Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Биохимический каскад , также известный как сигнальный каскад или сигнальный путь , представляет собой серию химических реакций , которые происходят в биологическую клетке , когда инициируются стимулом. Этот стимул, известный как первый мессенджер, воздействует на рецептор, который передается внутрь клетки через вторых мессенджеров, которые усиливают сигнал и передают его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на первоначальный стимул. [1]Большинство биохимических каскадов представляют собой серию событий, в которых одно событие линейно запускает следующее. На каждом этапе сигнального каскада задействованы различные контролирующие факторы, которые регулируют клеточные действия, чтобы эффективно реагировать на сигналы об изменении их внутренней и внешней среды. [1]

Примером может служить каскад коагуляции вторичного гемостаза, который приводит к образованию фибрина и, следовательно, к началу свертывания крови. Другой пример, путь передачи сигналов sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] Сигнальные белки дают клеткам информацию, необходимую для правильного развития эмбриона. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3]Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов hedgehog для борьбы с болезнями.

Введение [ править ]

Сигнальные каскады [ править ]

Клеткам для жизни необходим полноценный и функциональный клеточный аппарат. Когда они принадлежат к сложным многоклеточным организмам, им необходимо общаться между собой и работать над симбиозом, чтобы дать жизнь организму. Эти коммуникации между клетками запускают внутриклеточные сигнальные каскады, называемые путями передачи сигналов, которые регулируют определенные клеточные функции. Каждая передача сигнала происходит с помощью первичного внеклеточного мессенджера, который связывается с трансмембранным или ядерным рецептором, инициируя внутриклеточные сигналы. Образованный комплекс производит или высвобождает вторичных мессенджеров, которые интегрируют и адаптируют сигнал, усиливая его, активируя молекулярные мишени, которые, в свою очередь, запускают эффекторы, которые приведут к желаемому клеточному ответу. [4]

Трансдукторы и эффекторы [ править ]

Передача сигнала реализуется путем активации специфических рецепторов и последующей продукции / доставки вторичных мессенджеров, таких как Ca 2+ или цАМФ . Эти молекулы действуют как преобразователи сигналов, запускают внутриклеточные каскады и, в свою очередь, усиливают исходный сигнал. [4] Были идентифицированы два основных механизма передачи сигнала: через ядерные рецепторы или через трансмембранные рецепторы. В первом из них первый мессенджер проходит через клеточную мембрану, связывая и активируя внутриклеточные рецепторы, локализованные в ядре или цитозоле , которые затем действуют как факторы транскрипции.регулируют непосредственно экспрессию генов. Это возможно из-за липофильной природы этих лигандов, в основном гормонов. При передаче сигнала через трансмембранные рецепторы первый мессенджер связывается с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора, активируя его. Эти рецепторы могут обладать внутренней каталитической активностью или могут быть связаны с эффекторными ферментами или могут также быть связаны с ионными каналами. Таким образом, существует четыре основных типа трансмембранных рецепторов: рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), рецепторы тирозинкиназы (RTK), рецепторы серин / треонинкиназ (RSTK) и лиганд-зависимые ионные каналы (LGIC). [1] [4] Вторые посланники можно разделить на три класса:

  1. Гидрофильные / цитозольные - растворимы в воде и локализуются в цитозоле, включая цАМФ, цГМФ , IP3 , Ca 2+ , cADPR и S1P . Их основными мишенями являются протеинкиназы, такие как PKA и PKG , которые затем участвуют в ответах, опосредованных фосфорилированием. [4]
  2. Гидрофобные / ассоциированные с мембраной - не растворимы в воде и ассоциированы с мембраной, локализуются в межмембранных пространствах, где они могут связываться с ассоциированными с мембранами эффекторными белками. Примеры: PIP3 , DAG , фосфатидная кислота , арахидоновая кислота и церамид . Они участвуют в регуляции киназ и фосфатаз, факторов, связанных с G-белком, и факторов транскрипции. [4]
  3. Газообразный - может широко распространяться через клеточную мембрану и цитозоль, включая оксид азота и монооксид углерода . Оба они могут активировать cGMP и, помимо того, что они способны выполнять независимую деятельность, они также могут работать в скоординированном режиме. [4]

Сотовый ответ [ править ]

Клеточный ответ в каскадах передачи сигнала включает изменение экспрессии эффекторных генов или активацию / ингибирование белков-мишеней. Регуляция активности белка в основном включает в себя события фосфорилирования / дефосфорилирования, ведущие к его активации или ингибированию. Это имеет место для подавляющего большинства ответов как следствие связывания первичных мессенджеров с мембранными рецепторами. Этот ответ быстрый, поскольку он включает регуляцию молекул, которые уже присутствуют в клетке. С другой стороны, для индукции или репрессии экспрессии генов требуется связывание транскрипционных факторов с регуляторными последовательностями.этих генов. Факторы транскрипции активируются первичными мессенджерами, в большинстве случаев, из-за их функции ядерных рецепторов для этих мессенджеров. Эти вторичные мессенджеры как DAG или Ca 2+ также могут вызывать или экспрессию гена репрессирует, с помощью транскрипционных факторов. Этот ответ медленнее, чем первый, потому что он включает больше шагов, таких как транскрипция генов, а затем воздействие вновь образованных белков на конкретную мишень. Мишенью может быть белок или другой ген. [1] [4] [5]

Примеры биохимических каскадов [ править ]

В биохимии несколько важных ферментативных каскадов и каскадов передачи сигналов участвуют в метаболических путях или сигнальных сетях, в которых обычно участвуют ферменты, чтобы катализировать реакции. Например, путь тканевого фактора в каскаде коагуляции вторичного гемостаза является первичным путем, ведущим к образованию фибрина и, таким образом, к началу свертывания крови. Пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (предшественник неактивного фермента) сериновой протеазы и ее гликопротеинкофакторы активируются и становятся активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, что в конечном итоге приводит к образованию поперечно-сшитого фибрина . [6]

Другой пример, путь передачи сигналов sonic hedgehog , является одним из ключевых регуляторов эмбрионального развития и присутствует у всех билатерий . [2] Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков hedgehog, которые дают клеткам информацию, позволяющую эмбриону правильно и правильно развиваться в голову или хвост. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базальноклеточная карцинома . [3]Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов hedgehog для борьбы с болезнями. [7] Большинство биохимических каскадов представляют собой серию событий, в которых одно событие линейно запускает следующее.

Биохимические каскады включают:

  • Система комплемента
  • Путь передачи сигналов инсулина
  • В Еж Соник сигнальным каскадом
  • В Wnt сигнального пути
  • JAK-STAT сигнальный путь
  • В адренергическом рецепторе Подготовка
  • В холинорецептора Подготовка
  • Митоген-активируемая протеинкиназа каскад

И наоборот, отрицательные каскады включают события, которые имеют циклический характер или могут вызывать или быть вызваны множеством событий. [8] Отрицательные каскады включают:

  • Ишемический каскад

Клеточно-специфические биохимические каскады [ править ]

Эпителиальные клетки [ править ]

Адгезия - это важный процесс для эпителиальных клеток, так как эпителий может формироваться, и клетки могут постоянно контактировать с внеклеточным матриксом и другими клетками. Существует несколько путей для достижения этой связи и сцепления с окружающей средой. Но основные пути передачи сигналов - это пути кадгерина и интегрина. [9] кадгерин путь присутствует в адгезионных соединениях или в десмосомах , и оно отвечает за эпителиальную адгезию и связь с соседними ячейками. Кадгерин представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, который устанавливает контакт с другим кадгерином, присутствующим на поверхности соседней клетки, образуя адгезионный комплекс. [10] Этот адгезионный комплекс образован β-катенином и α-катенином., а p120 CAS необходим для его стабилизации и регулирования. Затем этот комплекс связывается с актином , что приводит к полимеризации. В полимеризации актина через путь кадгерина также участвуют белки семейства Rho GTPases . Этот комплекс регулируется фосфорилированием, что приводит к подавлению адгезии. Несколько факторов могут индуцировать фосфорилирование, например EGF , HGF или v-Src . Путь кадгерина также играет важную роль в выживании и пролиферации, поскольку он регулирует концентрацию цитоплазматического β-катенина. Когда β-катенин свободен в цитоплазме, обычно он деградирует, однако если передача сигналов Wntактивируется, деградация β-катенина ингибируется, и он перемещается в ядро, где образует комплекс с факторами транскрипции. Это приводит к активации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Итак, комплекс кадгерин-катенин необходим для регуляции судьбы клеток. [11] [12] Интегрины представляют собой гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы, которые распознают белки, присутствующие во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин и ламинин. Чтобы функционировать, интегрины должны образовывать комплексы с белками ILK и Fak . Для адгезии к внеклеточному матриксу ILK активирует Rac и Cdc42.белки и приводящие к полимеризации актина. ERK также приводит к полимеризации актина через активацию cPLA2 . Рекрутирование FAK интегрином приводит к активации Akt, что ингибирует проапоптотические факторы, такие как BAD и Bax. Когда не происходит адгезии через интегрины, проапоптотические факторы не ингибируются и приводят к апоптозу . [13] [14]

Гепатоциты [ править ]

Гепатоцитов представляет собой сложные и многофункциональные дифференцированные клетки , чьи клетки ответа будет зависеть от зоны печеночной дольки , поскольку концентрация кислорода и токсичных веществ , присутствующий в изменении печеночных синусоидов от перипортальной зоны до центродолевая zone10. Гепатоциты промежуточной зоны имеют соответствующие морфологические и функциональные особенности, так как они имеют среду со средними концентрациями кислорода и других веществ. [15] Эта специализированная ячейка способна: [16]

  • Регулируют метаболизм глюкозы [4] [5] [17]
  1. Через cAMP / PKA / TORC (преобразователи регулируемого CREB) / CRE , PIP3 / PKB и PLC / IP3
  2. Экспрессия ферментов синтеза, хранения и распределения глюкозы
  • Синтез белков острой фазы [18] [19] [20]
  1. Через JAK / STAT / APRE (элемент реакции острой фазы)
  2. Экспрессия C-реактивного белка, ингибиторов глобулиновых протеаз, комплемента, свертывающей и фибринолитической систем и гомеостаза железа
  • Регулируют гомеостаз железа (независимо от острой фазы) [4] [20] [21]
  1. Через Smads / HAMP
  2. Hepcidin выражение
  • Регулируют липидный обмен [4] [20] [22] [23]
  1. Через LXR / LXRE (элемент ответа LXR)
  2. Экспрессия ApoE CETP , FAS и LPL
  • Экзокринное производство солей желчных кислот и других соединений [4] [20] [22] [23]
  1. Через LXR / LXRE
  2. Экспрессия транспортеров CYP7A1 и ABC
  • Разложение токсичных веществ [4] [20] [22] [23]
  1. Через LXR / LXRE
  2. Выражение транспортеров ABC
  • Эндокринная продукция
  1. Через JAK / STAT / GHRE (элемент ответа на гормон роста)
ИФР-1 и БСИФР-3 выражение
  1. Через THR / THRE (элемент ответа на гормон щитовидной железы) [4] [24] [25] [26]
Экспрессия ангиотензиногена
  • Регенерируется митозом гепатоцитов [20] [27] [28] [29]
  1. Через STAT и Gab1 : RAS / MAPK , PLC / IP3 и PI3K / FAK
  2. Рост, пролиферация, выживание, инвазия и подвижность клеток

