического средства предназначены для лечения воспаления. [17]

Лейкемия [ править ]

The G Вг субъединица было показано , чтобы активировать Rho гуаниннуклеотид обмен фактор (RhoGef) гена PLEKHG2 , который активируется в ряде клеточных линий лейкемии и мышиных моделях лейкемии. [32] Лимфоцит хемотаксис в результате Rac и CDC42 активации, а также актина полимеризации , как полагают, регулируется G Вг активированного RhoGef. Следовательно, лекарство, ингибирующее Gβγ, может играть роль в лечении лейкемии. [21]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e Clapham DE, Neer EJ (1997). «G-белки бета-гамма-субъединицы». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 37 : 167–203. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.167 . PMID  9131251 .
  2. ^ Нортуп JK, Sternweis PC, Smigel MD, Шлейфер Л.С., Росс Е.М., Гилман AG (ноябрь 1980). «Очистка регуляторного компонента аденилатциклазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (11): 6516–20. Bibcode : 1980PNAS ... 77.6516N . DOI : 10.1073 / pnas.77.11.6516 . JSTOR 9587 . PMC 350316 . PMID 6935665 .   
  3. ^ a b Logothetis DE, Kurachi Y, Galper J, Neer EJ, Clapham DE (1987). «Бета-гамма-субъединицы GTP-связывающих белков активируют мускариновый K + канал в сердце». Природа . 325 (6102): 321–6. Bibcode : 1987Natur.325..321L . DOI : 10.1038 / 325321a0 . PMID 2433589 . S2CID 4338529 .  
  4. ^ Whiteway M, Hougan L, Dignard D, Thomas DY, Bell L, Saari GC, Grant FJ, O'Hara P, MacKay VL (февраль 1989 г.). «Гены STE4 и STE18 дрожжей кодируют потенциальные бета- и гамма-субъединицы G-белка, сопряженного с рецептором фактора спаривания». Cell . 56 (3): 467–77. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (89) 90249-3 . PMID 2536595 . S2CID 53298578 .  
  5. ↑ Колесников А.В., Рикимару Л., Хенниг А.К., Лукасевич П.Д., Флислер С.Дж., Говардовский В.И., Кефалов В.Дж., Киселев О.Г. (июнь 2011 г.). «Бета-гамма-комплекс G-белка имеет решающее значение для эффективного усиления сигнала в глазах» . Журнал неврологии . 31 (22): 8067–77. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0174-11.2011 . PMC 3118088 . PMID 21632928 .  
  6. ^ a b c Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (апрель 2000 г.). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека» . Исследования ДНК . 7 (2): 111–20. DOI : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID 10819326 . 
  7. ^ a b c Sondek J, Bohm A, Lambright DG, Hamm HE, Sigler PB (январь 1996 г.). «Кристаллическая структура бета-гамма-димера G-белка при разрешении 2,1 А». Природа . 379 (6563): 369–74. Bibcode : 1996Natur.379..369S . DOI : 10.1038 / 379369a0 . PMID 8552196 . S2CID 4321948 .  
  8. ^ Скотт JK, Huang SF, Gangadhar BP, Samoriski GM, Клапп P, Гросс Р., Taussig R, Smrcka А.В. (февраль 2001). «Доказательства того, что« горячая точка »межбелкового взаимодействия на бета-субъединицах гетеротримерного G-белка используется для распознавания подкласса эффекторов» . Журнал EMBO . 20 (4): 767–76. DOI : 10.1093 / emboj / 20.4.767 . PMC 145424 . PMID 11179221 .  
  9. ^ а б Гулати С., Джин Х, Масухо И., Орбан Т., Цай Й., Простите Э, Мартемьянов К.А., Кисер П.Д., Стюарт П.Л., Форд С.П., Стеяерт Дж., Пальчевски К. (2018). «Нацеливание передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком, на уровне G-белка с помощью селективного ингибитора нанотел» . Nature Communications . 9 (1): 1996. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1996G . DOI : 10.1038 / s41467-018-04432-0 . PMC 5959942 . PMID 29777099 .  
