Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

GPCR
Бета-2-адренергический рецептор.png
Идентификаторы
Символ7тм_1
PfamPF00001
ИнтерПроIPR000276
PROSITEPDOC00210
TCDB9.A.14
OPM суперсемейство6
Белок OPM1гм
CDDcd14964
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Семи-трансмембранная α-спиральная структура бычьего родопсина

G-белок рецепторы ( GPCR , ), также известные как семи- (проход) рецепторы -transmembrane домена , 7TM рецепторы , heptahelical рецепторы , змеевидные рецепторы и G белка-связанные рецепторы ( GPLR ), образуют большую группу эволюционно родственных белков это рецепторы клеточной поверхности, которые обнаруживают молекулы вне клетки и активируют клеточные ответы. Соединяясь с G-белками , они называются семимембранными рецепторами, потому что они проходят через клеточную мембрану семь раз.[2] Лиганды могут связываться либо с внеклеточным N-концом и петлями (например, рецепторами глутамата), либо с сайтом связывания внутри трансмембранных спиралей (родопсиноподобное семейство). Все они активируются агонистами, хотя также может наблюдаться спонтанная аутоактивация пустого рецептора. [2]

G-белком рецепторы обнаружены только в эукариот , в том числе дрожжи , хоанофлагеллаты , [3] и животных. Эти лиганды , которые связывают и активируют эти рецепторы включают в себя светочувствительные соединения, запахи , феромоны , гормоны и нейромедиаторы , и различаются по размеру от маленьких молекул до пептидов до крупных белков . Рецепторы, связанные с G-белком, участвуют во многих заболеваниях.

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком:

  • цАМФ сигнальный путь и
  • фосфатидилинозитол сигнального пути. [4]

Когда лиганд связывается с GPCR, он вызывает конформационное изменение GPCR, что позволяет ему действовать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF). Затем GPCR может активировать связанный G-белок , заменяя GDP, связанный с G-белком, на GTP . Α-субъединица G-белка вместе со связанным GTP может затем диссоциировать от β- и γ-субъединиц для дальнейшего воздействия на внутриклеточные сигнальные белки или целевые функциональные белки, непосредственно в зависимости от типа α-субъединицы ( G αs , G αi / o , G αq / 11 , G α12 / 13 ). [5] : 1160

GPCR являются важной лекарственной мишенью, и приблизительно 34% [6] всех одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) лекарств нацелены на 108 членов этого семейства. Мировой объем продаж этих препаратов оценивается в 180 миллиардов долларов США по состоянию на 2018 год . [6] По оценкам, GPCR являются мишенями для примерно 50% лекарств, имеющихся в настоящее время на рынке, в основном из-за их участия в сигнальных путях, связанных со многими заболеваниями, например психическими, метаболическими, включая эндокринологические расстройства, иммунологическими, включая вирусные инфекции, сердечно-сосудистыми, воспалительными, расстройства чувств и рак. Давно обнаруженная ассоциация между GPCR и многими эндогенными и экзогенными веществами, приводящая, например, к обезболиванию, является еще одной динамично развивающейся областью фармацевтических исследований.[2]

История и значение [ править ]

С определением первой структуры комплекса между рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR) и тримером G-белка (Gαβγ) в 2011 году, была открыта новая глава исследований GPCR для структурных исследований глобальных переключений с более чем одним белком. ведется расследование. Предыдущие достижения включали определение кристаллической структуры первого GPCR, родопсина , в 2000 г. и кристаллической структуры первого GPCR с диффундирующим лигандом (β 2AR) в 2007 году. То, как семь трансмембранных спиралей GPCR организованы в пучок, было заподозрено на основе модели с низким разрешением родопсина лягушки из криоэлектронной микроскопии исследований двумерных кристаллов. Кристаллическая структура родопсина, которая возникла три года спустя, не стала неожиданностью, если не считать наличия дополнительной цитоплазматической спирали H8 и точного расположения петли, покрывающей сайт связывания сетчатки. Однако он предоставил основу, которая, как надеялись, станет универсальным шаблоном для моделирования гомологии и дизайна лекарств для других GPCR - идея, которая оказалась слишком оптимистичной.

Семь лет спустя кристаллизация β 2 -адренорецептора (β 2AR) с диффундирующим лигандом дал удивительные результаты, поскольку он выявил совершенно иную форму внеклеточной стороны рецептора, чем у родопсина. Эта область важна, потому что она отвечает за связывание лиганда и является мишенью для многих лекарств. Более того, сайт связывания лиганда был намного больше, чем в структуре родопсина, и был открыт снаружи. В других рецепторах, кристаллизовавшихся вскоре после этого, связывающая сторона была еще более доступной для лиганда. Новые структуры, дополненные биохимическими исследованиями, раскрыли механизмы действия молекулярных переключателей, которые модулируют структуру рецептора, приводя к состояниям активации для агонистов или к состояниям полной или частичной инактивации для обратных агонистов. [2]

Нобелевская премия по химии 2012 года была присуждена Брайану Кобилка и Роберту Лефковицу за их работу, которая «имела решающее значение для понимания того, как функционируют рецепторы, связанные с G-белком». [7] По крайней мере семь других Нобелевских премий были присуждены за некоторые аспекты передачи сигналов, опосредованной G-белком. По состоянию на 2012 год два из десяти самых продаваемых в мире препаратов ( Advair Diskus и Abilify ) действуют, нацеливаясь на рецепторы, связанные с G-белком. [8]

Классификация [ править ]

Схема классификации GPCR в 2006 году. С этого времени было обнаружено больше генов. Класс A (подобный родопсину), Класс B (подобный секретину), Класс C (подобный рецепторам глутамата), другие (адгезия (33), Frizzled (11), тип вкуса 2 (25), неклассифицированный (23)) . [9]

Точный размер суперсемейства GPCR неизвестен, но по результатам анализа последовательности генома было предсказано , что по крайней мере 831 различный человеческий ген (или ~ 4% всего кодирующего белок генома ) кодирует их . [9] [10] Несмотря на то, что было предложено множество схем классификации, суперсемейство было классически разделено на три основных класса (A, B и C) без обнаруживаемой гомологии общих последовательностей между классами.

Самым большим классом на сегодняшний день является класс A, на который приходится почти 85% генов GPCR. Предполагается, что из GPCR класса A более половины из них кодируют обонятельные рецепторы , в то время как остальные рецепторы лигированы известными эндогенными соединениями или классифицируются как сиротские рецепторы . Несмотря на отсутствие гомологии последовательностей между классами, все GPCR имеют общую структуру и механизм передачи сигнала . Очень большая группа родопсина А была далее подразделена на 19 подгрупп ( A1-A19 ). [11]

Согласно классической системе AF, GPCR можно сгруппировать в 6 классов на основе гомологии последовательностей и функционального сходства: [12] [13] [14] [15]

  • Класс A (или 1) ( родопсиноподобный )
  • Класс B (или 2) ( семейство секретиновых рецепторов )
  • Класс C (или 3) ( метаботропный глутамат / феромон)
  • Класс D (или 4) ( рецепторы феромонов спаривания грибов )
  • Класс E (или 5) ( рецепторы циклического АМФ )
  • Класс F (или 6) ( завитые / гладкие )

Совсем недавно, альтернативная система классификации называется Grafs ( глутамат , родопсин , Адгезионное , Frizzled / Taste2 , секретин ) был предложен для позвоночных животных GPCRs. [9] Они соответствуют классическим классам C, A, B2, F и B. [16]

Раннее исследование, основанное на доступной последовательности ДНК, показало, что геном человека кодирует примерно 750 G рецепторов, связанных с белками [17], около 350 из которых обнаруживают гормоны, факторы роста и другие эндогенные лиганды. Приблизительно 150 из GPCR, обнаруженных в геноме человека, имеют неизвестные функции.

Некоторые веб-серверы [18] и методы прогнозирования биоинформатики [19] [20] использовались для прогнозирования классификации GPCR только на основании их аминокислотной последовательности с помощью подхода псевдоаминокислотного состава .