Гепатоцит также регулирует другие функции конститутивного синтеза белков ( альбумина , АЛТ и AST ), которые влияют на синтез или активацию других молекул (синтез мочевины и незаменимых аминокислот), активируют витамин D , утилизацию витамина К , экспрессию транспортера витамина. А и преобразование тироксина . [15] [30]

Нейроны [ править ]

Пуринергическая передача сигналов играет важную роль во взаимодействиях между нейронами и клетками глии , позволяя им обнаруживать потенциалы действия и модулировать активность нейронов, способствуя регуляции внутри- и внеклеточного гомеостаза. Помимо пуринергического нейромедиатора, АТФ действует как трофический фактор при клеточном развитии и росте, участвуя в активации и миграции микроглии, а также в миелинизации аксонов олигодендроцитами. Существует два основных типа пуринергических рецепторов : связывание P1 с аденозином и связывание P2 с АТФ или АДФ, представляющих разные сигнальные каскады. [31] [32] Nrf2Сигнальный путь / ARE играет фундаментальную роль в борьбе с окислительным стрессом, которому нейроны особенно уязвимы из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов. Этот нейропротекторный путь включает в себя контроль нейрональной активности перисинаптическими астроцитами и высвобождение глутамата нейронами с установлением трехчастных синапсов. Активация Nrf2 / ARE приводит к более высокой экспрессии ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме глутатиона, которые играют ключевую роль в антиоксидантном ответе. [33] [34] [35] [36] Путь передачи сигналов LKB1 / NUAK1 регулирует ветвление терминального аксона в кортикальных нейронах посредством локального захвата иммобилизованных митохондрий. Помимо NUAK1, Киназа LKB1 действует под действием других эффекторных ферментов, таких как SAD-A / B и MARK, таким образом регулируя поляризацию нейронов и рост аксонов, соответственно. Эти каскады киназ включают также Tau и другие MAP . [37] [38] [39] Расширенные знания об этих и других нейронных путях могут обеспечить новые потенциальные терапевтические цели для нескольких нейродегенеративных хронических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсона и Хантингтона , а также боковой амиотрофический склероз . [31] [32] [33]

Клетки крови [ править ]

В кровяные клетки ( эритроциты , лейкоциты и тромбоциты ) получают путем гемопоэза . В эритроцитах иметь в качестве основной функции в О 2 доставки к тканям, и эта передача происходит путем диффузии и определяется O 2 натяжения (PO 2 ). Эритроцит способен ощущать потребность ткани в О 2 и вызывать изменение калибра сосудов за счет высвобождения АТФ , что требует увеличения цАМФ , и регулируется фосфодиэстеразой.(PDE). Этот путь может быть запущен двумя механизмами: физиологическим стимулом (например, снижением давления O2) и активацией рецептора простациклина (IPR). Этот путь включает гетеротримерные G-белки , аденилатциклазу (AC), протеинкиназу A (PKA), регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) и конечный канал, по которому АТФ транспортируется в просвет сосудов ( паннексин 1 или потенциал-зависимый анионный канал (VDAC). )). Высвобожденный АТФ воздействует на пуринергические рецепторы на эндотелиальные клетки, запуская синтез и высвобождение нескольких вазодилататоров , таких как оксид азота (NO) и простациклин (PGI).2 ). [40] [41] В настоящее время модели лейкоцитарной адгезии каскада включает в себя множество шагов , указанных в таблице 1. [42] интегрин опосредованной адгезии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам связан с морфологическими изменениями в обеих лейкоцитах и эндотелиальные клетки, которые поддерживают вместе лейкоцитарных миграция через венулярные стенки. Малые GTPases Rho и Ras участвуют в основных сигнальных путях лейкоцитов, лежащих в основе стимулируемой хемокинами интегрин- зависимой адгезии, и играют важную роль в регуляции формы, адгезии и подвижности клеток.[43]

Этапы каскада адгезии лейкоцитов и ключевые молекулы, участвующие в каждом этапе

После повреждения сосуда тромбоциты активируются локально воздействующим коллагеном (рецептор гликопротеина (GP) VI), локально генерируемым тромбином (рецепторы PAR1 и PAR4), тромбоксаном A2 (TxA2) (рецептор TP) и АДФ (P2Y1 и P2Y12). рецепторы), который либо высвобождается из поврежденных клеток, либо секретируется плотными гранулами тромбоцитов . Фактор фон Виллебранда (ФВ) служит в качестве основного вспомогательного молекулы. В общем, активация тромбоцитов, инициированная агонистом, принимает сигнальный каскад, который приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле. Следовательно, интегрин α IIb β3 активируется, и связывание с фибриногеном способствует агрегации тромбоцитов друг с другом. Увеличение цитозольного кальция также приводит к изменению формы и синтезу TxA2, что приводит к усилению сигнала.

Лимфоциты [ править ]

Основная цель биохимических каскадов в лимфоцитах - это секреция молекул, которые могут подавлять измененные клетки или устранять патогенные агенты посредством пролиферации, дифференцировки и активации этих клеток. Следовательно, антигенные рецепторы играют центральную роль в передаче сигнала в лимфоцитах, потому что взаимодействие антигенов с ними приводит к каскаду сигнальных событий. Эти рецепторы, которые распознают растворимый антиген (В-клетки) или связанные с молекулой на антигенпрезентирующих клетках (Т-клетки), не имеют длинных хвостов цитоплазмы, поэтому они прикреплены к сигнальным белкам, которые содержат длинные цитоплазматические хвосты с мотивом которые могут быть фосфорилированы ( ITAM- мотив активации иммунорецепторного тирозина), что приводит к различным сигнальным путям. Антиген рецептор и белок сигнала образуют стабильный комплекс, названный BCR или ТКС , в B или Т - клетках, соответственно. Семейство Src необходимо для передачи сигнала в этих клетках, поскольку оно отвечает за фосфорилирование ITAM. Следовательно, Lyn и Lck в лимфоцитах B и T, соответственно, фосфорилируют иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина после распознавания антигена и конформационного изменения рецептора, что приводит к связыванию киназ Syk / Zap-70 с ITAM и его активации. .Syk- киназа специфична для лимфоцитов B, а Zap-70 присутствует в Т-клетках. После активации этих ферментов некоторые адаптерные белки фосфорилируются, например BLNK (В-клетки) и LAT (Т-клетки). Эти белки после фосфорилирования активируются и позволяют связываться с другими ферментами, которые продолжают биохимический каскад. [4] [44] [45] [46] Одним из примеров белка, который связывается с адапторными белками и активируется, является PLC, который очень важен в сигнальных путях лимфоцитов. PLC отвечает за активацию PKC через DAG и Ca 2+ , что приводит к фосфорилированию CARMA1.молекула, и образование комплекса CBM. Этот комплекс активирует киназу Iκκ, которая фосфорилирует I-κB, а затем позволяет, например, транслокацию NF-κB в ядро ​​и транскрипцию генов, кодирующих цитокины . Другие факторы транскрипции, такие как NFAT и комплекс AP1 , также важны для транскрипции цитокинов . [45] [47] [48] [49] Дифференцировка В-клеток в плазматические клетки также является примером сигнального механизма в лимфоцитах, индуцируемого цитокиновым рецептором . В этом случае некоторые интерлейкины связываются со специфическим рецептором, что приводит к активацииПуть MAPK / ERK . Следовательно, белок BLIMP1 транслируется и ингибирует PAX5 , обеспечивая транскрипцию генов иммуноглобулинов и активацию XBP1 (важного для формирования секреторного аппарата и усиления синтеза белка). [50] [51] [52] Кроме того, корецепторы ( CD28 / CD19 ) играют важную роль, поскольку они могут улучшать связывание антиген / рецептор и инициировать параллельные каскадные события, такие как активация киназы PI3. Затем PIP3 отвечает за активацию нескольких белков, таких как vav (приводит к активации пути JNK , что, следовательно, приводит к активации c-Jun) и btk (также можно активировать ПЛК). [45] [53]

Кости [ править ]

Сигнальный путь Wnt [ править ]

Путь передачи сигналов Wnt можно разделить на канонический и неканонический. Каноническая передача сигналов включает связывание Wnt с корецептором Frizzled и LRP5, что приводит к фосфорилированию GSK3 и ингибированию деградации β-катенина, что приводит к его накоплению и перемещению в ядро, где он действует как фактор транскрипции. Неканоническая передача сигналов Wnt может быть разделена на путь планарной полярности клеток (PCP) и путь Wnt / кальций. Он характеризуется связыванием Wnt с Frizzled и активацией G-белков, а также увеличением внутриклеточных уровней кальция за счет механизмов, включающих PKC 50. [54]Путь передачи сигналов Wnt играет значительную роль в остеобластогенезе и формировании костей, индуцируя дифференцировку мезенхимальных плюрипотентных клеток в остеобластах и ​​ингибируя путь RANKL / RANK и остеокластогенез. [55]

Путь передачи сигналов RANKL / RANK [ править ]

RANKL является членом надсемейства лигандов TNF. Связываясь с рецептором RANK, он активирует различные молекулы, такие как NF-каппа B, MAPK, NFAT и PI3K52. Сигнальный путь RANKL / RANK регулирует остеокластогенез, а также выживание и активацию остеокластов. [56] [57]

Путь передачи сигналов аденозина [ править ]

Аденозин очень важен для метаболизма костей, поскольку он играет роль в образовании и активации как остеокластов, так и остеобластов. Аденозин действует, связываясь с пуринергическими рецепторами и влияя на активность аденилатциклазы и образование цАМФ и ПКА 54. [58] Аденозин может иметь противоположные эффекты на метаболизм костей, потому что в то время как одни пуринергические рецепторы стимулируют активность аденилатциклазы, другие имеют противоположный эффект. [58] [59] При определенных обстоятельствах аденозин стимулирует разрушение костей, а в других случаях он способствует образованию костей, в зависимости от активируемого пуринергического рецептора.