  10. ↑ Wells CA, Dingus J, Hildebrandt JD (июль 2006 г.). «Роль комплекса шаперонина CCT / TRiC в сборке бета-гамма-димера G-белка» . Журнал биологической химии . 281 (29): 20221–32. DOI : 10.1074 / jbc.M602409200 . PMID 16702223 . 
  11. ↑ Луков Г.Л., Бейкер С.М., Людтке П.Дж., Ху Т., Картер М.Д., Хакетт Р.А., Тулин С.Д., Уиллардсон Б.М. (август 2006 г.). «Механизм сборки субъединиц бета-гамма G-белка протеинкиназой CK2-фосфорилированным фосдуцин-подобным белком и цитозольным шаперониновым комплексом» . Журнал биологической химии . 281 (31): 22261–74. DOI : 10.1074 / jbc.M601590200 . PMID 16717095 . 
  12. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (январь 1995). «Липидные модификации тримерных G-белков» . Журнал биологической химии . 270 (2): 503–6. DOI : 10.1074 / jbc.270.2.503 . PMID 7822269 . 
  13. ↑ Brandt DR, Ross EM (январь 1985). «ГТФазная активность стимулирующего ГТФ-связывающего регуляторного белка аденилатциклазы, Gs. Накопление и обмен фермент-нуклеотидных промежуточных продуктов» . Журнал биологической химии . 260 (1): 266–72. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 89726-5 . PMID 2981206 . 
  14. ^ Im MJ, Holzhöfer A, Böttinger H, Pfeuffer T, Helmreich EJ (январь 1988 г.). «Взаимодействие чистых бета-гамма-субъединиц G-белков с очищенным бета-1-адренорецептором». Письма FEBS . 227 (2): 225–9. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80903-7 . PMID 2828119 . S2CID 84523709 .  
  15. ^ Киселёв О, Н Гаутам (ноябрь 1993 года). «Специфическое взаимодействие с родопсином зависит от типа субъединицы гамма в G-белке» . Журнал биологической химии . 268 (33): 24519–22. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (19) 74493-7 . PMID 8227005 . 
  16. ^ Дигби GJ, Lober RM, Sethi PR, Ламберт Н.А. (ноябрь 2006). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D . DOI : 10.1073 / pnas.0607116103 . PMC 1693825 . PMID 17095603 .  
  17. ^ a b c d Lin Y, Smrcka AV (октябрь 2011 г.). «Понимание молекулярного распознавания субъединицами βγ G-белка на пути к фармакологическому нацеливанию» . Молекулярная фармакология . 80 (4): 551–7. DOI : 10,1124 / mol.111.073072 . PMC 3187535 . PMID 21737569 .  
  18. ↑ Ikeda SR (март 1996 г.). «Напряжение-зависимая модуляция кальциевых каналов N-типа с помощью субъединиц бета-гамма G-белка». Природа . 380 (6571): 255–8. Bibcode : 1996Natur.380..255I . DOI : 10.1038 / 380255a0 . PMID 8637575 . S2CID 4325047 .  
  19. ^ Сароз, Юрий; Kho, Dan T .; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лилия (2019-10-19). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2) передает сигналы через G-альфа и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека» . ACS Фармакология и переводческая наука . 2 (6): 414–428. DOI : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .   
  20. ^ Тан WJ, Гилман AG (декабрь 1991). «Типоспецифическая регуляция аденилилциклазы с помощью субъединиц бета-гамма G-белка». Наука . 254 (5037): 1500–3. Bibcode : 1991Sci ... 254.1500T . DOI : 10.1126 / science.1962211 . PMID 1962211 . 
  21. ^ a b Runne C, Chen S (ноябрь 2013 г.). «PLEKHG2 способствует миграции лимфоцитов, стимулированной гетеротримерным G-белком, βγ посредством активации Rac и Cdc42 и полимеризации актина» . Молекулярная и клеточная биология . 33 (21): 4294–307. DOI : 10.1128 / MCB.00879-13 . PMC 3811901 . PMID 24001768 .  
  22. ^ Brodde О.Е., Michel MC (декабрь 1999). «Адренергические и мускариновые рецепторы в сердце человека» . Фармакологические обзоры . 51 (4): 651–90. PMID 10581327 . 