Физиологические роли [ править ]

GPCR участвуют в большом количестве физиологических процессов. Вот некоторые примеры их физиологических ролей:

  1. Визуальный смысл: опсины используют реакцию фотоизомеризации для преобразования электромагнитного излучения в клеточные сигналы. Родопсин , например, использует для этой цели преобразование 11-цис- ретиналя в полностью транс- ретиналь .
  2. Вкусовые ощущения (вкус): GPCR во вкусовых клетках опосредуют высвобождение густдуцина в ответ на вещества, имеющие горький, умами и сладкий вкус.
  3. Обоняние: рецепторы обонятельного эпителия связывают одоранты (обонятельные рецепторы) и феромоны (вомероназальные рецепторы).
  4. Регулирование поведения и настроения: рецепторы в головном мозге млекопитающих связывают несколько различных нейромедиаторов , включая серотонин , дофамин , гистамин , ГАМК и глутамат.
  5. Регулирование активности иммунной системы и воспаления : рецепторы хемокинов связывают лиганды, которые опосредуют межклеточную связь между клетками иммунной системы; рецепторы, такие как рецепторы гистамина, связывают медиаторы воспаления и вовлекают типы клеток-мишеней в воспалительный ответ . GPCR также участвуют в иммуномодуляции, например, регулируют индукцию интерлейкина [21] или подавляют индуцированные TLR иммунные ответы Т-клеток. [22]
  6. Передача вегетативной нервной системы: как симпатическая, так и парасимпатическая нервные системы регулируются путями GPCR, отвечающими за контроль многих автоматических функций организма, таких как артериальное давление, частота сердечных сокращений и пищеварительные процессы.
  7. Определение плотности клеток: новая роль GPCR в регулировании определения плотности клеток.
  8. Модуляция гомеостаза (например, водный баланс). [23]
  9. Участвует в росте и метастазировании некоторых типов опухолей . [24]
  10. Используется в эндокринной системе для пептидных и производных аминокислотных гормонов, которые связываются с GCPR на клеточной мембране клетки-мишени. Это активирует цАМФ, который, в свою очередь, активирует несколько киназ, обеспечивая клеточный ответ, такой как транскрипция.

Структура рецептора [ править ]

GPCR представляют собой интегральные мембранные белки, которые обладают семью трансмембранными доменами или трансмембранными спиралями . [25] [26] Внеклеточные части рецептора могут быть гликозилированы . Эти внеклеточные петли также содержат два высококонсервативных остатка цистеина, которые образуют дисульфидные связи для стабилизации структуры рецептора. Некоторые белки с семью трансмембранными спиралями ( каналродопсин ), которые напоминают GPCR, могут содержать ионные каналы внутри своего белка.

В 2000 году была решена первая кристаллическая структура GPCR млекопитающих - бычьего родопсина ( 1F88 ). [27] В 2007 году была решена первая структура человеческого GPCR [28] [1] [29] Эта структура человеческого β 2 -адренергического рецептора GPCR оказалась очень похожей на бычий родопсин. Также были определены структуры активированных или связанных с агонистами GPCR. [30] [31] [32] [33]Эти структуры показывают, как связывание лиганда на внеклеточной стороне рецептора приводит к конформационным изменениям на цитоплазматической стороне рецептора. Самое большое изменение - это движение наружу цитоплазматической части 5-й и 6-й трансмембранной спирали (TM5 и TM6). Структура активированного бета-2-адренорецептора в комплексе с G s подтвердила, что Gα связывается с полостью, созданной этим движением. [34]

GPCR имеют структуру, сходную с некоторыми другими белками с семью трансмембранными доменами , такими как микробные родопсины и рецепторы адипонектина 1 и 2 ( ADIPOR1 и ADIPOR2 ). Однако эти рецепторы и каналы 7TMH (7-трансмембранные спирали) не связаны с G-белками . Кроме того, ADIPOR1 и ADIPOR2 ориентированы противоположно GPCR в мембране (т.е. GPCR обычно имеют внеклеточный N-конец , цитоплазматический C-конец , тогда как ADIPOR инвертированы). [35]

Отношения между структурой и функцией [ править ]

Двумерная схема стандартного набора GPCR в липидном слое. Щелкните изображение для более высокого разрешения, чтобы увидеть подробную информацию о расположении важных построек.

С точки зрения структуры GPCR характеризуются внеклеточным N-концом , за которым следуют семь трансмембранных (7-TM) α-спиралей (от TM-1 до TM-7), соединенных тремя внутриклеточными (IL-1 с IL-3) и три внеклеточные петли (от EL-1 до EL-3) и, наконец, внутриклеточный С-конец . GPCR образует третичную структуру, напоминающую цилиндр, с семью трансмембранными спиралями, образующими полость внутри плазматической мембраны, которая обслуживает лиганд- связывающий домен, который часто покрывается EL-2. Однако лиганды могут связываться где-то еще, как в случае более объемных лигандов (например, белков или крупных пептидов).), которые вместо этого взаимодействуют с внеклеточными петлями, или, как показано на примере метаботропных глутаматных рецепторов класса C (mGluR), с N-концевым хвостом. GPCR класса C отличаются большим N-концевым хвостом, который также содержит лиганд-связывающий домен. При связывании глутамата с mGluR N-концевой хвост претерпевает конформационные изменения, которые приводят к его взаимодействию с остатками внеклеточных петель и TM-доменов. Конечным эффектом всех трех типов активации, индуцированной агонистами, является изменение относительной ориентации спиралей ТМ (по аналогии с вращательным движением), приводящее к более широкой внутриклеточной поверхности и «выявлению» остатков внутриклеточных спиралей и ключевых доменов ТМ. чтобы сигнализировать о функции трансдукции (например, связывание G-белка).Обратные агонисты и антагонисты также могут связываться с рядом различных сайтов, но конечный эффект должен заключаться в предотвращении переориентации этой спирали TM. [2]

Структура N- и C-концевых хвостов GPCR также может выполнять важные функции, помимо связывания лиганда. Например, C-конец мускариновых рецепторов M 3 является достаточным, а многоосновный домен из шести аминокислот (KKKRRK) на C-конце необходим для его предварительной сборки с белками G q . [36] В частности, C-конец часто содержит остатки серина (Ser) или треонина (Thr), которые при фосфорилировании увеличивают сродство внутриклеточной поверхности к связыванию каркасных белков, называемых β- аррестинами (β-arr). [37] После связывания β-аррестины стерическипредотвращают связывание G-белков и могут привлекать другие белки, что приводит к созданию сигнальных комплексов, участвующих в активации пути киназы, регулируемой внеклеточными сигналами ( ERK ), или рецепторном эндоцитозе (интернализации). Поскольку фосфорилирование этих остатков Ser и Thr часто происходит в результате активации GPCR, опосредованное β-arr отделение G-белка и интернализация GPCR являются важными механизмами десенсибилизации . [38] Кроме того, существуют интернализованные «мега-комплексы», состоящие из одного GPCR, β-arr (в конформации хвоста), [39] [40] и гетеротримерного G-белка, которые могут отвечать за передачу сигналов от эндосом. [41] [42]

Последней общей структурной темой среди GPCR является пальмитоилирование одного или нескольких сайтов С-концевого хвоста или внутриклеточных петель. Пальмитоилирование представляет собой ковалентную модификацию остатков цистеина (Cys) путем добавления гидрофобных ацильных групп и имеет эффект нацеливания рецептора на богатые холестерином и сфинголипидом микродомены плазматической мембраны, называемые липидными рафтами . Поскольку многие из нижестоящих трансдукторных и эффекторных молекул GPCR (включая те, которые участвуют в путях отрицательной обратной связи ) также нацелены на липидные рафты, это способствует быстрой передаче сигналов рецепторами.

GPCR отвечают на внеклеточные сигналы, опосредованные огромным разнообразием агонистов, от белков до биогенных аминов и протонов , но все они передают этот сигнал через механизм связывания G-белка. Это стало возможным благодаря домену фактора обмена гуанин- нуклеотидов ( GEF ), который в основном образован комбинацией IL-2 и IL-3 вместе с соседними остатками связанных спиралей TM.

Механизм [ править ]

Мультфильм, изображающий базовую концепцию конформационной активации GPCR. Связывание лиганда нарушает ионный замок между мотивом E / DRY TM-3 и кислотными остатками TM-6. В результате GPCR реорганизуется, позволяя активировать G-альфа-белки. Боковая перспектива представляет собой вид сверху и сбоку GPCR, установленного в плазматической мембране (мембранные липиды не показаны для ясности). Внутриклеточная перспектива показывает взгляд на плазматическую мембрану изнутри клетки. [43]

Рецептор, связанный с G-белком, активируется внешним сигналом в виде лиганда или другого медиатора сигнала. Это создает конформационное изменение рецептора, вызывая активацию G-белка . Дальнейший эффект зависит от типа G-белка. Белки G впоследствии инактивируются белками, активирующими GTPase, известными как белки RGS .

Связывание лиганда [ править ]

GPCR включают один или несколько рецепторов для следующих лигандов: медиаторы сенсорных сигналов (например, световые и обонятельные стимулирующие молекулы); аденозина , бомбезина , брадикинина , эндотелина , γ-аминомасляной кислоты ( ГАМК ), фактор роста гепатоцитов ( HGF ), Меланокортины , нейропептида Y , опиоидные пептиды, опсины , соматостатин , GH , тахикинины , члены вазоактивного кишечного пептида семейства и вазопрессина ; биогенные амины(например, дофамин , адреналин , норэпинефрин , гистамин , серотонин и мелатонин ); глутамат ( метаботропный эффект); глюкагон ; ацетилхолин ( мускариновый эффект); хемокины ; липидные медиаторы воспаления (например, простагландины , простаноиды , фактор активации тромбоцитов и лейкотриены ); пептидные гормоны (например, кальцитонин , C5aанафилатоксин , фолликулостимулирующий гормон [ ФСГ ], гонадотропин-рилизинг гормон [ ГнРГ ], нейрокинин , тиролиберины [ ТРГ ], и окситоцин ); и эндоканнабиноиды .