Стволовые клетки [ править ]

Способность к самообновлению и дифференцировке - исключительные свойства стволовых клеток. Эти клетки можно классифицировать по их способности к дифференцировке, которая постепенно снижается с развитием, на тотипотенты, плюрипотенты, мультипотенты и унипотенты. [60]

Процесс самообновления строго регулируется клеточным циклом и генетическим контролем транскрипции. Существуют некоторые сигнальные пути, такие как LIF / JAK / STAT3 (фактор ингибирования лейкемии / киназа Janus / сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3) и BMP / SMAD / Id (костные морфогенетические белки / матери против декапентаплегии / ингибитор дифференцировки), опосредованные транскрипционными факторами, эпигенетическими регуляторами и другими компонентами, и они отвечают за экспрессию генов самообновления и ингибирование экспрессии генов дифференцировки, соответственно. [61]

На уровне клеточного цикла происходит усложнение механизмов соматических стволовых клеток. Однако с возрастом наблюдается снижение потенциала самообновления. Эти механизмы регулируются p16 Ink4a -CDK4 / 6- Rb и p19 Arf - p53 - P21 Cip1.сигнальные пути. Эмбриональные стволовые клетки обладают конститутивной активностью циклина E-CDK2, которая гиперфосфорилирует и инактивирует Rb. Это приводит к короткой фазе G1 клеточного цикла с быстрым переходом G1-S и небольшой зависимостью от митогенных сигналов или D-циклинов для входа в S-фазу. В фетальных стволовых клетках митогены способствуют относительно быстрому переходу G1-S за счет кооперативного действия циклина D-CDK4 / 6 и циклина E-CDK2 для инактивации белков семейства Rb. p16 Ink4a и p19 Arfэкспрессия подавляется Hmga2-зависимой регуляцией хроматина. Многие молодые взрослые стволовые клетки большую часть времени находятся в состоянии покоя. В отсутствие митогенных сигналов циклин-CDK и переход G1-S подавляются ингибиторами клеточного цикла, включая белки семейства Ink4 и Cip / Kip. В результате Rb гипофосфорилируется и ингибирует E2F, способствуя покою в G0-фазе клеточного цикла. Стимуляция митогеном мобилизует эти клетки в цикл путем активации экспрессии циклина D. В старых взрослых стволовых клетках экспрессия микроРНК let-7 увеличивается, снижая уровни Hmga2 и увеличивая p16 Ink4a и p19 Arf.уровни. Это снижает чувствительность стволовых клеток к митогенным сигналам за счет ингибирования комплексов циклин-CDK. В результате либо стволовые клетки не могут войти в клеточный цикл, либо во многих тканях замедляется деление клеток. [62]

Внешняя регуляция осуществляется сигналами из ниши, в которой находятся стволовые клетки, что может способствовать состоянию покоя и активации клеточного цикла в соматических стволовых клетках. [63] Асимметричное деление характерно для соматических стволовых клеток, поддерживающих резервуар стволовых клеток в ткани и производство специализированных клеток из них. [64]

Стволовые клетки обладают повышенным терапевтическим потенциалом, в основном при гематоонкологических патологиях, таких как лейкемия и лимфомы. В опухолях были обнаружены небольшие группы стволовых клеток, названных раковыми стволовыми клетками. Есть свидетельства того, что эти клетки способствуют росту опухоли и метастазированию. [65]

Ооциты [ править ]

Ооцитов является женской клетки участвуют в воспроизводстве. [66] Между ооцитом и окружающими фолликулярными клетками существует тесная взаимосвязь, которая имеет решающее значение для развития обоих. [67] GDF9 и BMP15, продуцируемые ооцитом, связываются с рецепторами BMPR2 на фолликулярных клетках, активируя SMAD 2/3 , обеспечивая развитие фолликулов. [68] Одновременно рост ооцитов инициируется связыванием KITL с его рецептором KIT в ооците, что приводит к активации пути PI3K / Akt , обеспечивая выживание и развитие ооцитов. [69] Во времяВ эмбриогенезе ооциты инициируют мейоз и останавливаются в профазе I. Этот останов поддерживается повышенными уровнями цАМФ в ооците. [70] Недавно было высказано предположение, что цГМФ взаимодействует с цАМФ для поддержания остановки клеточного цикла . [70] [71] Во время созревания мейоза пик ЛГ, который предшествует овуляции, активирует путь MAPK, приводящий к разрыву щелевого соединения и нарушению связи между ооцитом и фолликулярными клетками. PDE3A активируется и расщепляет цАМФ, что приводит к прогрессированию клеточного цикла и созреванию ооцитов.[72] [73] Всплеск ЛГ также приводит к выработке прогестерона и простагландинов, которые вызывают экспрессию ADAMTS1 и других протеаз, а также их ингибиторов. Это приведет к деградации стенки фолликула, но ограничит повреждение и обеспечит разрыв в соответствующем месте, высвобождая ооцит в маточные трубы . [74] [75] Активация ооцитов зависит от оплодотворения спермой. [76] Это инициируется притяжением сперматозоидов, вызванным простагландинами, производимыми ооцитом, которые создают градиент, который влияет на направление и скорость сперматозоидов. [77]После слияния с ооцитом, PLC ζ сперматозоидов высвобождается в ооцит, что приводит к увеличению уровней Ca2 +, что активирует CaMKII, который разрушает MPF , что приводит к возобновлению мейоза. [78] [79] Увеличение Ca 2+ уровни будут индуцировать экзоцитоз из кортикальных гранул , которые разрушают ZP рецепторы , используемые для проникновения сперматозоидов в яйцеклетку, блокируя полиспермию . [80] Нарушение регуляции этих путей приведет к нескольким заболеваниям, таким как синдром нарушения созревания ооцитов, который приводит к бесплодию . [81]Расширение наших молекулярных знаний о механизмах развития ооцитов может улучшить результаты процедур вспомогательной репродукции , облегчая зачатие.

Сперматозоид [ править ]

Сперматозоид - это мужская гамета. После эякуляции эта клетка не созревает, поэтому она не может оплодотворять ооцит. Чтобы иметь возможность оплодотворять женскую гамету, эта клетка подвергается емкостной и акросомной реакции в женских половых путях. Сигнальные пути, лучше всего описанные для сперматозоидов, включают эти процессы. Путь передачи сигналов цАМФ / PKA приводит к емкости сперматозоидов; однако аденилатциклаза в сперматозоидах отличается от соматических клеток. Аденилатциклаза в сперматозоидах не распознает G-белки , поэтому она стимулируется бикарбонатом и ионами Ca 2+ . Затем он превращает аденозинтрифосфат.в цАМФ, который активирует протеинкиназы . PKA приводит к фосфорилированию тирозина белка. [82] [83] [84] Фосфолипаза C (PLC) участвует в акросомной реакции. ZP3 представляет собой гликопротеин, присутствующий в блестящей оболочке, и он взаимодействует с рецепторами сперматозоидов. Итак, ZP3 может активировать рецепторы, связанные с G-белком, и рецепторы тирозинкиназы , что приводит к образованию PLC. PLC расщепляет фосфолипид- фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) на диацилглицерин (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат.. IP3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль, а DAG остается связанным с мембраной. IP3 связывается с рецепторами IP3, присутствующими в мембране акросомы. Кроме того, кальций и DAG вместе работают, чтобы активировать протеинкиназу C , которая продолжает фосфорилировать другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Эти действия вызывают повышение цитозольной концентрации Са 2+, что приводит к дисперсии актина и, следовательно, способствует слиянию плазматической мембраны и внешней акросомной мембраны. [85] [86] Прогестерон - стероидный гормон, вырабатываемый кумулюсами. В соматических клетках он связывается с рецепторами ядра.; однако у сперматозоидов его рецепторы присутствуют в плазматической мембране. Этот гормон активирует AKT, что приводит к активации других протеинкиназ, участвующих в капситационной и акросомной реакции. [87] [88] Когда ROS (активные формы кислорода) присутствуют в высокой концентрации, они могут влиять на физиологию клеток, но когда они присутствуют в умеренных концентрациях, они важны для реакции акросомы и емкости. АФК могут взаимодействовать с цАМФ / ПКА и прогестероновым путем, стимулируя их. АФК также взаимодействует с путем ERK, что приводит к активации Ras, MEK и MEK-подобных белков. Эти белки активируют протеинтирозинкиназу.(PTK), который фосфорилирует различные белки, важные для емкостной и акросомной реакции. [89] [90]

Эмбрионы [ править ]

Различные сигнальные пути, такие как пути FGF, WNT и TGF-β , регулируют процессы, вовлеченные в эмбриогенез .

Лиганды FGF (фактора роста фибробластов) связываются с рецепторами тирозинкиназы , FGFR (рецепторы фактора роста фибробластов) и образуют стабильный комплекс с корецепторами HSPG (гепаран-сульфатные протеогликаны), которые будут способствовать аутофосфорилированию внутриклеточного домена FGFR и последующей активации. четыре основных пути: MAPK / ERK , PI3K , PLCγ и JAK / STAT . [91] [92] [93]

  • MAPK / ERK (Mitogen-Activated Protein Kinase / Extracellular Signal-Regulated Kinase) регулирует транскрипцию гена посредством последовательного фосфорилирования киназы, а в эмбриональных стволовых клетках человека это помогает поддерживать плюрипотентность. [93] [94] Однако в присутствии активина А, лиганда TGF-β, он вызывает образование мезодермы и нейроэктодермы . [95]
  • Фосфорилирование мембранных фосфолипидов с помощью PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) приводит к активации AKT / PKB (протеинкиназы B). Эта киназа участвует в выживании клеток и ингибировании апоптоза , клеточного роста и поддержании плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках . [93] [96] [97]
  • PLC γ (фосфоинозитидфосфолипаза C γ) гидролизует мембранные фосфолипиды с образованием IP3 (инозитолтрифосфат) и DAG (диацилглицерин), что приводит к активации киназ и регулированию морфогенных движений во время гаструляции и нейруляции . [91] [92] [98]
  • STAT (сигнальный проводник и активатор транскрипции) фосфорилируется JAK (янус-киназой) и регулирует транскрипцию генов, определяя судьбы клеток. В эмбриональных стволовых клетках мыши этот путь помогает поддерживать плюрипотентность. [92] [93]

Путь WNT позволяет β- катенину выполнять функцию транскрипции гена, если взаимодействие между лигандом WNT и рецептором, связанным с G-белком, Frizzled ингибирует GSK-3 (гликоген-синтаза-киназа-3) и, таким образом, образование комплекса разрушения β-катенина. [93] [99] [100] Хотя есть некоторые разногласия по поводу эффектов этого пути в эмбриогенезе, считается, что передача сигналов WNT индуцирует образование примитивной полоски , мезодермы и энтодермы . [100] В пути TGF-β (трансформирующий фактор роста β), BMP (костный морфогенный белок), активин иУзловые лиганды связываются со своими рецепторами и активируют Smads, которые связываются с ДНК и способствуют транскрипции генов. [93] [101] [102] Активин необходим для дифференцировки мезодермы и особенно энтодермы , а Nodal и BMP участвуют в формировании паттерна эмбриона. BMP также отвечает за образование внеэмбриональных тканей до и во время гаструляции, а также за раннюю дифференцировку мезодермы, когда активируются пути активина и FGF. [101] [102] [103]

Строительство пути [ править ]

Построение пути было выполнено отдельными группами, изучающими представляющую интерес сеть (например, путь передачи иммунных сигналов), а также крупными биоинформатическими консорциумами (например, Reactome Project) и коммерческими организациями (например, Ingenuity Systems ). Построение пути - это процесс идентификации и интеграции сущностей, взаимодействий и связанных аннотаций, а также заполнения базы знаний. Построение пути может иметь цель, основанную на данных (DDO), или цель, основанную на знаниях (KDO). Построение пути на основе данных используется для получения информации о взаимосвязи генов или белков, идентифицированных в конкретном эксперименте, таком как исследование на микрочипах. [104]Построение пути, основанного на знаниях, влечет за собой разработку подробной базы знаний о путях для конкретных интересующих областей, таких как тип клетки, заболевание или система. Процесс курирования биологического пути влечет за собой идентификацию и структурирование контента, извлечение информации вручную и / или с помощью вычислений и сборку базы знаний с использованием соответствующих программных инструментов. [105] Схема, показывающая основные этапы процессов строительства на основе данных и знаний. [104]

