Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Основная статья: Рецептор (биохимия)
Семи-трансмембранная α-спиральная структура рецептора, связанного с G-белком

Рецепторы клеточной поверхности ( мембранные рецепторы , трансмембранные рецепторы ) являются рецепторами , которые встроены в плазматической мембране из клеток . Они действуют в клеточной передаче сигналов , получая внеклеточные молекулы (связываясь с ними) . Это специализированные интегральные мембранные белки, которые обеспечивают связь между клеткой и внеклеточным пространством . Внеклеточные молекулы могут быть гормонами , нейротрансмиттерами , цитокинами , факторами роста , молекулами клеточной адгезии илипитательные вещества ; они реагируют с рецептором, вызывая изменения в метаболизме и активности клетки. В процессе передачи сигнала , связывание лиганда влияет на каскадные химическое изменение через клеточную мембрану.

Структура и механизм [ править ]

Многие мембранные рецепторы являются трансмембранными белками . Существуют различные виды, включая гликопротеины и липопротеины . [1] Известны сотни различных рецепторов, и многие другие еще предстоит изучить. [2] [3] Трансмембранные рецепторы обычно классифицируются на основе их третичной (трехмерной) структуры. Если трехмерная структура неизвестна, их можно классифицировать по топологии мембраны . В простейших рецепторах полипептидные цепи пересекают липидный бислой один раз, в то время как другие, такие как рецепторы, связанные с G-белкомпересечь целых семь раз. Каждая клеточная мембрана может иметь несколько видов мембранных рецепторов с различным поверхностным распределением. Один рецептор также может по-разному распределяться в разных положениях мембраны, в зависимости от типа мембраны и функции клетки. Рецепторы часто сгруппированы на поверхности мембраны, а не распределены равномерно. [4] [5]

Механизм [ править ]

Для объяснения механизма действия трансмембранных рецепторов были предложены две модели.

  • Димеризация : модель димеризации предполагает, что до связывания лиганда рецепторы существуют в мономерной форме. Когда происходит связывание агониста, мономеры объединяются с образованием активного димера .
  • Вращение : связывание лиганда с внеклеточной частью рецептора вызывает вращение (конформационное изменение) части трансмембранных спиралей рецептора. Вращение изменяет, какие части рецептора выставлены на внутриклеточной стороне мембраны, изменяя способ взаимодействия рецептора с другими белками внутри клетки. [6]

Домены [ править ]

E = внеклеточное пространство
P = плазматическая мембрана
I = внутриклеточное пространство

Трансмембранные рецепторы в плазматической мембране обычно можно разделить на три части.

Внеклеточные домены [ править ]

Внеклеточный домен снаружи клетки или органеллы . Если полипептидная цепь несколько раз пересекает бислой, внешний домен представляет собой петли, оплетенные через мембрану. По определению, основная функция рецептора - распознавать тип лиганда и отвечать на него. Например, нейротрансмиттер , гормон или атомарные ионы могут каждый связываться с внеклеточным доменом как лиганд, связанный с рецептором. Klotho - это фермент, который воздействует на рецептор для распознавания лиганда ( FGF23 ).

Трансмембранные домены [ править ]

Двумя наиболее распространенными классами трансмембранных рецепторов являются GPCR и однопроходные трансмембранные белки . [7] [8] В некоторых рецепторах, таких как никотиновый ацетилхолиновый рецептор , трансмембранный домен образует белковые поры через мембрану или вокруг ионного канала . После активации внеклеточного домена путем связывания соответствующего лиганда пора становится доступной для ионов, которые затем диффундируют. В других рецепторах трансмембранные домены претерпевают конформационные изменения при связывании, что влияет на внутриклеточные условия. В некоторых рецепторах, таких как члены суперсемейства 7TM , трансмембранный домен включает карман для связывания лиганда.