GPCR, которые действуют как рецепторы для стимулов, которые еще не были идентифицированы, известны как сиротские рецепторы .

Однако в других типах рецепторов, которые были изучены, в которых лиганды связываются извне с мембраной, лиганды GPCR обычно связываются внутри трансмембранного домена. Однако рецепторы , активируемые протеазой , активируются за счет расщепления части их внеклеточного домена. [44]

Конформационное изменение [ править ]

Кристаллическая структура активированного бета-2-адренорецептора в комплексе с G s ( запись PDB 3SN6 [ постоянная мертвая связь ] ). Рецептор окрашен в красный цвет, Gα зеленый, Gβ голубой и Gγ желтый. С-конец Gα расположен в полости, созданной движением наружу цитоплазматических частей TM5 и 6.

Передача сигнала через мембрану рецептором до конца не изучена. Известно, что в неактивном состоянии GPCR связан с комплексом гетеротримерного G-белка . Связывание агониста с GPCR приводит к конформационному изменению рецептора, которое передается связанной субъединице G α гетеротримерного белка G через динамику домена белка . Активированные G & alpha ; субъединиц обмен ГТФ вместо ВВП , который в свою очередь вызывает диссоциацию G & alpha ; субъединицы из G Вг димера и от рецептора. Диссоциированные G α и GСубъединицы βγ взаимодействуют с другими внутриклеточными белками, чтобы продолжить каскад передачи сигнала, в то время как освобожденный GPCR способен повторно связываться с другим гетеротримерным G-белком с образованием нового комплекса, который готов инициировать еще один раунд передачи сигнала. [45]

Считается, что рецепторная молекула существует в конформационном равновесии между активным и неактивным биофизическими состояниями. [46] Связывание лигандов с рецептором может сместить равновесие в сторону активных состояний рецептора. Существуют три типа лигандов: агонисты - это лиганды, которые сдвигают равновесие в пользу активных состояний; обратные агонисты - лиганды, которые сдвигают равновесие в пользу неактивных состояний; и нейтральные антагонисты представляют собой лиганды, которые не влияют на равновесие. Пока неизвестно, чем именно активное и неактивное состояния отличаются друг от друга.

Цикл активации / деактивации G-протеина [ править ]

Рисунок, изображающий цикл активации / деактивации гетеротримерного G-белка в контексте передачи сигналов GPCR
См. Также: G-белок

Когда рецептор неактивен, домен GEF может быть связан с также неактивной α-субъединицей гетеротримерного G-белка . Эти «G-белки» представляют собой тример из субъединиц α, β и γ (известных как Gα, Gβ и Gγ, соответственно), который становится неактивным при обратимом связывании с гуанозиндифосфатом (GDP) (или, альтернативно, без гуанинового нуклеотида. ), но активен при связывании с гуанозинтрифосфатом (ГТФ). При активации рецептора домен GEF, в свою очередь, аллостерическиактивирует G-белок, облегчая обмен молекулы GDP на GTP в α-субъединице G-белка. Клетка поддерживает соотношение цитозольного GTP: GDP 10: 1, поэтому обмен на GTP гарантирован. На этом этапе субъединицы G-белка диссоциируют от рецептора, а также друг от друга, с образованием мономера Gα-GTP и тесно взаимодействующего димера Gβγ , которые теперь могут свободно модулировать активность других внутриклеточных белков. Однако степень, в которой они могут диффундировать , ограничена из-за пальмитоилирования Gα и присутствия изопреноидной части, которая была ковалентно добавлена ​​к C-концам Gγ.

Поскольку Gα также обладает способностью к медленному гидролизу GTP → GDP , неактивная форма α-субъединицы (Gα-GDP) в конечном итоге регенерируется, что позволяет повторно связываться с димером Gβγ с образованием «покоящегося» G-белка, который снова может связываться с GPCR и ждите активации. Скорость гидролиза GTP часто увеличивается из-за действия другого семейства аллостерических модулирующих белков, называемых регуляторами передачи сигналов G-белка , или белками RGS, которые представляют собой тип белка , активирующего GTPase , или GAP. Фактически, многие из первичных эффекторных белков (например, аденилатциклазы), которые активируются / инактивируются при взаимодействии с Gα-GTP, также обладают активностью GAP. Таким образом, даже на этой ранней стадии процесса сигнализация, инициированная GPCR, обладает способностью к самозавершению.

Перекрестные помехи [ править ]

Предполагаемые нижестоящие взаимодействия между передачей сигналов интегрина и GPCR. Показано, что интегрины повышают уровень Ca 2+ и фосфорилируют FAK, что ослабляет передачу сигналов GPCR.

Было показано, что нижестоящие сигналы GPCR могут взаимодействовать с сигналами интегрина , такими как FAK . [47] Передача сигналов интегринов будет фосфорилировать FAK, что затем может снизить активность GPCR Gαs .

Сигнализация [ править ]

Рецепторный механизм, связанный с G-белком

Если рецептор в активном состоянии встречает G-белок , он может активировать его. Некоторые данные свидетельствуют о том, что рецепторы и G-белки на самом деле предварительно связаны. [36] Например, связывание G-белков с рецепторами влияет на сродство рецептора к лигандам. Активированные G-белки связываются с GTP .

Дальнейшая передача сигнала зависит от типа G-белка. Фермент аденилатциклаза является примером клеточного белка, который может регулироваться G-белком, в данном случае G-белком G s . Активность аденилатциклазы активируется, когда она связывается с субъединицей активированного G-белка. Активация аденилатциклазы заканчивается, когда G-белок возвращается в состояние, связанное с GDP .

Аденилатциклазы (из которых у человека известны 9 мембраносвязанных и одна цитозольная формы) также могут быть активированы или ингибированы другими способами (например, связывание Ca 2+ / кальмодулина ), которые могут модифицировать активность этих ферментов аддитивным или синергическим образом. вместе с G-белками.

Сигнальные пути, активируемые посредством GPCR, ограничены первичной последовательностью и третичной структурой самого GPCR, но в конечном итоге определяются конкретной конформацией, стабилизированной конкретным лигандом , а также доступностью молекул- преобразователей . В настоящее время считается, что GPCR используют два основных типа преобразователей: G-белки и β-аррестины . Поскольку β-arr имеют высокое сродство только к фосфорилированнымформа большинства GPCR (см. выше или ниже), большая часть передачи сигналов в конечном итоге зависит от активации G-белка. Однако возможность взаимодействия делает возможной передачу сигналов, не зависящих от G-белка.

G-протеин-зависимая передача сигналов [ править ]

Существует три основных сигнальных пути, опосредованных G-белком, опосредованных четырьмя подклассами G-белков, отличающимися друг от друга гомологией последовательностей ( G αs , G αi / o , G αq / 11 и G α12 / 13 ). Каждый подкласс G-белка состоит из множества белков, каждый из которых является продуктом множества генов или вариантов сплайсинга, которые могут наполнять их различиями, варьирующимися от тонких до различных в отношении свойств передачи сигналов, но в целом они кажутся разумно сгруппированными в четыре класса. Поскольку свойства передачи сигнала различных возможных комбинаций βγне кажутся радикально отличными друг от друга, эти классы определены в соответствии с изоформой их α-субъединицы. [5] : 1163

Хотя большинство GPCR способны активировать более одного Gα-подтипа, они также отдают предпочтение одному подтипу над другим. Когда активированный подтип зависит от лиганда, который связан с GPCR, это называется функциональной селективностью (также известной как агонист-направленный трафик или конформационно-специфический агонизм). Однако связывание любого отдельного агониста может также инициировать активацию множества различных G-белков, поскольку оно может быть способно стабилизировать более одной конформации домена GEF GPCR даже в течение одного взаимодействия. Кроме того, конформация, которая предпочтительно активирует одну изоформу Gα, может активировать другую, если предпочтительная изоформа менее доступна. Кроме того, обратная связьпути могут приводить к модификациям рецепторов (например, фосфорилированию), которые изменяют предпочтение G-белков. Независимо от этих различных нюансов, предпочтительный партнер связывания GPCR обычно определяется в соответствии с G-белком, наиболее очевидно активируемым эндогенным лигандом в большинстве физиологических или экспериментальных условий.