Для построения пути DDO или KDO первым шагом является сбор соответствующей информации из соответствующих источников информации о сущностях и взаимодействиях. Полученная информация собирается с использованием соответствующих форматов, информационных стандартов и инструментов построения пути для получения прототипа пути. Путь дополнительно уточняется для включения контекстно-зависимых аннотаций, таких как вид, тип клетки / ткани или тип заболевания. Затем путь может быть проверен экспертами в предметной области и обновлен кураторами на основе соответствующих отзывов. [106] Недавние попытки улучшить интеграцию знаний привели к уточненным классификациям клеточных сущностей, таких как GO, и к сборке структурированных репозиториев знаний. [107]Репозитории данных, которые содержат информацию о последовательностях, метаболизме, передаче сигналов, реакциях и взаимодействиях, являются основным источником информации для построения путей. [108] Несколько полезных баз данных описаны в следующей таблице. [104]

База данныхТип курированияАннотация GO (Да / Нет)Описание
1. Базы данных белок-белковых взаимодействий
СВЯЗЫВАТЬРучное курированиеN200000 задокументированных биомолекулярных взаимодействий и комплексов
МЯТАРучное курированиеNЭкспериментально подтвержденные взаимодействия
HPRDРучное курированиеNЭлегантное и исчерпывающее представление взаимодействий, сущностей и свидетельств
MPactРучное и автоматическое курированиеNДрожжевые взаимодействия. Часть MIPS
DIP [ постоянная мертвая ссылка ]Ручное и автоматическое курированиеYЭкспериментально определенные взаимодействия
НетронутыйРучное курированиеYБаза данных и система анализа бинарных и мультибелковых взаимодействий
PDZBaseРучное курированиеNPDZ домен, содержащий белки
GNPV [ постоянная мертвая ссылка ]Ручное и автоматическое курированиеYНа основе конкретных экспериментов и литературы
BioGridРучное курированиеYФизические и генетические взаимодействия
UniHiРучное и автоматическое курированиеYВсестороннее взаимодействие белков человека
OPHIDРучное курированиеYСочетает PPI ​​от BIND, HPRD и MINT
2. Базы данных метаболического пути
EcoCycРучное и автоматическое курированиеYПолный геном и биохимический аппарат E. Coli
MetaCycРучное курированиеNПути более 165 видов
HumanCycРучное и автоматическое курированиеNМетаболические пути человека и геном человека
BioCycРучное и автоматическое курированиеNСборник баз данных для нескольких организмов
3. Базы данных сигнального пути
KEGG [ постоянная мертвая ссылка ]Ручное курированиеYПолный набор путей, таких как болезни человека, сигнализация, пути обработки генетической информации. Ссылки на несколько полезных баз данных
ПАНТЕРАРучное курированиеNКомпендиум метаболических и сигнальных путей, построенный с помощью CellDesigner. Пути можно скачать в формате SBML
ReactomeРучное курированиеYИерархический макет. Обширные ссылки на соответствующие базы данных, такие как NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Соответствует стандартам PSI-MI
БиомоделиРучное курированиеYСпециалисты предметной области разработали карты биологических связей и связанные с ними математические модели
STKEРучное курированиеNХранилище канонических путей
Системы изобретательностиРучное курированиеYКоммерческая база биологических знаний о млекопитающих о генах, лекарствах, химических, клеточных и болезненных процессах, а также о сигнальных и метаболических путях
Сеть сигнализации людейРучное курированиеYСозданная в литературе сеть передачи сигналов людей, крупнейшая база данных сетей передачи сигналов людей.
PID [ постоянная мертвая ссылка ]Ручное курированиеYСборник нескольких высокоструктурированных, собранных сигнальных путей
БиоППРучное и автоматическое курированиеYРепозиторий биологических путей, построенный с помощью CellDesigner

Обозначения: Д - да, Н - нет; BIND - база данных сети биомолекулярного взаимодействия, DIP - база данных взаимодействующих белков, GNPV - программа просмотра платформы геномной сети, HPRD = база данных эталонных белков человека, MINT - база данных молекулярных взаимодействий, MIPS - Мюнхенский информационный центр последовательностей белков, UNIHI - унифицированный человеческий интерактом, OPHID - Онлайн-база данных прогнозируемого взаимодействия человека, EcoCyc - Энциклопедия генов и метаболизма E. Coli, MetaCyc - База данных метаболического пути, KEGG - Киотская энциклопедия генов и геномов, PANTHER - База данных анализа белков через эволюционные отношения, STKE - Среда знаний о передаче сигналов, PID - База данных взаимодействия путей, BioPP - издательство Biological Pathway. Полный список ресурсов можно найти на http://www.pathguide.org .

Базы данных и инструменты, связанные с путями [ править ]

KEGG [ править ]

Растущий объем геномной и молекулярной информации является основой для понимания биологических систем более высокого порядка, таких как клетки и организм, и их взаимодействия с окружающей средой, а также для медицинских, промышленных и других практических приложений. KEGG ресурсы [109] обеспечивает базу опорных знаний для связывания геном в биологические системы, классифицированных в качестве строительных блоков в геномном пространстве (KEGG ГЕНОВ), химическое пространство (KEGG лиганд), электрические схемы сетей взаимодействия и сети реакции (KEGG Pathway ) и онтологии для реконструкции путей (база данных BRITE). [110] База данных KEGG PATHWAY представляет собой набор составленных вручную карт метаболизма., обработка генетической информации, обработка информации об окружающей среде, такая как передача сигнала, взаимодействие лиганд- рецептор и клеточная коммуникация, различные другие клеточные процессы и заболевания человека, все основано на обширном обзоре опубликованной литературы. [111]

GenMAPP [ править ]

Аннотатор карты генов и профилировщик путей ( GenMAPP ) [112] - бесплатная автономная компьютерная программа с открытым исходным кодом, разработанная для организации, анализа и обмена данными масштаба генома в контексте биологических путей. База данных GenMAPP поддерживает несколько аннотаций генов и видов, а также создание пользовательских баз данных видов для потенциально неограниченного числа видов. [113] Ресурсы путей расширяются за счет использования информации о гомологии для трансляции содержания пути между видами и расширения существующих путей с помощью данных, полученных из консервативных белковых взаимодействий и коэкспрессии. Новый режим визуализации данных, включая динамику, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и сплайсинг, был реализован с базой данных GenMAPP для поддержки анализа сложных данных. GenMAPP также предлагает инновационные способы отображения и обмена данными, включая экспорт в HTML анализов для целых наборов путей в виде организованных веб-страниц. [114] Короче говоря, GenMAPP предоставляет средства для быстрого опроса сложных экспериментальных данных об изменениях на уровне метаболических путей в разнообразном диапазоне организмов.

Reactome [ править ]

Учитывая генетический состав организма, полный набор возможных реакций составляет его реактом . Reactome , расположенный по адресу http://www.reactome.org, является тщательно отобранным и рецензируемым ресурсом данных о биологических процессах / путях метаболизма человека. Основной единицей базы данных Reactome является реакция; затем реакции группируются в причинные цепи для формирования путей [115]. Модель данных Reactome позволяет нам представить множество разнообразных процессов в системе человека, включая пути промежуточного метаболизма, регуляторные пути и передачу сигналов, а также процессы высокого уровня, такие как как клеточный цикл . [116]Reactome предоставляет качественную основу, на которую можно накладывать количественные данные. Были разработаны инструменты, облегчающие ввод данных и аннотации опытными биологами, а также позволяющие визуализировать и исследовать готовый набор данных в виде интерактивной карты процесса. [117]Хотя первичным курирующим доменом являются пути от Homo sapiens, электронные проекции путей человека на другие организмы регулярно создаются с помощью предполагаемых ортологов, что делает Reactome актуальным для сообществ исследователей модельных организмов. База данных находится в открытом доступе на условиях открытого исходного кода, что позволяет свободно использовать и распространять как ее контент, так и ее программную инфраструктуру. Изучение полных транскрипционных профилей и каталогизация белок-белковых взаимодействий дало много ценной биологической информации, от генома или протеома до физиологии организма, органа, ткани или даже отдельной клетки. База данных Reactome, содержащая структуру возможных реакций, которая в сочетании с данными экспрессии и кинетики ферментов обеспечивает инфраструктуру для количественных моделей, поэтомукомплексное представление о биологических процессах, которое связывает такие генные продукты и может систематически анализироваться с помощью приложений биоинформатики.[118] Данные Reactome доступны в различных стандартных форматах,том числе BioPAX , SBML и PSI-MI, а также дают возможность обмена данными с другими базами данных Pathway, таких как Cycs, KEGG и поражают , и базы данных молекулярного взаимодействия, такие как BIND и HPRD . Следующий выпуск данных будет касаться апоптоза, включая пути передачи сигналов рецептора смерти и пути Bcl2, а также пути, участвующие в гемостазе . Другие темы, которые в настоящее время разрабатываются, включают несколько сигнальных путей, митоз , зрительную фототрансдукцию и гематопоэз . [119] Таким образом, Reactome предоставляет высококачественные отобранные резюме фундаментальных биологических процессов в организме человека в форме удобной для биологов визуализации данных о путях и является проектом с открытым исходным кодом.

Подходы, ориентированные на пути [ править ]

В постгеномную эпоху методы высокопроизводительного секвенирования и профилирования генов / белков трансформировали биологические исследования, сделав возможным всесторонний мониторинг биологической системы, предоставив список дифференциально экспрессируемых генов или белков, который полезен для идентификации генов, которые могут играть роль в данном явлении или фенотипе. [120] С помощью ДНК-микрочипов и геномной генной инженерии можно проводить скрининг глобальных профилей экспрессии генов, чтобы внести вклад в множество геномныхданные в общественное достояние. С помощью РНК-интерференции можно выделить выводы, содержащиеся в экспериментальной литературе и первичных базах данных, в базы знаний, которые состоят из аннотированных представлений биологических путей. В этом случае известно, что отдельные гены и белки участвуют в биологических процессах, компонентах или структурах, а также в том, как и где генные продукты взаимодействуют друг с другом. [121] [122]Подходы, ориентированные на пути анализа данных микрочипов, путем группирования длинных списков отдельных генов, белков и / или других биологических молекул в соответствии с путями, в которых они участвуют, в меньшие наборы связанных генов или белков, что снижает сложность, оказались полезными. для связи геномных данных с конкретными биологическими процессами и системами. Выявление активных путей, которые различаются между двумя состояниями, может иметь больше объяснительной силы, чем простой список разных генов или белков. Кроме того, большое количество методов анализа путей используют знания о путях из общедоступных репозиториев, таких как Gene Ontology (GO) или Киотская энциклопедия генов и геномов ( KEGG ), вместо того, чтобы делать выводы о путях из молекулярных измерений. [123] [124]Более того, различные исследования придали слову «путь» разные значения. Например, «путь» может обозначать метаболический путь, включающий последовательность катализируемых ферментами реакций малых молекул, или сигнальный путь, включающий набор реакций фосфорилирования белков и событий регуляции генов. Следовательно, термин «анализ пути» имеет очень широкое применение. Например, он может относиться к анализу сетей физических взаимодействий (например, белок-белковые взаимодействия), кинетическому моделированию путей и стационарному анализу путей (например, анализ баланса потока), а также его использование для вывода пути из данных экспрессии и последовательности.Несколько инструментов анализа функционального обогащения [125] [126] [127] [128] и алгоритмов [129]были разработаны для улучшения интерпретации данных. Существующие методы анализа путей на основе базы знаний в каждом поколении были обобщены в недавней литературе. [130]