  23. ^ Хата JA, Koch WJ (август 2003). «Фосфорилирование рецепторов, связанных с G-белком: киназы GPCR при сердечных заболеваниях». Молекулярные вмешательства . 3 (5): 264–72. DOI : 10.1124 / mi.3.5.264 . PMID 14993440 . 
  24. ^ Кувшин JA, Inglese J, Хиггинс JB, Arriza JL, Кейси PJ, Ким C, Benovic JL, Kwatra М.М., Caron М.Г., Лефковиц RJ (август 1992). «Роль субъединиц бета-гамма G белков в нацеливании киназы бета-адренергических рецепторов на мембраносвязанные рецепторы». Наука . 257 (5074): 1264–7. Bibcode : 1992Sci ... 257.1264P . DOI : 10.1126 / science.1325672 . PMID 1325672 . 
  25. ^ Koch WJ, Хоуз В, Inglese J, Luttrell LM, Лефковицы RJ (февраль 1994). «Клеточная экспрессия карбоксильного конца киназы рецептора, связанного с G-белком, ослабляет G-бета-гамма-опосредованную передачу сигналов» . Журнал биологической химии . 269 (8): 6193–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 37587-7 . PMID 8119963 . 
  26. ^ Rockman HA, Chien KR, Choi DJ, Iaccarino G, Хантер JJ, Росс J, Лефковицы RJ, Koch WJ (июнь 1998). «Экспрессия ингибитора киназы 1 бета-адренергического рецептора предотвращает развитие сердечной недостаточности у мышей, нацеленных на ген» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (12): 7000–5. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7000R . DOI : 10.1073 / pnas.95.12.7000 . PMC 22717 . PMID 9618528 .  
  27. ↑ Williams ML, Hata JA, Schroder J, Rampersaud E, Petrofski J, Jakoi A, Milano CA, Koch WJ (апрель 2004 г.). «Нацеленное ингибирование киназы бета-адренергических рецепторов (betaARK1) путем переноса генов в сердечной недостаточности человека» . Тираж . 109 (13): 1590–3. DOI : 10,1161 / 01.CIR.0000125521.40985.28 . PMID 15051637 . 
  28. ^ a b Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D (февраль 2000 г.). «Роли PLC-beta2 и -beta3 и PI3Kgamma в хемоаттрактант-опосредованной передаче сигнала». Наука . 287 (5455): 1046–9. Bibcode : 2000Sci ... 287.1046L . DOI : 10.1126 / science.287.5455.1046 . PMID 10669417 . 
  29. ^ a b Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F, Wymann MP (февраль 2000 г.). «Центральная роль G-протеина-связанной фосфоинозитид-3-киназы гамма в воспалении». Наука . 287 (5455): 1049–53. Bibcode : 2000Sci ... 287.1049H . DOI : 10.1126 / science.287.5455.1049 . PMID 10669418 . 
  30. ^ a b Стивенс Л. Р., Эгиноа А., Эрдджумент-Бромаж Х, Луи М., Кук Ф, Коадвелл Дж., Смрка А. С., Телен М., Кадвалладер К., Темпст П., Хокинс П. Т. (апрель 1997 г.). «Гамма-чувствительность G beta PI3K зависит от тесно связанного адаптера p101». Cell . 89 (1): 105–14. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80187-7 . PMID 9094719 . S2CID 16852661 .  
  31. ^ a b Стивенс Л., Смрка А., Кук FT, Джексон Т.Р., Стернвейс П.С., Хокинс П.Т. (апрель 1994 г.). «Новая фосфоинозитид-3-киназная активность в миелоидных клетках активируется бета-гамма-субъединицами G-белка». Cell . 77 (1): 83–93. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90237-2 . PMID 8156600 . S2CID 53255676 .  
  32. ^ Уеда Н, Nagae R, Kozawa М, Моришита R, S Кимуры, Нагас Т, Охара О, S Yoshida, Асан Т (январь 2008). «Гетеротримерные субъединицы бета-гамма G-белка стимулируют FLJ00018, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов для Rac1 и Cdc42» . Журнал биологической химии . 283 (4): 1946–53. DOI : 10.1074 / jbc.M707037200 . PMID 18045877 .