Внутриклеточные домены [ править ]

Внутриклеточный (или цитоплазматический ) домен рецептора взаимодействует с внутренней частью клетки или органеллы, передавая сигнал. Для этого взаимодействия есть два основных пути:

  • Внутриклеточный домен связывается посредством белок-белковых взаимодействий с эффекторными белками , которые, в свою очередь, передают сигнал адресату.
  • В случае рецепторов , связанных с ферментом , внутриклеточный домен обладает ферментативной активностью . Часто это активность тирозинкиназы . Ферментативная активность также может быть связана с ферментом, связанным с внутриклеточным доменом.

Преобразование сигнала [ править ]

Внешние реакции и внутренние реакции для передачи сигнала (щелкните, чтобы увеличить)

Процессы передачи сигнала через мембранные рецепторы включают внешние реакции, в которых лиганд связывается с мембранным рецептором, и внутренние реакции, в которых запускается внутриклеточный ответ. [9] [10]

Для передачи сигнала через мембранные рецепторы требуется четыре части:

  • Внеклеточная сигнальная молекула: внеклеточная сигнальная молекула вырабатывается одной клеткой и, по крайней мере, способна перемещаться в соседние клетки.
  • Рецепторный белок: клетки должны иметь рецепторные белки клеточной поверхности, которые связываются с сигнальной молекулой и сообщаются внутрь клетки.
  • Внутриклеточные сигнальные белки: они передают сигнал органеллам клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецепторным белком активирует внутриклеточные сигнальные белки, которые инициируют сигнальный каскад.
  • Белки-мишени: конформации или другие свойства белков-мишеней изменяются, когда сигнальный путь активен и изменяет поведение клетки. [10]
Три конформации рецептора ацетилхолина (нажмите, чтобы увеличить)

Мембранные рецепторы в основном делятся по структуре и функциям на 3 класса: рецепторы, связанные с ионным каналом ; Связанный с ферментом рецептора ; и рецептор, связанный с G-белком .

  • Рецепторы, связанные с ионным каналом, имеют ионные каналы для анионов и катионов и составляют большое семейство многопроходных трансмембранных белков. Они участвуют в быстрых сигнальных событиях, обычно обнаруживаемых в электрически активных клетках, таких как нейроны . Их также называют ионными каналами, управляемыми лигандами . Открытие и закрытие ионных каналов контролируется нейротрансмиттерами .
  • Связанные с ферментом рецепторы либо сами являются ферментами, либо непосредственно активируют связанные ферменты. Обычно это однопроходные трансмембранные рецепторы, при этом ферментативный компонент рецептора остается внутриклеточным. Большинство рецепторов, связанных с ферментом, являются протеинкиназами или связаны с ними.
  • Рецепторы, связанные с G-белками, представляют собой интегральные мембранные белки, которые обладают семью трансмембранными спиралями. Эти рецепторы активируют G-белок при связывании с агонистом , и G-белок опосредует эффекты рецептора на внутриклеточные пути передачи сигналов.

Рецептор, связанный с ионным каналом [ править ]

Основная статья: Ионный канал, управляемый лигандом

Во время события передачи сигнала в нейроне нейротрансмиттер связывается с рецептором и изменяет конформацию белка. Это открывает ионный канал, позволяя внеклеточным ионам проникать в клетку. Ионная проницаемость плазматической мембраны изменяется, и это преобразует внеклеточный химический сигнал во внутриклеточный электрический сигнал, который изменяет возбудимость клетки . [11]

Рецептор ацетилхолина - это рецептор, связанный с катионным каналом. Белок состоит из 4 субъединиц: субъединиц α, β, γ и δ. Есть две α-субъединицы, каждая с одним сайтом связывания ацетилхолина. Этот рецептор может существовать в трех конформациях. Закрытое и незанятое состояние является конформацией нативного белка. Поскольку две молекулы ацетилхолина связываются с сайтами связывания на субъединицах α, конформация рецептора изменяется, и ворота открываются, позволяя проникать многим ионам и небольшим молекулам. Однако это открытое и занятое состояние длится только в течение небольшой продолжительности, а затем ворота закрываются, становясь закрытым и занятым состоянием. Две молекулы ацетилхолина вскоре отделяются от рецептора, возвращая его в нативное закрытое и незанятое состояние. [12] [13]