Применение анализа путей в медицине [ править ]

Колоректальный рак (CRC) [ править ]

Программный пакет MatchMiner использовался для сканирования имен HUGO на предмет клонированных интересующих генов, которые сканируются, затем вводятся в GoMiner, который использует GO для идентификации биологических процессов, функций и компонентов, представленных в профиле гена. Кроме того, база данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения ( DAVID ) и база данных KEGG могут использоваться для анализа данных экспрессии микрочипов и анализа каждого биологического процесса GO (P), клеточного компонента (C) и молекулярной функции (F ) онтология. Кроме того, ДЭВИДинструменты могут использоваться для анализа роли генов в метаболических путях и демонстрации биологических взаимоотношений между генами или генными продуктами, а также могут представлять метаболические пути. Эти две базы данных также предоставляют онлайн-инструменты биоинформатики для объединения конкретной биохимической информации об определенном организме и облегчения интерпретации биологических значений экспериментальных данных. Используя комбинированный подход технологий Microarray-Bioinformatic, был продемонстрирован потенциальный метаболический механизм, способствующий развитию колоректального рака (CRC) [131]. Несколько факторов окружающей среды могут быть вовлечены в ряд точек генетического пути к CRC. К ним относятся гены, связанные с метаболизмом желчных кислот, метаболизмом гликолиза и жирными кислотами.пути метаболизма, подтверждая гипотезу о том, что некоторые метаболические изменения, наблюдаемые при карциноме толстой кишки, могут возникать при развитии CRC. [131]

Болезнь Паркинсона (БП) [ править ]

Клеточные модели помогают разделить сложный патологический процесс на более простые молекулярные события. Болезнь Паркинсона (БП) многофакторна и клинически неоднородна; Этиология спорадической (и наиболее распространенная) формы до сих пор неясно , и лишь немногие молекулярные механизмы были выяснены до сих пор в нейродегенеративный каскаде. В такой многогранной картине особенно важно определить экспериментальные модели, которые упрощают изучение различных сетей белков и вовлеченных генов. Клеточные модели, которые воспроизводят некоторые особенности нейронов, дегенерирующих при БП, внесли свой вклад во многие достижения в нашем понимании патогенного течения болезни. В частности, основные биохимические пути (т.е.апоптоз и оксидативный стресс , митохондриальная недостаточность и дисфункциональная митофагия, стресс развёрнутого белка и неправильное удаление неправильно свернутых белков) широко исследовались в клеточных линиях, подвергнутых токсическим воздействиям или генетически модифицированных. Центральная роль α-синуклеина породила множество моделей, направленных на выяснение его вклада в нарушение регуляции различных клеточных процессов. Классические клеточные модели кажутся правильным выбором для предварительных исследований молекулярного действия новых лекарств или потенциальных токсинов и для понимания роли отдельных генетических факторов. Более того, доступность новых клеточных систем, таких как кибриды или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дает возможность использовать преимущества исследования in vitro, хотя и более точно отражает затронутую популяцию клеток. [132]

Болезнь Альцгеймера (БА) [ править ]