Сигнализация Gα [ править ]

  1. Эффектором как Gαs, так и Gαi / o путей является производящий циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) фермент аденилатциклаза , или AC. Хотя у млекопитающих существует десять различных продуктов гена AC, каждый из которых имеет небольшие различия в распределении или функции тканей , все они катализируют превращение цитозольного аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ, и все они напрямую стимулируются G-белками класса Gαs . Однако, в отличие от этого, взаимодействие с субъединицами Gα типа Gαi / o ингибирует АС от генерации цАМФ. Таким образом, GPCR, связанный с G αsпротиводействует действиям GPCR, связанного с G αi / o , и наоборот. Затем уровень цитозольного цАМФ может определять активность различных ионных каналов, а также членов семейства ser / thr-специфических протеинкиназ A (PKA). Таким образом, цАМФ считается вторым мессенджером, а PKA - вторичным эффектором .
  2. Эффектором пути G αq / 11 является фосфолипаза C-β (PLCβ), которая катализирует расщепление мембраносвязанного фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) на вторичные мессенджеры инозитол (1,4,5) трифосфат (IP3 ) и диацилглицерин (ДАГ). IP3 действует на рецепторы IP3, обнаруженные в мембране эндоплазматического ретикулума (ER), вызывая высвобождение Ca 2+ из ER, в то время как DAG диффундирует вдоль плазматической мембраны, где он может активировать любые локализованные на мембране формы второй ser / thr киназы, называемой белком. киназа С(PKC). Поскольку многие изоформы PKC также активируются увеличением внутриклеточного Ca 2+ , оба этих пути могут также сходиться друг с другом, чтобы передавать сигнал через один и тот же вторичный эффектор. Повышенный уровень внутриклеточного Ca 2+ также связывает и аллостерически активирует белки, называемые кальмодулинами , которые, в свою очередь, вызывают малую GTPase , Rho . После связывания с GTP, Rho может затем активировать различные белки, ответственные за регуляцию цитоскелета, такие как Rho-киназа (ROCK). Большинство GPCR, которые связаны с G α12 / 13, также связаны с другими подклассами, часто G αq / 11 .

Передача сигналов Gβγ [ править ]

Приведенные выше описания игнорируют эффекты Gβγ –сигнализации, которые также могут быть важны, в частности, в случае активированных G αi / o- связанных GPCR. Первичные эффекторы Gβγ представляют собой различные ионные каналы, такие как регулируемые G-белком внутренне выпрямляющие K + каналы (GIRK), потенциал-управляемые каналы Ca 2+ P / Q- и N-типа , а также некоторые изоформы AC и PLC, наряду с некоторыми изоформами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K).

G-протеин-независимая передача сигналов [ править ]

Хотя классически считается, что они работают только вместе, GPCR могут передавать сигналы посредством G-белков-независимых механизмов, а гетеротримерные G-белки могут играть функциональные роли независимо от GPCR. GPCR могут передавать сигналы независимо через многие белки, уже упомянутые в связи с их ролью в зависимой от G-белку передаче сигналов, таких как β-arrs , GRK и Srcs . Было показано, что такая передача сигналов является физиологически релевантной, например, передача сигналов β-аррестина, опосредованная хемокиновым рецептором CXCR3, была необходима для полной эффективности хемотаксиса активированных Т-клеток. [48] Кроме того, дополнительные каркасные белки, участвующие в субклеточной локализации GPCR (например,Белки, содержащие PDZ-домен ) также могут действовать как преобразователи сигналов. Чаще всего эффектор принадлежит к семейству МАПК .

Примеры [ править ]

В конце 1990-х начали накапливаться доказательства того, что некоторые GPCR способны передавать сигналы без G белков. Было показано, что митоген-активируемая протеинкиназа ERK2 , ключевой медиатор передачи сигнала после активации рецептора во многих путях, активируется в ответ на активацию рецептора, опосредованного цАМФ, в слизистой плесени D. discoideum, несмотря на отсутствие ассоциированного G-белка. α- и β-субъединицы. [49]

В клетках млекопитающих было продемонстрировано , что хорошо изученный β 2 -адренорецептор активирует путь ERK2 после опосредованного аррестином разъединения передачи сигналов, опосредованной G-белком. Следовательно, кажется вероятным, что некоторые механизмы, которые ранее считались связанными исключительно с десенсибилизацией рецепторов, на самом деле являются примерами рецепторов, переключающих свой сигнальный путь, а не просто выключаемых.

Было показано, что в клетках почек рецептор брадикинина B2 напрямую взаимодействует с протеинтирозинфосфатазой. Присутствие фосфорилированной тирозином последовательности ITIM (иммунорецепторного ингибиторного мотива на основе тирозина) в рецепторе B2 необходимо для опосредования этого взаимодействия и, следовательно, антипролиферативного действия брадикинина. [50]

GPCR-независимая передача сигналов гетеротримерными G-белками [ править ]

Хотя это относительно незрелая область исследований, похоже, что гетеротримерные G-белки также могут принимать участие в передаче сигналов не-GPCR. Имеются данные о роли преобразователей сигналов почти во всех других типах рецепторной передачи сигналов, включая интегрины , рецепторные тирозинкиназы (RTK), цитокиновые рецепторы ( JAK / STAT ), а также в модуляции различных других «дополнительных» белков, таких как GEF , ингибиторы диссоциации гуанин-нуклеотидов (GDI) и протеинфосфатазы. Могут даже существовать специфические белки этих классов, основная функция которых является частью GPCR-независимых путей, называемых активаторами передачи сигналов G-белка (AGS). Как повсеместность этих взаимодействий, так и важность субъединиц Gα против Gβγ для этих процессов все еще неясны.

Подробная информация о путях цАМФ и PIP2 [ править ]

Активационные эффекты цАМФ на протеинкиназу А
Влияние Rs и G на сигнальный путь цАМФ
Влияние Ri и Gi на сигнальный путь цАМФ

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком : сигнальный путь цАМФ и сигнальный путь фосфатидилинозитола . [4]

Путь сигнала цАМФ [ править ]

Основная статья: цАМФ-зависимый путь

Передача сигнала цАМФ включает 5 основных признаков: рецептор стимулирующего гормона (Rs) или рецептор ингибирующего гормона (Ri); стимулирующий регулирующий G-белок (Gs) или ингибирующий регулирующий G-белок (Gi); аденилилциклаза ; протеинкиназа А (ПКА); и цАМФ- фосфодиэстераза .

Рецептор стимулирующего гормона (Rs) представляет собой рецептор, который может связываться со стимулирующими сигнальными молекулами, тогда как рецептор ингибирующего гормона (Ri) представляет собой рецептор, который может связываться с тормозными сигнальными молекулами.

Стимулирующий регулирующий G-белок - это G-белок, связанный с рецептором стимулирующего гормона (Rs), и его субъединица α при активации может стимулировать активность фермента или другой внутриклеточный метаболизм. Напротив, ингибирующий регулирующий G-белок связан с рецептором ингибирующего гормона, и его α-субъединица при активации может ингибировать активность фермента или другой внутриклеточный метаболизм.

Аденилилциклаза представляет собой 12-трансмембранный гликопротеин, который катализирует АТФ с образованием цАМФ с помощью кофактора Mg 2+ или Mn 2+ . Вырабатываемый цАМФ является вторым посредником в клеточном метаболизме и является аллостерическим активатором протеинкиназы А.

Протеинкиназа А является важным ферментом клеточного метаболизма из-за ее способности регулировать клеточный метаболизм путем фосфорилирования определенных коммитированных ферментов метаболического пути. Он также может регулировать экспрессию определенных генов, клеточную секрецию и проницаемость мембран. Белковый фермент содержит две каталитические субъединицы и две регуляторные субъединицы. Когда цАМФ отсутствует, комплекс неактивен. Когда цАМФ связывается с регуляторными субъединицами, их конформация изменяется, вызывая диссоциацию регуляторных субъединиц, что активирует протеинкиназу А и допускает дальнейшие биологические эффекты.

Затем эти сигналы могут быть прерваны фосфодиэстеразой цАМФ, которая является ферментом, расщепляющим цАМФ до 5'-АМФ и инактивирующим протеинкиназу А.

Сигнальный путь фосфатидилинозита [ править ]

Основная статья: путь IP3 / DAG

В сигнальном пути фосфатидилинозитола внеклеточная сигнальная молекула связывается с рецептором G-белка (G q ) на поверхности клетки и активирует фосфолипазу C , которая расположена на плазматической мембране . В липаза гидролизует фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфат (PIP2) в двух вторичных мессенджеров: инозитол - 1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG). IP3 связывается с рецептором IP3 в мембране гладкой эндоплазматической сети и митохондрий, открывая каналы Ca 2+ . DAG помогает активировать протеинкиназу C(PKC), который фосфорилирует многие другие белки, изменяя их каталитическую активность, что приводит к клеточным ответам.

Эффекты Ca 2+ также замечательны: он взаимодействует с DAG в активации PKC и может активировать путь киназы CaM, в котором кальций-модулированный белок кальмодулин (CaM) связывает Ca 2+ , претерпевает изменение конформации и активирует киназу CaM. II, который обладает уникальной способностью увеличивать аффинность связывания с СаМ путем аутофосфорилирования, что делает СаМ недоступным для активации других ферментов. Затем киназа фосфорилирует целевые ферменты, регулируя их активность. Два сигнальных пути связаны вместе Ca 2+ -CaM, который также является регуляторной субъединицей аденилатциклазы и фосфодиэстеразы в сигнальном пути цАМФ.