Ферментно-связанные рецепторы [ править ]

Основная статья: Ферментно-связанный рецептор
Схема структуры рецептора, связанного с ферментом (структура IGF-1R) (щелкните, чтобы увеличить)

По состоянию на 2009 г. известно 6 типов рецепторов, связанных с ферментом : рецепторные тирозинкиназы ; Рецепторы, связанные с тирозинкиназой; Рецептороподобные тирозинфосфатазы ; Рецепторные серин / треониновые киназы ; Рецепторы гуанилилциклазы и рецепторы, связанные с гистидинкиназой . Рецепторные тирозинкиназы имеют самую большую популяцию и самое широкое применение. Большинство этих молекул являются рецепторами факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF),фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор роста нервов (NGF) и гормоны, такие как инсулин . Большинство этих рецепторов будут димеризоваться после связывания со своими лигандами, чтобы активировать дальнейшую передачу сигнала. Например, после того , как эпидермальный фактор роста (EGF) связывается с рецептором EGF его лиганда, два рецепторы димеризации , а затем подвергаются фосфорилирование из тирозина остатков в ферментной части каждой молекулы рецептора. Это активирует тирозинкиназу и катализирует дальнейшие внутриклеточные реакции.

G-белковые рецепторы [ править ]

Основная статья: рецептор, связанный с G-белком

Рецепторы, связанные с G-белками, включают большое семейство белков трансмембранных рецепторов. Встречаются только у эукариот . [14] В лиганды , которые связывают и активируют эти рецепторы включают в себя: фоточувствительные соединения, запахи , феромоны , гормоны и нейромедиаторы . Они различаются по размеру от небольших молекул до пептидов и крупных белков . Рецепторы, связанные с G-белком, участвуют во многих заболеваниях и, таким образом, являются мишенью для многих современных лекарственных препаратов. [15]

Существует два основных пути передачи сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белком: путь передачи сигнала цАМФ и путь передачи сигнала фосфатидилинозита . [16] Оба опосредуются активацией G-белка . G-белок представляет собой тримерный белок с тремя субъединицами, обозначенными как α, β и γ. В ответ на активацию рецептора субъединица α высвобождает связанный гуанозиндифосфат (GDP), который замещается гуанозинтрифосфатом (GTP), таким образом активируя субъединицу α, которая затем диссоциирует от субъединиц β и γ. Активированная субъединица α может дополнительно влиять непосредственно на внутриклеточные сигнальные белки или целевые функциональные белки.

Заболевания, связанные с мембранными рецепторами [ править ]

Если мембранные рецепторы денатурированы или недостаточны, передача сигнала может быть затруднена и вызывать заболевания. Некоторые заболевания вызваны нарушением функции мембранных рецепторов. Это связано с дефицитом или деградацией рецептора из-за изменений в генах, которые кодируют и регулируют рецепторный белок. Мембранный рецептор TM4SF5 влияет на миграцию клеток печени и гепатомы . [17] Кроме того, кортикальный рецептор NMDA влияет на текучесть мембран и изменяется при болезни Альцгеймера. [18] Когда клетка инфицирована вирусом без оболочки, вирус сначала связывается со специфическими мембранными рецепторами, а затем передает себя или субвирусный компонент на цитоплазматическую сторону клеточной мембраны. В случаеполиовируса , in vitro известно, что взаимодействия с рецепторами вызывают конформационные перестройки, которые высвобождают белок вириона, называемый VP4. N-конец VP4 является миристилированным и, таким образом, гидрофобной 【миристиновой кислотой = CH 3 (CH 2 ) 12 COOH. Предполагается, что конформационные изменения, вызванные связыванием рецептора, приводят к прикреплению миристиновой кислоты к VP4 и образованию канала для РНК.