Синаптическая дегенерация и гибель нервных клеток являются определяющими признаками болезни Альцгеймера (БА), наиболее распространенного возрастного нейродегенеративного заболевания. При БА нейроны гиппокампа и базального отдела переднего мозга (области мозга, которые отвечают за функции обучения и памяти) избирательно уязвимы. Исследования посмертной ткани мозга людей с БА предоставили доказательства повышенного уровня окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения усвоения глюкозы в уязвимых популяциях нейронов. Исследования моделей БА на животных и клеточных культурах показывают, что повышенный уровень окислительного стресса ( в частности, перекисное окисление липидов мембран ) может нарушать энергетический метаболизм нейронов и ионный гомеостаз., нарушая функцию мембранных ион-двигательных АТФаз , переносчиков глюкозы и глутамата . Такой окислительный и метаболический компромисс может, таким образом, сделать нейроны уязвимыми для эксайтотоксичности и апоптоза . Недавние исследования показывают, что БА может проявлять системные изменения в энергетическом обмене (например, повышенная инсулинорезистентность и нарушение регуляции метаболизма глюкозы). Появляющиеся доказательства того, что ограничение питания может предотвратить развитие БА, согласуется с основным «метаболическим» компонентом этих расстройств и вселяет оптимизм в отношении того, что эти разрушительные старческие нарушения мозга можно в значительной степени предотвратить. [133]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d Бастьен Д. Гомпертс; Питер Э. Р. Татхам; Айсбранд М. Крамер (2004). Преобразование сигналов (Pbk. Ed., [Nachdr.]. Ed.). Амстердам [ua]: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0122896323.
  2. ^ a b Ingham, PW; Nakano, Y .; Сегер, К. (2011). «Механизмы и функции передачи сигналов Hedgehog через метазоа». Природа Обзоры Генетики . 12 (6): 393–406. DOI : 10.1038 / nrg2984 . PMID 21502959 . S2CID 33769324 .  
  3. ^ a b Антониотти, М., Парк, Ф., Поликрити, А., Угель, Н., Мишра, Б. (2003) Основы системы запросов и моделирования для моделирования биохимических и биологических процессов. В Тихоокеанском симпозиуме по биокомпьютингу 2003 (PSB 2003), стр. 116–127.
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Fardilha, Маргарида (2012). O eSsencial em… Sinalização Celular . Edições Afrontamento. ISBN 9789723612530.
  5. ^ a b Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт Страйер (2007). Биохимия (6. изд., 3. печатн. Изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN 978-0716787242.
  6. ^ Мишра, Б. (2002) Символический подход к моделированию клеточного поведения. В Прасанна, В., Сахни, С. и Шукла, У. (редакторы), Высокопроизводительные вычисления - HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, стр. 725–732.
  7. ^ де Йонг, Х. (2002) Моделирование и моделирование генетических регуляторных систем: обзор литературы. J. Comput. Биол., 9 (1), 67–103.
  8. ^ Hinkle JL, Bowman L (2003) Нейропротекция при ишемическом инсульте. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Карнейро, Луис Карлос; Жункейра, Хосе (2005). Основной текст гистологии и атлас (11-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк и др.: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0071440912.
  10. ^ Тянь, Синьжуй; Лю, Z; Niu, B; Чжан, Дж; Тан, ТЗ; Ли, SR; Чжао, Y; Харрис, округ Колумбия; Чжэн, Г. (2011). «Комплекс E-кадгерин / β-катенин и эпителиальный барьер» . Журнал биомедицины и биотехнологии . 2011 : 1–6. DOI : 10.1155 / 2011/567305 . PMC 3191826 . PMID 22007144 .  
  11. ^ Барт, Анджела И. М.; Näthke, Inke S; Нельсон, У. Джеймс (октябрь 1997 г.). «Кадгерины, катенины и белок APC: взаимодействие между цитоскелетными комплексами и сигнальными путями». Текущее мнение в клеточной биологии . 9 (5): 683–690. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (97) 80122-6 . PMID 9330872 . 
  12. ^ Коначчи-Соррелл, Маралис; Журинский, Яков; Бен-Зеев, Аври (15 апреля 2002 г.). «Система адгезии кадгерин-катенин в передаче сигналов и раке» . Журнал клинических исследований . 109 (8): 987–991. DOI : 10.1172 / JCI15429 . PMC 150951 . PMID 11956233 .  
  13. ^ Gilcrease, Майкл З. (март 2007). «Передача сигналов интегрина в эпителиальных клетках». Письма о раке . 247 (1): 1–25. DOI : 10.1016 / j.canlet.2006.03.031 . PMID 16725254 . 
  14. ^ Кэмпбелл, ID; Хамфрис, MJ (19 января 2011 г.). «Структура интегрина, активация и взаимодействия» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (3): а004994. DOI : 10.1101 / cshperspect.a004994 . PMC 3039929 . PMID 21421922 .  
  15. ^ а б Юджин Р. Шифф; Уиллис С. Мэддри; Майкл Ф. Соррелл, ред. (12 декабря 2011 г.). Болезни печени Шиффа (11 изд.). Чичестер, Западный Суссекс, Великобритания: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-65468-2.
  16. ^ Pawlina, Майкл Х. Росс, Войцех (23 апреля 2011). Гистология: текст и атлас: взаимосвязанная клеточная и молекулярная биология (6-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins Health. ISBN 978-0781772006.
  17. ^ Берридж, Michael J. (10 апреля 2012). «Биология клеточной сигнализации: Модуль 1 - Введение». Биохимический журнал . 6 : csb0001001. DOI : 10,1042 / csb0001001 .
  18. ^ Боде, Йоханнес Г .; Альбрехт, Юте; Häussinger, Дитер; Генрих, Питер С .; Шапер, Фред (июнь 2012 г.). «Белки острой фазы печени - регуляция цитокинами типа IL-6 и IL-1 с участием STAT3 и его перекрестная связь с NF-κB-зависимой передачей сигналов». Европейский журнал клеточной биологии . 91 (6–7): 496–505. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2011.09.008 . PMID 22093287 . 
  19. ^ Ван, Хуа (2011). «Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 при заболеваниях печени: новая терапевтическая цель» . Международный журнал биологических наук . 7 (5): 536–550. DOI : 10.7150 / ijbs.7.536 . PMC 3088876 . PMID 21552420 .  
  20. ^ Б с д е ф Ирвин М. Arias; Харви Дж. Альтер (2009). Печень: биология и патобиология (5-е изд.). Чичестер, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0470723135.
  21. ^ Толозано, Эмануэла; Альтруда, Фиорелла (апрель 2002 г.). «Гемопексин: структура, функция и регуляция». ДНК и клеточная биология . 21 (4): 297–306. DOI : 10.1089 / 104454902753759717 . PMID 12042069 . 
  22. ^ a b c Жан-Франсуа Дюфур; Пьер-Ален Клавьен (2010). Сигнальные пути при заболеваниях печени (2-е изд.). Берлин: Springer. ISBN 978-3-642-00149-9.
  23. ^ a b c Эдвардс, Питер А; Кеннеди, Мэтью А; Мак, Пуйин А. (апрель 2002 г.). "LXR;". Сосудистая фармакология . 38 (4): 249–256. DOI : 10.1016 / S1537-1891 (02) 00175-1 . PMID 12449021 . 
  24. ^ Дзау, VJ; Herrmann, HC (15–22 февраля 1982 г.). «Гормональный контроль продукции ангиотензиногена». Науки о жизни . 30 (7–8): 577–84. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (82) 90272-7 . PMID 7040893 . 
  25. ^ Чи, Сян Чэн; Чен, Чэн-И; Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Инь; Линь, Гуанг-Хуэй (2013). Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Инь; Линь, Гуанг-Хуэй. «Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени» . BioMed Research International . 2013 : 1–16. DOI : 10.1155 / 2013/601361 . PMC 3708403 . PMID 23878812 .  
  26. ^ Лай, Хун-Ши; Линь, Вэнь-Си (3 июля 2013 г.). Лай, Шуо-Лунь; Линь, Хао-Ю; Сюй, Вэнь-Мин; Чжоу, Чиа-Хун; Ли, По-Хуанг; Риши, Арун. «Интерлейкин-6 опосредует экспрессию гена ангиотензиногена во время регенерации печени» . PLOS ONE . 8 (7): e67868. Bibcode : 2013PLoSO ... 867868L . DOI : 10.1371 / journal.pone.0067868 . PMC 3700864 . PMID 23844114 .  
  27. ^ Накамура, Т; Мизуно, S (2010). «Открытие фактора роста гепатоцитов (HGF) и его значение для клеточной биологии, наук о жизни и клинической медицины» . Труды Японской академии, серии B . 86 (6): 588–610. Bibcode : 2010PJAB ... 86..588N . DOI : 10,2183 / pjab.86.588 . PMC 3081175 . PMID 20551596 .  
  28. ^ Blumenschein GR, младший; Фрезы, Великобритания; Гонсалес-Ангуло, AM (10 сентября 2012 г.). «Ориентация на ось фактора роста гепатоцитов-cMET в терапии рака» . Журнал клинической онкологии . 30 (26): 3287–96. DOI : 10.1200 / JCO.2011.40.3774 . PMC 3434988 . PMID 22869872 .  
  29. ^ Орган, SL; Цао, М.С. (ноябрь 2011 г.). «Обзор пути передачи сигналов c-MET» . Терапевтические достижения в медицинской онкологии . 3 (1 приложение): S7 – S19. DOI : 10.1177 / 1758834011422556 . PMC 3225017 . PMID 22128289 .  
  30. ^ Дюфур, Жан-Франсуа (2005). Сигнальные пути при заболеваниях печени: с 15 табл . Берлин [ua]: Springer. ISBN 978-3540229346.
  31. ^ a b Поля, RD; Burnstock, G (июнь 2006 г.). «Пуринергическая передача сигналов во взаимодействиях нейронов и глии» . Обзоры природы Неврология . 7 (6): 423–36. DOI : 10.1038 / nrn1928 . PMC 2062484 . PMID 16715052 .  
  32. ^ a b Abbracchio, Мария П .; Бернсток, Джеффри; Верхратский, Алексей ; Циммерманн, Герберт (январь 2009 г.). «Пуринергическая сигнализация в нервной системе: обзор». Тенденции в неврологии . 32 (1): 19–29. DOI : 10.1016 / j.tins.2008.10.001 . PMID 19008000 . S2CID 7653609 .  
  33. ^ а б Варгас, MR; Джонсон, Дж. А. (3 июня 2009 г.). «Цитопротективный путь Nrf2-ARE в астроцитах» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 11 : e17. DOI : 10.1017 / S1462399409001094 . PMC 5563256 . PMID 19490732 .  
  34. ^ Habas, A .; Hahn, J .; Ван, X .; Маргета, М. (21 октября 2013 г.). «Нейрональная активность регулирует передачу сигналов Nrf2 астроцитов» . Труды Национальной академии наук . 110 (45): 18291–18296. Bibcode : 2013PNAS..11018291H . DOI : 10.1073 / pnas.1208764110 . PMC 3831500 . PMID 24145448 .  
  35. ^ Эскартин, C; Вон, SJ (18 мая 2011 г.). Мальгорн, К; Auregan, G; Берман, А.Е .; Чен, ПК; Деглон, N; Джонсон, JA; Suh, SW; Суонсон, РА. «Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 способствует синтезу глутатиона в нейронах, регулируя экспрессию нейронального транспортера 3 аминокислоты» . Журнал неврологии . 31 (20): 7392–401. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.6577-10.2011 . PMC 3339848 . PMID 21593323 .  
  36. ^ Джонсон, JA; Джонсон, Д.А.; Крафт, AD; Калкинс, MJ; Jakel, RJ; Варгас, MR; Чен, ПК (декабрь 2008 г.). Крафт, AD; Калкинс, MJ; Jakel, RJ; Варгас, MR; Чен, ПК. «Путь Nrf2-ARE: индикатор и модулятор окислительного стресса при нейродегенерации» . Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1147 : 61–9. DOI : 10.1196 / анналы.1427.036 . PMC 2605641 . PMID 19076431 .  
  37. ^ Льюис, TL; Courchet, J .; Polleux, F. (16 сентября 2013 г.). «Клеточная биология в неврологии: клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе образования, роста и ветвления аксонов» . Журнал клеточной биологии . 202 (6): 837–848. DOI : 10,1083 / jcb.201305098 . PMC 3776347 . PMID 24043699 .  
  38. ^ Курше, Жюльен; Льюис, Томми Л. (июнь 2013 г.). Ли, Сохён; Курше, Вирджиния; Лю, Дэн-Юань; Айзава, Шиничи; Polleux, Франк. «Конечное ветвление аксона регулируется киназным путем LKB1-NUAK1 посредством пресинаптического захвата митохондрий» . Cell . 153 (7): 1510–1525. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.05.021 . PMC 3729210 . PMID 23791179 .  
  39. ^ Сато, Daisuke; Арбер, Сильвия (июнь 2013 г.). «Резьба по аксонным беседкам по размеру: мастер направляет одну киназу за раз» . Cell . 153 (7): 1425–1426. DOI : 10.1016 / j.cell.2013.05.047 . PMID 23791171 . 