Рецепторная регуляция [ править ]

GPCR становятся десенсибилизированными при длительном воздействии их лиганда. Существуют две признанные формы десенсибилизации: 1) гомологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR подавляется; и 2) гетерологичная десенсибилизация , при которой активированный GPCR вызывает подавление регуляции другого GPCR. Ключевой реакцией этого подавления является фосфорилирование внутриклеточного (или цитоплазматического ) рецепторного домена протеинкиназами .

Фосфорилирование цАМФ-зависимыми протеинкиназами [ править ]

Циклические АМФ-зависимые протеинкиназы ( протеинкиназа А ) активируются сигнальной цепью, исходящей от белка G (который был активирован рецептором) через аденилатциклазу и циклический АМФ (цАМФ). По механизму обратной связи эти активированные киназы фосфорилируют рецептор. Чем дольше рецептор остается активным, тем больше киназ активируется и тем больше рецепторов фосфорилируется. В & beta ; 2 - адренорецепторов , это фосфорилирование приводит к переключению муфты из G сек класса G-белка в G я класса. [51]цАМФ-зависимое фосфорилирование, опосредованное PKA, может вызывать гетерологичную десенсибилизацию в рецепторах, отличных от тех, которые активированы. [52]

Фосфорилирование ГРК [ править ]

В -белком рецепторов G - киназ (GRKs) являются протеинкиназы , которые фосфорилируют только активные GPCRs. [53] Киназы сопряженных с G-белками рецепторов (GRK) являются ключевыми модуляторами передачи сигналов рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCR). Они составляют семейство из семи серин-треониновых протеинкиназ млекопитающих, которые фосфорилируют рецептор, связанный с агонистом. Фосфорилирование рецептора, опосредованное GRK, быстро вызывает глубокое нарушение передачи сигналов рецептора и десенсибилизацию. Активность GRK и субклеточное нацеливание строго регулируется взаимодействием с рецепторными доменами, субъединицами G-белка, липидами, якорными белками и кальций-чувствительными белками. [54]

Фосфорилирование рецептора может иметь два последствия:

  1. Транслокация : рецептор вместе с частью мембраны, в которую он встроен, доставляется внутрь клетки, где он дефосфорилируется в кислой везикулярной среде [55], а затем возвращается обратно. Этот механизм используется для регулирования длительного воздействия, например, гормона, позволяя повторной сенсибилизации следовать за десенсибилизацией. Альтернативно, рецептор может подвергаться лизозомальной деградации или оставаться интернализованным, при этом считается, что он участвует в инициации сигнальных событий, природа которых зависит от субклеточной локализации интернализованной везикулы. [52]
  2. Arrestin связи : Фосфорилированный рецептор может быть связан с arrestin молекулыкоторые предотвращают его связывание (и активации) G белки, в действительности его выключениетечение короткого периода времени. Этот механизм используется, например, с родопсином вклетках сетчатки для компенсации воздействия яркого света. Во многих случаях связывание аррестина с рецептором является предпосылкой транслокации. Например, бета-аррестин, связанный с β 2 -адренорецепторами, действует как адаптер для связывания с клатрином и с бета-субъединицей AP2 (адаптерные молекулы клатрина); таким образом, аррестин здесь действует как каркас, собирающий компоненты, необходимые для клатрин-опосредованного эндоцитоза β 2 -адренорецепторов.[56] [57]

Механизмы прекращения сигнала GPCR [ править ]

Как упоминалось выше, G-белки могут прекращать свою собственную активацию из-за их внутренней способности к гидролизу GTP → GDP . Однако эта реакция протекает с медленной скоростью (≈,02 раза в секунду), и, таким образом, для деактивации любого отдельного G-белка потребуется около 50 секунд, если другие факторы не вступят в игру. Действительно, существует около 30 изоформов из RGS белков , которые, когда они связаны с Gα через домен GAP , ускоряющие скорость гидролиза до ≈30 раз / сек. Это 1500-кратное увеличение скорости позволяет клетке реагировать на внешние сигналы с высокой скоростью, а также обеспечивает пространственное разрешение из-за ограниченного количества вторичных мессенджеров.которые могут генерироваться, и на ограниченном расстоянии G-белок может диффундировать за 0,03 секунды. По большей части, белки RGS обладают разнородной способностью активировать G-белки, в то время как RGS участвует в данном сигнальном пути, по-видимому, больше определяется тканью и вовлеченными GPCR, чем чем-либо еще. Кроме того, белки RGS обладают дополнительной функцией увеличения скорости обмена GTP-GDP в GPCR (т.е. как своего рода co-GEF), дополнительно способствуя временному разрешению передачи сигналов GPCR.

Кроме того, сам GPCR может быть десенсибилизирован . Это может произойти как:

  1. является прямым результатом оккупации лиганда , когда изменение конформации позволяет рекрутировать GPCR-регулирующие киназы (GRK), которые продолжают фосфорилировать различные серин / треониновые остатки IL-3 и С-концевого хвоста. После фосфорилирования GRK сродство GPCR к β-аррестину (β-аррестин-1/2 в большинстве тканей) увеличивается, и в этот момент β-аррестин может связываться и действовать, как стерически препятствуя связыванию G-белка, так и инициируя процесс. из рецепторов интернализации через клатрин-опосредованный эндоцитоз. Поскольку этим механизмом десенсибилизируется только лигандированный рецептор, это называется гомологичной десенсибилизацией.
  2. сродство к β-аррестину может быть увеличено за счет захвата лиганда и GRK-независимым образом посредством фосфорилирования различных сайтов ser / thr (но также IL-3 и С-концевого хвоста) с помощью PKC и PKA. Этих фосфорилирования часто бывает достаточно, чтобы нарушить сцепление G-белка сами по себе. [ необходима цитата ]
  3. PKC / PKA может вместо этого фосфорилировать GRK, что также может приводить к фосфорилированию GPCR и связыванию β-аррестина независимым от занятия образом. Эти последние два механизма позволяют десенсибилизировать один GPCR из-за активности других или гетерологичную десенсибилизацию . GRK также могут иметь GAP-домены и, таким образом, могут также вносить вклад в инактивацию через никиназные механизмы. Также может иметь место комбинация этих механизмов.

Как только β-аррестин связывается с GPCR, он претерпевает конформационные изменения, позволяющие ему служить в качестве каркасного белка для адапторного комплекса, называемого AP-2 , который, в свою очередь, привлекает другой белок, называемый клатрином . Если достаточное количество рецепторов в локальной области рекрутирует клатрин таким образом, они агрегируются, и мембрана зарождается внутрь в результате взаимодействий между молекулами клатрина в процессе, называемом опсонизацией . После того , как яма была ущипнули от плазматической мембраны вследствие действия двух других белков , называемых амфифизином и динамина , то теперь эндоцитотический пузырек. В этот момент адапторные молекулы и клатрин диссоциировали , и рецептор либо доставляется обратно к плазматической мембране, либо нацелен на лизосомы для деградации .

В любой момент этого процесса β-аррестины могут также привлекать другие белки, такие как нерецепторная тирозинкиназа (nRTK), c-SRC, которые могут активировать ERK1 / 2 или другую митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK). передача сигналов посредством, например, фосфорилирования малой GTPase , Ras или непосредственного рекрутирования белков каскада ERK (т.е. Raf-1 , MEK , ERK-1/2), в этот момент инициируется передача сигналов из-за их непосредственной близости к друг друга. Другой мишенью c-SRC являются молекулы динамина, участвующие в эндоцитозе. Полимеризация динаманов вокруг шейки входящей везикулы, и их фосфорилирование c-SRC обеспечивает энергию, необходимую для конформационного изменения, позволяющего окончательно «оторваться» от мембраны.

Клеточная регуляция GPCR [ править ]

Десенсибилизация рецептора опосредуется комбинацией фосфорилирования, связывания β-arr и эндоцитоза, как описано выше. Подавление происходит, когда эндоцитозированный рецептор внедряется в эндосому, которая перемещается для слияния с органеллой, называемой лизосомой. Поскольку лизосомные мембраны богаты протонными насосами, их внутренняя часть имеет низкий pH (≈4,8 по сравнению с pH ≈7,2 цитозоля), что способствует денатурированию GPCR. Кроме того, лизосомы содержат множество ферментов деградации., включая протеазы, которые могут функционировать только при таком низком pH, и поэтому пептидные связи, соединяющие остатки GPCR вместе, могут быть расщеплены. Передается ли данный рецептор лизосомам, задерживается в эндосомах или перемещается обратно на плазматическую мембрану, зависит от множества факторов, включая тип рецептора и величину сигнала. Регуляция GPCR дополнительно опосредуется факторами транскрипции генов. Эти факторы могут увеличивать или уменьшать транскрипцию генов и, таким образом, увеличивать или уменьшать генерацию новых рецепторов (повышающая или понижающая регуляция), которые перемещаются к клеточной мембране.