Дизайн лекарств на основе структуры [ править ]

Блок-схемы двух стратегий разработки лекарств на основе структуры
Основная статья: Дизайн наркотиков

Благодаря таким методам, как рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопия , информация о трехмерных структурах молекул-мишеней значительно увеличилась, а значит, и структурная информация о лигандах. Это стимулирует быстрое развитие дизайна лекарств на основе структуры.. Некоторые из этих новых препаратов нацелены на мембранные рецепторы. Современные подходы к разработке лекарств на основе структуры можно разделить на две категории. Первая категория касается определения лигандов для данного рецептора. Обычно это достигается с помощью запросов к базе данных, биофизического моделирования и создания химических библиотек. В каждом случае проводится скрининг большого числа потенциальных молекул лиганда, чтобы найти те, которые подходят для связывающего кармана рецептора. Этот подход обычно называют дизайном лекарств на основе лигандов. Ключевое преимущество поиска в базе данных состоит в том, что он экономит время и силы для получения новых эффективных соединений. Другой подход к разработке лекарств на основе структуры заключается в комбинаторном картировании лигандов, который называется дизайном лекарств на основе рецепторов. В этом случае,Молекулы лиганда конструируются в пределах ограничений связывающего кармана путем пошаговой сборки небольших кусочков. Эти части могут быть атомами или молекулами. Ключевым преимуществом такого метода является возможность обнаружения новых структур.[19] [20] [21]

Другие примеры [ править ]

  • Адренергический рецептор ,
  • Обонятельные рецепторы ,
  • Рецепторные тирозинкиназы
  • Рецептор эпидермального фактора роста
  • Рецептор инсулина
  • Рецепторы фактора роста фибробластов ,
  • Рецепторы нейротрофина с высоким сродством
  • Рецепторы эфрина
  • Интегрины
  • Рецептор фактора роста нервов с низким сродством
  • Рецептор NMDA
  • Несколько иммунных рецепторов
    • Толл-подобный рецептор
    • Рецептор Т-клеток
    • CD28
    • Белок SCIMP

См. Также [ править ]