  40. ^ Ellsworth, ML; Эллис, CG; Goldman, D; Стивенсон, AH; Дитрих, HH; Sprague, RS (апрель 2009 г.). Goldman, D; Стивенсон, AH; Дитрих, HH; Sprague, RS. «Эритроциты: кислородные сенсоры и модуляторы сосудистого тонуса» . Физиология . 24 (2): 107–16. DOI : 10.1152 / physiol.00038.2008 . PMC 2725440 . PMID 19364913 .  
  41. ^ Sprague, RS; Ellsworth, ML (июль 2012 г.). «Эритроцитарный АТФ и распределение перфузии: роль внутриклеточной и межклеточной коммуникации» . Микроциркуляция . 19 (5): 430–9. DOI : 10.1111 / j.1549-8719.2011.00158.x . PMC 3324633 . PMID 22775760 .  
  42. ^ Лей, К; Лауданна, C; Цибульский, М.И.; Нуршар, S (сентябрь 2007 г.). «Попадание в очаг воспаления: обновился каскад адгезии лейкоцитов». Обзоры природы. Иммунология . 7 (9): 678–89. DOI : 10.1038 / nri2156 . PMID 17717539 . S2CID 1871230 .  
  43. ^ Nourshargh, S ; Hordijk, PL; Сикст, М. (май 2010 г.). «Нарушение множественных барьеров: подвижность лейкоцитов через стенки вен и интерстиций». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 11 (5): 366–78. DOI : 10.1038 / nrm2889 . PMID 20414258 . S2CID 9669661 .  
  44. ^ Roitt, Иван М (2013). Fundamentos de Imunologia . ГУАНАБАРА КУГАН. ISBN 978-8527721424.
  45. ^ a b c Бейкер, Абул (2012). Клеточная и молекулярная иммунология . К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи; иллюстрации Дэвида Л. Бейкера, Александра (7-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер / Сондерс. ISBN 978-1437715286.
  46. ^ Кокс, Майкл (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  47. ^ Macian, F (июнь 2005 г.). «Белки NFAT: ключевые регуляторы развития и функции Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология . 5 (6): 472–84. DOI : 10.1038 / nri1632 . PMID 15928679 . S2CID 2460785 .  
  48. ^ Мерседес Ринкон; Ричард Флавелл и Роджер Дж. Дэвис (2001). «Передача сигнала с помощью киназ MAP в Т-лимфоцитах» . Онкоген . 20 (19): 2490–2497. DOI : 10.1038 / sj.onc.1204382 . PMID 11402343 . 
  49. ^ Вайс, Артур. «События передачи сигнала, участвующие в активации и дифференцировке лимфоцитов» . Проверено 8 января 2014 года .
  50. ^ Ле Галлу, S; Карон, Дж. (1 июля 2012 г.). Delaloy, C; Россилль, Д.; Tarte, K; Фест, Т. «Потребность в IL-2 для генерации плазматических клеток человека: дифференцировка и пролиферация сцепления путем усиления передачи сигналов MAPK-ERK» . Журнал иммунологии . 189 (1): 161–73. DOI : 10.4049 / jimmunol.1200301 . PMID 22634617 . 
  51. ^ Шаффер, AL; Шапиро-Шелеф, М. (июль 2004 г.). Ивакоши, штат Нью-Йорк; Ли, AH; Qian, SB; Чжао, H; Yu, X; Ян, Л; Тан, Б.К .; Розенвальд, А; Hurt, EM; Petroulakis, E; Sonenberg, N; Юделл, JW; Calame, K; Glimcher, LH; Staudt, LM. «XBP1, расположенный ниже Blimp-1, расширяет секреторный аппарат и другие органеллы и увеличивает синтез белка при дифференцировке плазматических клеток». Иммунитет . 21 (1): 81–93. DOI : 10.1016 / j.immuni.2004.06.010 . PMID 15345222 . 
  52. ^ Кротти, Шейн; Джонстон, Роберт Дж; Шенбергер, Стивен П. (19 января 2010 г.). «Эффекторы и воспоминания: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференцировке T- и B-лимфоцитов» . Иммунология природы . 11 (2): 114–120. DOI : 10.1038 / ni.1837 . PMC 2864556 . PMID 20084069 .  
  53. ^ Майкл Кокс (2005). Энциклопедия наук о жизни . Хобокен, Нью-Джерси [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 9780470015902.
  54. ^ Cruciat, CM .; Нирс, К. (19 октября 2012 г.). «Секретированные и трансмембранные ингибиторы и активаторы Wnt» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 5 (3): a015081. DOI : 10.1101 / cshperspect.a015081 . PMC 3578365 . PMID 23085770 .  
  55. ↑ Кобаяси, Ясухиро; Маэда, Казухиро; Такахаши, Наоюки (июль 2008 г.). «Роль передачи сигналов Wnt в формировании и резорбции кости» . Обзор японской стоматологии . 44 (1): 76–82. DOI : 10.1016 / j.jdsr.2007.11.002 .
  56. ^ Раджу, R; Балакришнан, Л; Нанджаппа, V; Bhattacharjee, M; Getnet, D; Muthusamy, B; Куриан Томас, Дж; Шарма, Дж; Рахиман, BA; Харша, ХК; Шанкар, S; Прасад, Т.С.; Мохан, СС; Bader, GD; Wani, MR; Панди, А (2011). «Комплексная вручную составленная карта реакций пути передачи сигналов RANKL / RANK» . База данных (Оксфорд) . 2011 : bar021. DOI : 10,1093 / базы данных / bar021 . PMC 3170171 . PMID 21742767 .  
  57. ↑ Boyce, BF; Син, Л. (2007). «Биология RANK, RANKL и остеопротегерина» . Исследования и терапия артрита . 9 Дополнение 1: S1. DOI : 10.1186 / ar2165 . PMC 1924516 . PMID 17634140 .  
  58. ^ а б Медиеро, Арансасу; Кронштейн, Брюс Н. (июнь 2013 г.). «Аденозин и костный обмен» . Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 24 (6): 290–300. DOI : 10.1016 / j.tem.2013.02.001 . PMC 3669669 . PMID 23499155 .  
  59. ^ Хэм, J; Эванс, Б.А. (2012). «Новые роли аденозина и его рецепторов в гомеостазе костей» . Границы эндокринологии . 3 : 113. DOI : 10,3389 / fendo.2012.00113 . PMC 3444801 . PMID 23024635 .  
  60. ^ Ватт, FM; Дрискелл, Р.Р. (24 ноября 2009 г.). «Терапевтический потенциал стволовых клеток» . Философские труды Королевского общества B: биологические науки . 365 (1537): 155–163. DOI : 10.1098 / rstb.2009.0149 . PMC 2842697 . PMID 20008393 .  
  61. ^ Инь, QL; Николс, Дж; Камеры, I; Смит, А (31 октября 2003 г.). «Индукция BMP белков Id подавляет дифференцировку и поддерживает самообновление эмбриональных стволовых клеток в сотрудничестве с STAT3». Cell . 115 (3): 281–92. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (03) 00847-X . PMID 14636556 . S2CID 7201396 .  
  62. ^ Нишино, J; Ким, я; Чада, К; Моррисон, SJ (17 октября 2008 г.). «Hmga2 способствует самообновлению нервных стволовых клеток у молодых, но не у старых мышей, снижая экспрессию p16Ink4a и p19Arf» . Cell . 135 (2): 227–39. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.09.017 . PMC 2582221 . PMID 18957199 .  
  63. ^ Моррисон, SJ; Спредлинг, AC (22 февраля 2008 г.). «Стволовые клетки и ниши: механизмы, которые способствуют поддержанию стволовых клеток на протяжении всей жизни» . Cell . 132 (4): 598–611. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.01.038 . PMC 4505728 . PMID 18295578 .  
  64. ^ Fuchs, E; Тумбар, Т; Гуаш, Г. (19 марта 2004 г.). «Общение с соседями: стволовые клетки и их ниша». Cell . 116 (6): 769–78. DOI : 10.1016 / s0092-8674 (04) 00255-7 . PMID 15035980 . S2CID 18494303 .  
  65. ^ Кларк, MF; Дик, Дж. Э. (1 октября 2006 г.). Диркс, ПБ; Карнизы, CJ; Джеймисон, Швейцария; Джонс, DL; Visvader, J; Вайсман, Иллинойс; Валь, GM. «Раковые стволовые клетки - перспективы текущего состояния и будущих направлений: семинар AACR по раковым стволовым клеткам» . Исследования рака . 66 (19): 9339–44. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3126 . PMID 16990346 . S2CID 8791540 .  
  66. ^ Джонс, GM; Cram, DS (май 2008 г.). Песня, B; Magli, MC; Джанароли, L; Лахам-Каплан, О; Финдли, Дж. К.; Дженкин, G; Траунсон, АО. «Профили экспрессии генов человеческих ооцитов после созревания in vivo или in vitro» . Репродукция человека . 23 (5): 1138–44. DOI : 10.1093 / humrep / den085 . PMID 18346995 . 
  67. ^ Киддер, GM; Вандерхайден, Британская Колумбия (апрель 2010 г.). «Двунаправленная связь между ооцитами и фолликулярными клетками: обеспечение компетентности ооцитов в развитии» . Канадский журнал физиологии и фармакологии . 88 (4): 399–413. DOI : 10.1139 / y10-009 . PMC 3025001 . PMID 20555408 .  
  68. ^ Peng, J .; Ли, К. (4 февраля 2013 г.). Wigglesworth, K .; Рангараджан, А .; Каттамури, C .; Петерсон, RT; Eppig, JJ; Томпсон, ТБ; Мацук М.М. «Фактор дифференцировки роста 9: гетеродимеры костного морфогенетического белка 15 являются мощными регуляторами функции яичников» . Труды Национальной академии наук . 110 (8): E776 – E785. DOI : 10.1073 / pnas.1218020110 . PMC 3581982 . PMID 23382188 .  
  69. ^ МакГиннис, LK; Кэрролл, диджей; Кинси, штат Вашингтон (октябрь – ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов протеинтирозинкиназы во время созревания и оплодотворения ооцитов» . Молекулярное воспроизводство и развитие . 78 (10–11): 831–45. DOI : 10.1002 / mrd.21326 . PMC 3186829 . PMID 21681843 .  
  70. ^ а б Норрис, РП; Ратзан, WJ (июнь 2009 г.). Фрейдзон, М; Mehlmann, LM; Krall, J; Мовсесян, М.А. Wang, H; Ke, H; Николаев, В.О .; Джаффе, Луизиана. «Циклический GMP из окружающих соматических клеток регулирует циклический AMP и мейоз в ооците мыши» . Развитие . 136 (11): 1869–78. DOI : 10.1242 / dev.035238 . PMC 2680110 . PMID 19429786 .  
  71. ^ Ваккари, S; Недели JL, 2-е (сентябрь 2009 г.). Се, М; Menniti, FS; Конти, М. «Циклическая передача сигналов GMP участвует в зависимом от лютеинизирующего гормона мейотическом созревании ооцитов мышей» . Биология размножения . 81 (3): 595–604. DOI : 10.1095 / biolreprod.109.077768 . PMC 2731981 . PMID 19474061 .  
  72. ↑ Села-Абрамович, S; Эдри, я; Галиани, Д; Нево, Н; Декель, Н. (май 2006 г.). «Нарушение связи по щелевому соединению в фолликуле яичника вызывает созревание ооцита» . Эндокринология . 147 (5): 2280–6. DOI : 10.1210 / en.2005-1011 . PMID 16439460 . 
  73. ↑ Села-Абрамович, S; Хорев, Э; Галиани, Д; Декель, Н. (март 2005 г.). «Активированная митогеном протеинкиназа опосредует индуцированное лютеинизирующим гормоном нарушение связи и созревание ооцитов в фолликулах яичников крыс» . Эндокринология . 146 (3): 1236–44. DOI : 10.1210 / en.2004-1006 . PMID 15576461 . 
  74. ^ Ким, J; Багчи, IC; Багчи, МК (декабрь 2009 г.). «Контроль овуляции у мышей с помощью генных сетей, регулируемых рецептором прогестерона» . Молекулярная репродукция человека . 15 (12): 821–8. DOI : 10.1093 / molehr / gap082 . PMC 2776476 . PMID 19815644 .  
  75. ^ Форчун, Дж. Э .; Уиллис, Э.Л .; Bridges, PJ; Ян, CS (январь 2009 г.). «Периовуляторный период крупного рогатого скота: прогестерон, простагландины, окситоцин и протеазы ADAMTS» . Репродукция животных . 6 (1): 60–71. PMC 2853051 . PMID 20390049 .  
  76. ^ Geldziler, BD; Марчелло, MR; Shakes, DC; Сингсон, А (2011). Генетика и клеточная биология оплодотворения . Методы клеточной биологии. 106 . С. 343–75. DOI : 10.1016 / B978-0-12-544172-8.00013-X . ISBN 9780125441728. PMC  3275088 . PMID  22118284 .
  77. ^ Хан, СМ; Котти, Пенсильвания; Миллер, Массачусетс (май 2010 г.). «Механизмы связи сперматозоидов и ооцитов, контролирующие фертильность C. elegans» . Динамика развития . 239 (5): 1265–81. DOI : 10.1002 / dvdy.22202 . PMC 2963114 . PMID 20034089 .  
  78. ^ Мяо, YL; Уильямс, CJ (ноябрь 2012 г.). «Передача сигналов кальция в активации яиц млекопитающих и развитии эмбриона: влияние субклеточной локализации» . Молекулярное воспроизводство и развитие . 79 (11): 742–56. DOI : 10.1002 / mrd.22078 . PMC 3502661 . PMID 22888043 .  
  79. ^ Суонн, K; Виндзор, С. (март 2012 г.). Кэмпбелл, К; Эльгмати, К; Номикос, М; Zernicka-Goetz, M; Amso, N; Lai, FA; Томас, А; Graham, C. «Фосфолипаза C-ζ-индуцированные колебания Ca 2+ вызывают совпадающие движения цитоплазмы в человеческих ооцитах, которые не смогли оплодотвориться после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов» . Фертильность и бесплодие . 97 (3): 742–7. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2011.12.013 . PMC 3334266 . PMID 22217962 .  
  80. ^ Mio, Y; Ивата, К. (сентябрь 2012 г.). Юмото, К; Кай, Y; Саргант, ХК; Mizoguchi, C; Уэда, М; Цучи, Y; Имаджо, А; Иба, Y; Нишикори, К. «Возможный механизм блока полиспермии в человеческих ооцитах, наблюдаемый с помощью покадровой кинематографии» . Журнал вспомогательной репродукции и генетики . 29 (9): 951–6. DOI : 10.1007 / s10815-012-9815-х . PMC 3463667 . PMID 22695746 .  