Рецепторная олигомеризация [ править ]

Основная статья: олигомер GPCR

Олигомеризация рецепторов, связанных с G-белками, является широко распространенным явлением. Одним из наиболее изученных примеров являются метаботропным GABA B рецептора . Этот так называемый конститутивный рецептор образуется в результате гетеродимеризации субъединиц ГАМК B R1 и ГАМК B R2 . Экспрессия ГАМК B R1 без ГАМК B R2 в гетерологичных системах приводит к удержанию субъединицы в эндоплазматическом ретикулуме . Экспрессия ГАМК ВМежду тем, одна субъединица R2 приводит к поверхностной экспрессии субъединицы, хотя и не обладает функциональной активностью (т.е. рецептор не связывает агонист и не может инициировать ответ после воздействия агониста). Совместная экспрессия двух субъединиц приводит к экспрессии функционального рецептора на плазматической мембране. Было показано, что связывание GABA B R2 с GABA B R1 вызывает маскировку сигнала удержания [58] функциональных рецепторов. [59]

Происхождение и разнообразие суперсемейства [ править ]

Передача сигнала, опосредованная суперсемейством GPCR, восходит к истокам многоклеточности. GPCR, подобные млекопитающим, обнаружены в грибах и были классифицированы в соответствии с системой классификации GRAFS на основе отпечатков пальцев GPCR. [16] Идентификация членов суперсемейства в эукариотическом домене и сравнение специфичных для семейства мотивов показали, что суперсемейство GPCRs имеет общее происхождение. [60] Характерные мотивы указывают на то, что три из пяти семейств GRAFS, Rhodopsin , Adhesion и Frizzled , произошли от Dictyostelium discoideum.рецепторы цАМФ до расщепления опистоконтов. Позже семейство Secretin произошло от семейства рецепторов Adhesion GPCR до разделения нематод . [16] GPCR насекомых, по-видимому, находятся в своей собственной группе, а Taste2 идентифицирован как происходящий от родопсина . [60] Обратите внимание, что разделение секретина / адгезии основано на предполагаемой функции, а не на сигнатуре, поскольку классический класс B (7tm_2, Pfam PF00002 ) используется для идентификации обоих в исследованиях.

См. Также [ править ]

  • База данных рецепторов, связанных с G-белками
  • Список кодов MeSH (D12.776)
  • Метаботропный рецептор
  • Орфанный рецептор
  • Пепдуцины , класс кандидатов в лекарственные препараты, нацеленные на GPCR.
  • Рецептор активируется исключительно синтетическим лигандом , метод контроля передачи клеточных сигналов через синтетические GPCR
  • TOG суперсемейство