  • Второй посланник
  • Нейромодуляторы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Cuatrecasas P. (1974). «Мембранные рецепторы». Ежегодный обзор биохимии . 43 : 169–214. DOI : 10.1146 / annurev.bi.43.070174.001125 . PMID  4368906 . S2CID  44727052 .
  2. ^ Dautzenberg FM, Hauger RL (февраль 2002). «Семейство пептидов CRF и их рецепторы: обнаружено еще больше партнеров». Trends Pharmacol. Sci. 23 (2): 71–7. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (02) 01946-6 . PMID 11830263 .  
  3. ^ Ривьер S, Challet L, Fluegge D, Spehr М, Родригес I (май 2009). «Формилпептидные рецепторы-подобные белки представляют собой новое семейство вомероназальных хемосенсоров». Природа . 459 (7246): 574–7. DOI : 10,1038 / природа08029 . PMID 19387439 . 
  4. ^ Ротберг KG; Ying YS; Камен Б.А.; Андерсон Р.Г. (1990). «Холестерин контролирует кластеризацию гликофосфолипидного мембранного рецептора для 5-метилтетрагидрофолата» . Журнал клеточной биологии . 111 (6): 2931–2938. DOI : 10,1083 / jcb.111.6.2931 . PMC 2116385 . PMID 2148564 .  
  5. ^ Якобсон C .; Côté PD; Росси С.Г .; Rotundo RL; Карбонетто С. (2001). «Дистрогликановый комплекс необходим для стабилизации кластеров ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечных соединениях и формирования синаптической базальной мембраны» . Журнал клеточной биологии . 152 (3): 435–450. DOI : 10,1083 / jcb.152.3.435 . PMC 2195998 . PMID 11157973 .  
  6. ^ Maruyama, Ичиро Н. (2015-09-01). «Активация трансмембранных рецепторов клеточной поверхности через общий механизм?« Модель вращения » » . BioEssays . 37 (9): 959–967. DOI : 10.1002 / bies.201500041 . ISSN 1521-1878 . PMC 5054922 . PMID 26241732 .   
  7. ^ Суперсемейства однопроходных трансмембранных рецепторов в базе данных Membranome
  8. ^ Суперсемейства однопроходных трансмембранных белковых лигандов и регуляторов рецепторов в базе данных мембраном
  9. ^ Ullricha A., Schlessingerb J .; Шлессинджер, Дж (1990). «Передача сигнала рецепторами с тирозинкиназной активностью». Cell . 61 (2): 203–212. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90801-K . PMID 2158859 . 
  10. ^ а б Кеннет Б. Стори (1990). Функциональный метаболизм . Wiley-IEEE. С. 87–94. ISBN 978-0-471-41090-4.
  11. ↑ Хилле Б. (2001). Ионные каналы возбудимых мембран . Сандерленд, Массачусетс ISBN 978-0-87893-321-1.
  12. ^ Миядзава А .; Fujiyoshi Y .; Анвин Н. (2003). «Структура и запирающий механизм поры рецептора ацетилхолина». Природа . 423 (6943): 949–955. DOI : 10,1038 / природа01748 . PMID 12827192 . 
  13. ^ Акабас MH; Штауфер Д.А.; Xu M .; Карлин А. (1992). «Структура канала рецептора ацетилхолина, исследованная у мутантов с замещением цистеина». Наука . 258 (5080): 307–310. DOI : 10.1126 / science.1384130 . PMID 1384130 . 
  14. ^ King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). «Эволюция ключевых клеточных сигнальных и адгезионных семейств белков предшествовала возникновению животных». Наука . 301 (5631): 361–3. DOI : 10.1126 / science.1083853 . PMID 12869759 . 
  15. ^ Филмор, Дэвид (2004). «Это мир GPCR» . Открытие современных лекарств . 2004 (ноябрь): 24–28.
  16. Перейти ↑ Gilman AG (1987). «Белки G: преобразователи сигналов, генерируемых рецепторами». Ежегодный обзор биохимии . 56 : 615–649. DOI : 10.1146 / annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 . S2CID 33992382 .  
  17. ^ Müller-Pillascha F .; Wallrappa C .; Lachera U .; Friessb H .; Büchlerb M .; Adlera G .; Гресс TM (1998). «Идентификация нового опухоль-ассоциированного антигена TM4SF5 и его экспрессия при раке человека». Джин . 208 (1): 25–30. DOI : 10.1016 / S0378-1119 (97) 00633-1 . PMID 9479038 . 
  18. ^ Scheuer K .; Marasb A .; Гаттазб ВФ; Cairnsc N .; Förstlb H .; Мюллер В.Е. (1996). «Кортикальные свойства рецептора NMDA и текучесть мембраны изменяются при болезни Альцгеймера». Деменция . 7 (4): 210–214. DOI : 10.1159 / 000106881 . PMID 8835885 . 
  19. ^ Ван Р .; Gao Y .; Лай Л. (2000). «LigBuilder: многоцелевая программа для разработки лекарств на основе структуры». Журнал молекулярного моделирования . 6 (7–8): 498–516. DOI : 10.1007 / s0089400060498 .
  20. ^ Schneider G .; Фехнер У. (2005). «Компьютерный дизайн de novo молекул, подобных лекарству». Обзоры природы Открытие лекарств . 4 (8): 649–663. DOI : 10.1038 / nrd1799 . PMID 16056391 . 
  21. ^ Йоргенсен WL (2004). «Многие роли вычислений в открытии лекарств». Наука . 303 (5665): 1813–1818. DOI : 10.1126 / science.1096361 . PMID 15031495 . S2CID 1307935 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • База данных IUPHAR GPCR
  • Клетка + поверхность + рецепторы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)