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Черезов В., Розенбаум Д.М., Хансон М.А., Расмуссен С.Г., Тиан Ф.С., Кобылка Т.С. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура с высоким разрешением сконструированного человеческого рецептора, связанного с бета2-адренергическим G-белком» . Наука . 318 (5854): 1258–65. Bibcode : 2007Sci ... 318.1258C . DOI : 10.1126 / science.1150577 . PMC  2583103 . PMID  17962520 .
  2. ^ a b c d e Trzaskowski B, Latek D, Yuan S, Ghoshdastider U, Debinski A, Filipek S (2012). «Действие молекулярных переключателей в GPCR - теоретические и экспериментальные исследования» . Современная лекарственная химия . 19 (8): 1090–109. DOI : 10.2174 / 092986712799320556 . PMC 3343417 . PMID 22300046 .   Текст был скопирован из этого источника, который доступен по лицензии Attribution 2.5 Generic (CC BY 2.5). Архивировано 22 февраля 2011 года по лицензии Wayback Machine .
  3. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (июль 2003). «Эволюция ключевых клеточных сигнальных и адгезионных семейств белков предшествовала происхождению от животных». Наука . 301 (5631): 361–3. Bibcode : 2003Sci ... 301..361K . DOI : 10.1126 / science.1083853 . PMID 12869759 . S2CID 9708224 .  
  4. ^ а б Гилман А.Г. (1987). «G-белки: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами». Ежегодный обзор биохимии . 56 (1): 615–49. DOI : 10.1146 / annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 . 
  5. ^ a b Wettschureck N, Offermanns S (октябрь 2005 г.). «G-белки млекопитающих и их функции, специфичные для клеточного типа». Физиологические обзоры . 85 (4): 1159–204. DOI : 10.1152 / Physrev.00003.2005 . PMID 16183910 . 
  6. ^ a b Hauser AS, Chavali S, Masuho I, Jahn LJ, Martemyanov KA, Gloriam DE, Babu MM (январь 2018 г.). «Фармакогеномика лекарственных мишеней GPCR» . Cell . 172 (1–2): 41–54.e19. DOI : 10.1016 / j.cell.2017.11.033 . PMC 5766829 . PMID 29249361 .  
  7. ↑ Шведская королевская академия наук (10 октября 2012 г.). «Нобелевская премия по химии 2012 Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка» . Проверено 10 октября 2012 года .
  8. ^ Линдсли CW (июнь 2013 г.). «Лучшие рецептурные лекарства 2012 года во всем мире: доминируют биопрепараты, но удерживают лидирующие позиции низкомолекулярные препараты для ЦНС» . ACS Chemical Neuroscience . 4 (6): 905–7. DOI : 10.1021 / cn400107y . PMC 3689196 . PMID 24024784 .  
  9. ^ a b c Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2006 г.). «Комплексный репертуар и филогенетический анализ рецепторов, связанных с G-белком, у человека и мыши». Геномика . 88 (3): 263–73. DOI : 10.1016 / j.ygeno.2006.04.001 . PMID 16753280 . 
  10. ^ "ключевое слово:" рецептор, связанный с G-белком [KW-0297] "И организм:" Homo sapiens (Human) [9606] "в UniProtKB" . www.uniprot.org . Проверено 24 июня 2019 .[ постоянная мертвая ссылка ]
  11. ^ Joost P, Methner A (октябрь 2002). «Филогенетический анализ 277 человеческих рецепторов, связанных с G-белком, как инструмент для предсказания лигандов орфанных рецепторов» . Геномная биология . 3 (11): ИССЛЕДОВАНИЕ0063. DOI : 10.1186 / GB-2002-3-11-research0063 . PMC 133447 . PMID 12429062 .  
  12. ^ Эттвуд TK, Финдли JB (февраль 1994). «Отпечатки пальцев рецепторов, связанных с G-белком» . Белковая инженерия . 7 (2): 195–203. DOI : 10,1093 / белок / 7.2.195 . PMID 8170923 . Архивировано 12 октября 2007 года . Проверено 9 мая 2007 года . 
  13. ^ Колаковски LF (1994). «GCRDb: база данных рецепторов, связанных с G-белками». Рецепторы и каналы . 2 (1): 1–7. PMID 8081729 . 
  14. ^ Фурд С.М., Боннер Т.И., Нойбиг Р.Р., Россер Э.М., Пин Дж. П., Давенпорт А. П. и др. (Июнь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVI. Список рецепторов, связанных с белком G". Фармакологические обзоры . 57 (2): 279–88. DOI : 10,1124 / pr.57.2.5 . PMID 15914470 . S2CID 34541683 .  
  15. ^ "ИнтерПро" . Архивировано 21 февраля 2008 года . Проверено 10 декабря 2007 года .
  16. ^ a b c Кришнан А., Альмен М.С., Фредрикссон Р., Шёт HB (2012). Сюэ С (ред.). «Происхождение GPCR: идентификация таких млекопитающих, как Rhodopsin, Adhesion, Glutamate и Frizzled GPCRs в грибах» . PLOS ONE . 7 (1): e29817. Bibcode : 2012PLoSO ... 729817K . DOI : 10.1371 / journal.pone.0029817 . PMC 3251606 . PMID 22238661 .  
  17. ^ Vassilatis DK, Hohmann JG, Zeng H, Li F, Ranchalis JE, Mortrud MT, et al. (Апрель 2003 г.). «Репертуар рецепторов, связанных с G-белком, человека и мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4903–8. Bibcode : 2003PNAS..100.4903V . DOI : 10.1073 / pnas.0230374100 . PMC 153653 . PMID 12679517 .  
  18. Перейти ↑ Xiao X, Wang P, Chou KC (июль 2009 г.). «GPCR-CA: подход к изображению клеточного автомата для прогнозирования функциональных классов рецепторов, связанных с G-белком» . Журнал вычислительной химии . 30 (9): 1414–23. DOI : 10.1002 / jcc.21163 . PMID 19037861 . S2CID 813484 . Архивировано из оригинала 9 апреля 2017 года.  
  19. ^ Цю JD, Хуан JH, Лян Р.П., Лу XQ (июль 2009). «Прогнозирование классов рецепторов, связанных с G-белком, основанное на концепции псевдоаминокислотного состава Чжоу: подход на основе дискретного вейвлет-преобразования». Аналитическая биохимия . 390 (1): 68–73. DOI : 10.1016 / j.ab.2009.04.009 . PMID 19364489 . 
  20. Перейти ↑ Gu Q, Ding YS, Zhang TL (май 2010 г.). «Прогнозирование классов рецепторов, связанных с G-белком, с низкой гомологией с использованием псевдоаминокислотного состава Чоу с приблизительными моделями энтропии и гидрофобности». Буквы о белках и пептидах . 17 (5): 559–67. DOI : 10.2174 / 092986610791112693 . PMID 19594431 . 
  21. ^ Saroz Y, Кх DT, стекло M, Graham ES, NL Grimsey (декабрь 2019). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2 ) передает сигналы через G-альфа и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека» . ACS Фармакология и переводческая наука . 2 (6): 414–428. DOI : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .  
  22. ^ Шарма N, Akhade AS, Кадри A (апрель 2013). «Сфингозин-1-фосфат подавляет индуцированную TLR секрецию CXCL8 человеческими Т-клетками» . Журнал биологии лейкоцитов . 93 (4): 521–8. DOI : 10,1189 / jlb.0712328 . PMID 23345392 . S2CID 21897008 .  
  23. ^ Hazell GG, Hindmarch CC, Pope GR, Roper JA, Lightman SL, Murphy D, et al. (Январь 2012 г.). «G-белковые рецепторы в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса - змеевидные ворота в нейроэндокринный гомеостаз» . Границы нейроэндокринологии . 33 (1): 45–66. DOI : 10.1016 / j.yfrne.2011.07.002 . PMC 3336209 . PMID 21802439 .  
  24. ^ Dorsam RT, Gutkind JS (февраль 2007). «Рецепторы, сопряженные с G-белком, и рак». Обзоры природы. Рак . 7 (2): 79–94. DOI : 10.1038 / nrc2069 . PMID 17251915 . S2CID 10996598 .  
  25. ^ Venkatakrishnan AJ, Deupi X, Лебон G, Tate CG, Schertler GF, Бабу MM (февраль 2013). «Молекулярные сигнатуры рецепторов, связанных с G-белком». Природа . 494 (7436): 185–94. Bibcode : 2013Natur.494..185V . DOI : 10.1038 / nature11896 . PMID 23407534 . S2CID 4423750 .  
  26. ^ Hollenstein К, де Граафа C, Bortolato A, Ван Мвт, Маршалл FH, Stevens RC (январь 2014). «Понимание структуры GPCR класса B» . Направления фармакологических наук . 35 (1): 12–22. DOI : 10.1016 / j.tips.2013.11.001 . PMC 3931419 . PMID 24359917 .  
  27. ^ Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, Behnke CA, Motoshima H, Fox BA и др. (Август 2000 г.). «Кристаллическая структура родопсина: рецептор, связанный с белком AG». Наука . 289 (5480): 739–45. Bibcode : 2000Sci ... 289..739P . CiteSeerX 10.1.1.1012.2275 . DOI : 10.1126 / science.289.5480.739 . PMID 10926528 .  
  28. ^ Расмуссен С.Г., Чой Х.Дж., Розенбаум Д.М., Кобылка Т.С., Тиан Ф.С., Эдвардс ПК и др. (Ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура человеческого бета2-адренергического рецептора G-белка». Природа . 450 (7168): 383–7. Bibcode : 2007Natur.450..383R . DOI : 10,1038 / природа06325 . PMID 17952055 . S2CID 4407117 .  
  29. ^ Розенбаум Д.М., Черезов В., Хансон М.А., Расмуссен С.Г., Тиан Ф.С., Кобылка Т.С. и др. (Ноябрь 2007 г.). «Инженерия GPCR позволяет с высоким разрешением получить структурное представление о функции бета2-адренорецепторов». Наука . 318 (5854): 1266–73. Bibcode : 2007Sci ... 318.1266R . DOI : 10.1126 / science.1150609 . PMID 17962519 . S2CID 1559802 .  
  30. ^ Расмуссен С.Г., Чой Х.Дж., Фунг Дж.Дж., Простите Э., Касароса П., Чае П.С. и др. (Январь 2011 г.). «Структура активного состояния стабилизированного нанотелами β (2) адренорецептора» . Природа . 469 (7329): 175–80. Bibcode : 2011Natur.469..175R . DOI : 10,1038 / природа09648 . PMC 3058308 . PMID 21228869 .  
  31. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH, et al. (Январь 2011 г.). «Структура и функция необратимого агонист-β (2) адренорецепторного комплекса» . Природа . 469 (7329): 236–40. Bibcode : 2011Natur.469..236R . DOI : 10,1038 / природа09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .  
  32. ^ Варн Т, Moukhametzianov Р, Бейкер Ю.Г., Nehme R, Эдвардс ПК, Лесли А. Г. и др. (Январь 2011 г.). «Структурная основа агонистического и частичного агонистического действия на β (1) -адренергический рецептор» . Природа . 469 (7329): 241–4. Bibcode : 2011Natur.469..241W . DOI : 10,1038 / природа09746 . PMC 3023143 . PMID 21228877 .  
  33. ^ Xu F, Wu H, Katritch V, Han GW, Jacobson KA, Gao ZG и др. (Апрель 2011 г.). «Структура аденозинового рецептора A2A человека, связанного с агонистом» . Наука . 332 (6027): 322–7. Bibcode : 2011Sci ... 332..322X . DOI : 10.1126 / science.1202793 . PMC 3086811 . PMID 21393508 .  
  34. ^ Расмуссен С.Г., ДеВри Б.Т., Цзоу Й., Круз А.С., Чунг К.Ю., Кобилка Т.С. и др. (Июль 2011 г.). «Кристаллическая структура комплекса белка β2-адренорецептора-Gs» . Природа . 477 (7366): 549–55. Bibcode : 2011Natur.477..549R . DOI : 10,1038 / природа10361 . PMC 3184188 . PMID 21772288 .  
  35. ^ Ямаути Т, Камон Дж, Ито Й, Цучида А, Йокомидзо Т, Кита С. и др. (Июнь 2003 г.). «Клонирование рецепторов адипонектина, которые опосредуют противодиабетические метаболические эффекты». Природа . 423 (6941): 762–9. Bibcode : 2003Natur.423..762Y . DOI : 10,1038 / природа01705 . PMID 12802337 . S2CID 52860797 .  
  36. ^ a b Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .  
  37. ^ Лоза MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Лефковицы RJ (июнь 1990). «Бета-аррестин: белок, регулирующий функцию бета-адренорецепторов». Наука . 248 (4962): 1547–50. Bibcode : 1990Sci ... 248.1547L . DOI : 10.1126 / science.2163110 . PMID 2163110 . 
  38. ^ Luttrell LM, Лефковицы RJ (февраль 2002). «Роль бета-аррестинов в прекращении и передаче сигналов рецепторов, связанных с G-белком». Журнал клеточной науки . 115 (Pt 3): 455–65. PMID 11861753 . 
  39. ^ Кэхилл TJ, Томсен AR, Tarrasch JT, Plouffe B, Nguyen AH, Yang F и др. (Март 2017 г.). «Определенные конформации комплексов GPCR-β-аррестин опосредуют десенсибилизацию, передачу сигналов и эндоцитоз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (10): 2562–2567. DOI : 10.1073 / pnas.1701529114 . PMC 5347553 . PMID 28223524 .  
  40. ^ Кумари П., Шривастава А., Банерджи Р., Гош Е., Гупта П., Ранджан Р. и др. (Ноябрь 2016 г.). «Функциональная компетентность частично задействованного комплекса GPCR-β-аррестин» . Nature Communications . 7 : 13416. Bibcode : 2016NatCo ... 713416K . DOI : 10.1038 / ncomms13416 . PMC 5105198 . PMID 27827372 .  
  41. ^ Томсен AR, Plouffe B, Кэхилл TJ, Shukla AK, Tarrasch JT, Dosey AM и др. (Август 2016 г.). «Суперкомплекс GPCR-G Protein-β-Arrestin обеспечивает устойчивую передачу сигналов G-белка» . Cell . 166 (4): 907–919. DOI : 10.1016 / j.cell.2016.07.004 . PMC 5418658 . PMID 27499021 .  
  42. ^ Нгуен А.Х., Томсен А.Р., Кэхилл Т.Дж., Хуанг Р., Хуанг Л.Й., Марсинк Т. и др. (Декабрь 2019 г.). «Структура эндосомального сигнального мегакомплекса GPCR-G белок-β-аррестин» . Структурная и молекулярная биология природы . 26 (12): 1123–1131. DOI : 10.1038 / s41594-019-0330-у . PMC 7108872 . PMID 31740855 .  
  43. ^ Миллар RP, Ньютон CL (январь 2010). «Год в исследовании рецепторов, связанных с G-белками» . Молекулярная эндокринология . 24 (1): 261–74. DOI : 10.1210 / me.2009-0473 . PMC 5428143 . PMID 20019124 .  
  44. ↑ Brass LF (сентябрь 2003 г.). «Активация тромбина и тромбоцитов». Сундук . 124 (3 доп.): 18С – 25С. DOI : 10.1378 / сундук.124.3_suppl.18S . PMID 12970120 . S2CID 22279536 .  
  45. ^ Дигби GJ, Lober RM, Sethi PR, Ламберт Н.А. (ноябрь 2006). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D . DOI : 10.1073 / pnas.0607116103 . PMC 1693825 . PMID 17095603 .  
  46. ^ Рубинштейн Л., Lanzara RG (1998). «Активация рецепторов, связанных с G-белком, влечет за собой модуляцию связывания агониста цистеином» . Журнал молекулярной структуры (Theochem) . 430 : 57–71. DOI : 10.1016 / S0166-1280 (98) 90217-2 . Архивировано 16 мая 2011 года . Проверено 14 января 2006 года .
  47. ^ Teoh CM, Tam JK, Tran T (2012). «Интегрин и перекрестные помехи GPCR в регуляции передачи сигналов сокращения ASM при астме» . Журнал аллергии . 2012 : 341282. дои : 10,1155 / 2012/341282 . PMC 3465959 . PMID 23056062 .  
  48. ^ Smith JS, Nicholson LT, Suwanpradid J, Glenn RA, Knape NM, Alagesan P, et al. (Ноябрь 2018 г.). «Предвзятые агонисты хемокинового рецептора CXCR3 по-разному контролируют хемотаксис и воспаление» . Научная сигнализация . 11 (555): eaaq1075. DOI : 10.1126 / scisignal.aaq1075 . PMC 6329291 . PMID 30401786 .  
  49. ^ Ким JY, Haastert П.В., Devreotes PN (апрель 1996). «Социальные чувства: пути передачи сигналов рецепторов, связанных с G-белками, в Dictyostelium discoideum» . Химия и биология . 3 (4): 239–43. DOI : 10.1016 / S1074-5521 (96) 90103-9 . PMID 8807851 . 
  50. ^ Duchene J, Schanstra JP, Pecher C, Pizard A, Susini C, Esteve JP и др. (Октябрь 2002 г.). «Новое белок-белковое взаимодействие между рецептором, сопряженным с G-белком, и фосфатазой SHP-2 участвует в индуцированном брадикинином ингибировании пролиферации клеток» . Журнал биологической химии . 277 (43): 40375–83. DOI : 10.1074 / jbc.M202744200 . PMID 12177051 . 
  51. ↑ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (ноябрь 2000 г.). «G (i) -зависимая локализация передачи сигналов бета (2) -адренорецептора в каналы L-типа Ca (2+)» . Биофизический журнал . 79 (5): 2547–56. DOI : 10.1016 / S0006-3495 (00) 76495-2 . PMC 1301137 . PMID 11053129 .  
  52. ^ a b Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q, Limbird LE (2004). «Мембранный транспорт рецепторов, связанных с G-белком». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 44 (1): 559–609. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121558 . PMID 14744258 . 
  53. ^ Сантулли G, Trimarco B, Iaccarino G (март 2013). «G-белок-связанная рецепторная киназа 2 и гипертония: молекулярные знания и патофизиологические механизмы». Высокое кровяное давление и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний . 20 (1): 5–12. DOI : 10.1007 / s40292-013-0001-8 . PMID 23532739 . S2CID 45674941 .  
  54. ^ Penela P, C Рибас, мэр F (ноябрь 2003). «Механизмы регуляции экспрессии и функции G-протеин-рецепторных киназ». Сотовая связь . 15 (11): 973–81. DOI : 10.1016 / S0898-6568 (03) 00099-8 . PMID 14499340 . 
  55. ^ Крюгер К.М., Daaka Y, Кувшин JA, Лефковицы RJ (январь 1997). «Роль секвестрации в ресенсибилизации рецепторов, связанных с G-белками. Регулирование дефосфорилирования бета2-адренергических рецепторов путем везикулярного закисления» . Журнал биологической химии . 272 (1): 5–8. DOI : 10.1074 / jbc.272.1.5 . PMID 8995214 . 
  56. ↑ Laporte SA, Oakley RH, Holt JA, Barak LS, Caron MG (июль 2000 г.). «Взаимодействие бета-аррестина с адаптером AP-2 необходимо для кластеризации бета 2-адренергических рецепторов в ямки, покрытые клатрином» . Журнал биологической химии . 275 (30): 23120–6. DOI : 10.1074 / jbc.M002581200 . PMID 10770944 . 
  57. ↑ Laporte SA, Oakley RH, Zhang J, Holt JA, Ferguson SS, Caron MG, Barak LS (март 1999 г.). «Комплекс бета2-адренергический рецептор / бетааррестин привлекает клатриновый адаптер AP-2 во время эндоцитоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (7): 3712–7. Bibcode : 1999PNAS ... 96.3712L . DOI : 10.1073 / pnas.96.7.3712 . PMC 22359 . PMID 10097102 .  
  58. ^ Margeta-Mitrovic М, Ян Ю.Н., Ян LY (июль 2000). «Контрольно-пропускной пункт трафика контролирует гетеродимеризацию рецептора ГАМК (B)». Нейрон . 27 (1): 97–106. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 00012-X . PMID 10939334 . S2CID 15430860 .  
  59. ↑ White JH, Wise A, Main MJ, Green A, Fraser NJ, Disney GH и др. (Декабрь 1998 г.). «Гетеродимеризация необходима для образования функционального рецептора ГАМК (В)». Природа . 396 (6712): 679–82. Bibcode : 1998Natur.396..679W . DOI : 10,1038 / 25354 . PMID 9872316 . S2CID 4406311 .  
  60. ^ a b Nordström KJ, Sällman Almén M, Edstam MM, Fredriksson R, Schiöth HB (сентябрь 2011 г.). «Независимый поиск HH, анализ на основе Needleman-Wunsch и анализ мотивов выявили общую иерархию для большинства семейств рецепторов, связанных с G-белком» . Молекулярная биология и эволюция . 28 (9): 2471–80. DOI : 10.1093 / molbev / msr061 . PMID 21402729 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Вассилатис Д.К., Хоманн Дж. Г., Зенг Х., Ли Ф., Ранчалис Дж. Э., Мортруд М. Т. и др. (Апрель 2003 г.). «Репертуар рецепторов, связанных с G-белком, человека и мыши» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (8): 4903–8. Bibcode : 2003PNAS..100.4903V . DOI : 10.1073 / pnas.0230374100 . PMC  153653 . PMID  12679517 .
  • «Справочная библиотека GPCR» . Проверено 11 августа 2008 года . Справочник по молекулярным и математическим моделям начального рецепторного ответа
  • «Нобелевская премия по химии 2012 г.» (PDF) . Проверено 10 октября 2012 года .

Внешние ссылки [ править ]

  • G-белковые рецепторы + в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
  • ХВГФ Клеточная линия архивации 3 апреля 2015 в Wayback Machine
  • «Руководство IUPHAR / BPS по базе данных по ФАРМАКОЛОГИИ (GPCR)» . База данных IUPHAR . Эдинбургский университет / Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии . Проверено 6 февраля 2019 .
  • "GPCRdb" . Данные, диаграммы и веб-инструменты для рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).; Munk C, Isberg V, Mordalski S, Harpsøe K, Rataj K, Hauser AS и др. (Июль 2016 г.). «GPCRdb: база данных рецепторов, связанных с G-белком - введение» . Британский журнал фармакологии . 173 (14): 2195–207. DOI : 10.1111 / bph.13509 . PMC 4919580 . PMID 27155948 .  
  • «G-белковые рецепторы в сети» . Проверено 10 ноября 2010 года . классификация GPCR
  • "Сетевой центр PSI GPCR" . Архивировано из оригинального 25 июля 2013 года . Проверено 11 июля 2013 года . Инициатива по структуре белка: Центр биологической сети, направленный на определение трехмерных структур репрезентативных белков семейства GPCR
  • GPCR-HGmod архивации 1 февраля 2016 в Wayback Machine , базы данных 3D структурных моделей всех человеческого G-белком рецепторов, построенной GPCR- I-TASSER трубопровода Zhang J, Ян J, Jang R, Zhang Y (август 2015 ). «GPCR-I-TASSER: гибридный подход к моделированию структуры рецепторов, связанных с G-белками, и применение к геному человека» . Структура . 23 (8): 1538–1549. DOI : 10.1016 / j.str.2015.06.007 . PMC 4526412 . PMID 26190572 .