  81. ^ Beall, S; Бреннер, К; Сегарс, Дж (декабрь 2010 г.). «Нарушение созревания ооцитов: синдром плохих яиц» . Фертильность и бесплодие . 94 (7): 2507–13. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2010.02.037 . PMC 2946974 . PMID 20378111 .  
  82. ^ Абу-хаила, А; Тулсиани, Д.Р. (1 мая 2009 г.). «Пути передачи сигналов, которые регулируют емкость сперматозоидов и акросомную реакцию». Архивы биохимии и биофизики . 485 (1): 72–81. DOI : 10.1016 / j.abb.2009.02.003 . PMID 19217882 . 
  83. ^ Висконти, ЧП; Вестбрук, Вирджиния (январь 2002 г.). Чертихин, О; Демарко, я; Ловкость, S; Дикман, А.Б. «Новые сигнальные пути, участвующие в приобретении сперматозоидов способности к оплодотворению». Журнал репродуктивной иммунологии . 53 (1–2): 133–50. DOI : 10.1016 / S0165-0378 (01) 00103-6 . PMID 11730911 . 
  84. ^ Salicioni, AM; Platt, MD; Wertheimer, EV; Arcelay, E; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП (2007). Wertheimer, EV; Arcelay, E; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП. «Сигнальные пути, участвующие в емкости сперматозоидов». Дополнение Общества репродукции и фертильности . 65 : 245–59. PMID 17644966 . 
  85. ^ Брейтбарт, H (22 февраля 2002). «Внутриклеточная регуляция кальция в емкости сперматозоидов и акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 187 (1–2): 139–44. DOI : 10.1016 / s0303-7207 (01) 00704-3 . PMID 11988321 . S2CID 24124381 .  
  86. ^ Гупта, СК; Бхандари, Б. (январь 2011 г.). «Акросомная реакция: актуальность гликопротеинов zona pellucida» . Азиатский журнал андрологии . 13 (1): 97–105. DOI : 10.1038 / aja.2010.72 . PMC 3739397 . PMID 21042299 .  
  87. ^ Сагаре-Патил, V; Вернекар, М; Галванкар, М; Моди, Д. (15 июля 2013 г.). «Прогестерон использует путь PI3K-AKT в сперматозоидах человека для регулирования подвижности и гиперактивации, но не акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология . 374 (1–2): 82–91. DOI : 10.1016 / j.mce.2013.04.005 . PMID 23623968 . S2CID 25689637 .  
  88. ^ Publicover, S; Баррат, К. (17 марта 2011 г.). «Репродуктивная биология: ворота прогестерона в сперму». Природа . 471 (7338): 313–4. Bibcode : 2011Natur.471..313P . DOI : 10.1038 / 471313a . PMID 21412330 . S2CID 205062974 .  
  89. ^ Ашок Агарвал; Р. Джон Эйткен; Хуан Г. Альварес (17 марта 2012 г.). Исследования мужского здоровья и фертильности . Нью-Йорк: Humana Press. ISBN 978-1-61779-775-0.
  90. ^ О'Флаэрти, C; де Ламиранд, Э; Ганьон, К. (15 августа 2006 г.). «Положительная роль активных форм кислорода в емкости сперматозоидов млекопитающих: запуск и модуляция событий фосфорилирования». Свободная радикальная биология и медицина . 41 (4): 528–40. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2006.04.027 . PMID 16863985 . 
  91. ^ a b Дори, К; Амая, Э (ноябрь 2010 г.). «Передача сигналов FGF: различные роли во время раннего эмбриогенеза позвоночных» . Развитие . 137 (22): 3731–42. DOI : 10.1242 / dev.037689 . PMC 3747497 . PMID 20978071 .  
  92. ^ a b c Ланнер, F; Россант, Дж (октябрь 2010 г.). «Роль передачи сигналов FGF / Erk в плюрипотентных клетках» . Развитие . 137 (20): 3351–60. DOI : 10.1242 / dev.050146 . PMID 20876656 . 
  93. ^ Б с д е е Dreesen, O; Brivanlou, AH (январь 2007 г.). «Сигнальные пути в раковых и эмбриональных стволовых клетках». Обзоры стволовых клеток . 3 (1): 7–17. DOI : 10.1007 / s12015-007-0004-8 . PMID 17873377 . S2CID 25311665 .  
  94. ^ Ли, Дж; Ван, Г. (апрель 2007 г.). Ван, С; Чжао, Y; Чжан, Х; Tan, Z; Песня, Z; Дин, М; Дэн, Х. «Передача сигналов MEK / ERK способствует поддержанию самообновления эмбриональных стволовых клеток человека». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия . 75 (4): 299–307. DOI : 10.1111 / j.1432-0436.2006.00143.x . PMID 17286604 . 
  95. ^ Суй, Лина; Боувенс, Люк; Мфопу, Хосуэ К. (2013). «Сигнальные пути во время поддержания и дифференцировки дефинитивной энтодермы эмбриональных стволовых клеток» . Международный журнал биологии развития . 57 (1): 1–12. DOI : 10.1387 / ijdb.120115ls . PMID 23585347 . S2CID 38544740 .  
  96. ^ Мэннинг, BD; Кэнтли, LC (29 июня 2007 г.). «Сигнализация AKT / PKB: навигация вниз по течению» . Cell . 129 (7): 1261–74. DOI : 10.1016 / j.cell.2007.06.009 . PMC 2756685 . PMID 17604717 .  
  97. ^ Песня, G; Оуян, G; Бао, С. (январь – март 2005 г.). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. DOI : 10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304 . PMID 15784165 .  
  98. ^ Дэйли, L; Амброзетти, Д; Мансухани, А; Basilico, C (апрель 2005 г.). «Механизмы, лежащие в основе дифференциальных ответов на передачу сигналов FGF». Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (2): 233–47. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.01.007 . PMID 15863038 . 
  99. ^ Келлехер, ФК; Феннелли, D; Рафферти, М. (2006). «Общие критические пути в эмбриогенезе и раке». Acta Oncologica . 45 (4): 375–88. DOI : 10.1080 / 02841860600602946 . PMID 16760173 . S2CID 24282171 .  
  100. ^ а б Ван, Дж; Виншоу-Борис, А (октябрь 2004 г.). «Канонический путь Wnt в раннем эмбриогенезе млекопитающих и поддержание / дифференциация стволовых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития . 14 (5): 533–9. DOI : 10.1016 / j.gde.2004.07.013 . PMID 15380245 . 
  101. ^ a b Wu, MY; Хилл, CS (март 2009 г.). «Передача сигналов суперсемейства Tgf-бета в эмбриональном развитии и гомеостазе». Клетка развития . 16 (3): 329–43. DOI : 10.1016 / j.devcel.2009.02.012 . PMID 19289080 . 
  102. ^ a b Кишигами, S; Мишина, Ю. (июнь 2005 г.). «Передача сигналов BMP и формирование паттерна раннего эмбриона» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 16 (3): 265–78. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.04.002 . PMID 15871922 . 
  103. ^ Лифанцева, Н.В.; Кольцова АМ; Полянская, ГГ; Гордеева О.Ф. (23 января 2013 г.). «Экспрессия факторов семейства TGFβ и FGF2 в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека, поддерживаемых в различных системах культивирования» . Российский журнал биологии развития . 44 (1): 7–18. DOI : 10.1134 / S1062360413010050 . S2CID 8167222 . 
  104. ^ а б в Вишванатан, Джорджия; Seto, J .; Патил, С .; Nudelman, G .; Силфон, SC (2008). «Приступая к построению и анализу биологического пути» . PLOS Comput Biol . 4 (2): e16. Bibcode : 2008PLSCB ... 4 ... 16V . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0040016 . PMC 2323403 . PMID 18463709 .  
  105. ^ Stromback L., Jakoniene V., Tan H., Lambrix P. (2006) Представление, хранение и доступ. MIT Press.
  106. ^ Brazma, A .; Крестьянинова, М .; Сарканс, У. (2006). «Стандарты системной биологии». Nat Rev Genet . 7 (8): 593–605. DOI : 10.1038 / nrg1922 . PMID 16847461 . S2CID 35398897 .  
  107. ^ Baclawski К., Ню Т. (2006) Онтология для биоинформатики. Кембридж (Массачусетс): Бока-Ратон (Флорида): Chapman & Hall / CRC.
  108. ^ Каштан, Н .; Itzkovitz, S .; Milo, R .; Алон, У. (2004). «Эффективный алгоритм выборки для оценки концентрации подграфов и обнаружения сетевых мотивов» . Биоинформатика . 20 (11): 1746–1758. DOI : 10.1093 / биоинформатики / bth163 . PMID 15001476 . 
  109. ^ http://www.genome.jp/kegg
  110. ^ Канехиса, М .; Перейти к с.; Hattori, M .; Аоки-Киношита, К.Ф. Ито, М .; Кавасима, С. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG» . Nucleic Acids Res . 34 (выпуск базы данных): D354 – D357. DOI : 10.1093 / NAR / gkj102 . PMC 1347464 . PMID 16381885 .  
  111. ^ Минору К., Сусуму Г., Михо Ф., Мао Т., Мика Х. (2010) KEGG для представления и анализа молекулярных сетей, включающих болезни и лекарства Nucleic Acids Res. 38 (1): D355-D360.
  112. ^ http://www.genmapp.org
  113. ^ Dahlquist, KD; Salomonis, N .; Вранизан, К .; Лолор, Южная Каролина; Конклин, Б.Р. (2002). «GenMAPP, новый инструмент для просмотра и анализа данных микрочипов о биологических путях» . Nat. Genet . 31 (1): 19–20. DOI : 10.1038 / ng0502-19 . PMID 11984561 . 
  114. ^ https://web.archive.org/web/20130203072322/http://www.genmapp.org/tutorials/Converting-MAPPs-between-species.pdf
  115. ^ Vastrik, I .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; Joshi-Tope, G .; Гопинатх, G .; Croft, D .; де Боно, В .; Gillespie, M .; Jassal, B .; Lewis, S .; Matthews, L .; Wu, G .; Birney, E .; Штейн, Л. (2007). «Reactome: база знаний о биологических путях и процессах» . Genome Biol . 8 (3): R39. DOI : 10.1186 / GB-2007-8-3-R39 . PMC 1868929 . PMID 17367534 .  
  116. ^ Joshi-Tope, G .; Gillespie, M .; Вастрик, И .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; де Боно, В .; Jassal, B .; Гопинатх, GR; Wu, GR; Matthews, L .; Lewis, S .; Birney, E .; Штейн, Л. (2005). «Reactome: база знаний о биологических путях» . Nucleic Acids Res . 33 (выпуск базы данных): D428–32. DOI : 10.1093 / NAR / gki072 . PMC 540026 . PMID 15608231 .  
  117. ^ Мэтьюз, L .; Гопинатх, G .; Gillespie, M .; Кауди, М. (2009). «База знаний Reactome о биологических путях и процессах человека» . Nucleic Acids Res . 37 (выпуск базы данных): D619 – D622. DOI : 10.1093 / NAR / gkn863 . PMC 2686536 . PMID 18981052 .  
  118. ^ Крофт, D .; О'Келли, Дж .; Wu, G .; Хав, Р. (2011). «Reactome: база данных реакций, путей и биологических процессов» . Nucleic Acids Res . 39 (выпуск базы данных): D691 – D697. DOI : 10.1093 / NAR / gkq1018 . PMC 3013646 . PMID 21067998 .  
  119. ^ Haw, R .; Hermjakob, H .; D'Eustachio, P .; Штейн, Л. (2011). «Анализ пути реактома для обогащения биологических открытий в наборах протеомических данных» . Протеомика . 11 (18): 3598–3613. DOI : 10.1002 / pmic.201100066 . PMC 4617659 . PMID 21751369 .  
  120. ^ Приами, C. (редактор) (2003) Вычислительные методы в системной биологии. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Карп, PD; Райли, М .; Saier, M .; Паулсен, ИТ; Пейли, С.М. Пеллегрини-Тул, А. (2000). «Базы данных ecocyc и metacyc» . Nucleic Acids Res . 28 (1): 56–59. DOI : 10.1093 / NAR / 28.1.56 . PMC 102475 . PMID 10592180 .  
  122. ^ Ogata, H .; Перейти к с.; Sato, K .; Fujibuchi, W .; Bono, H .; Канехиса, М. (1999). «Кегг: Киотская энциклопедия генов и геномов» . Nucleic Acids Res . 27 (1): 29–34. DOI : 10.1093 / NAR / 27.1.29 . PMC 148090 . PMID 9847135 .  
  123. ^ Ashburner, M (2000). «Генная онтология: инструмент для объединения биологии. Консорциум генных онтологий» . Nat. Genet . 25 (1): 25–29. DOI : 10.1038 / 75556 . PMC 3037419 . PMID 10802651 .  
  124. ^ Kanehisa, M (2002). «Базы данных KEGG в GenomeNet» . Nucleic Acids Res . 30 (1): 42–46. DOI : 10.1093 / NAR / 30.1.42 . PMC 99091 . PMID 11752249 .  
  125. Перейти ↑ Boyle, EI (2004). «GO :: TermFinder - программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации генной онтологии и поиска значительно обогащенных терминов генной онтологии, связанных со списком генов» . Биоинформатика . 20 (18): 3710–3715. DOI : 10.1093 / биоинформатики / bth456 . PMC 3037731 . PMID 15297299 .  
  126. ^ Хуанг, DW (2007). «Инструмент функциональной классификации генов DAVID: новый алгоритм, ориентированный на биологические модули, для функционального анализа больших списков генов» . Genome Biol . 8 (9): R183. DOI : 10.1186 / GB-2007-8-9-r183 . PMC 2375021 . PMID 17784955 .  
  127. ^ Maere, S (2005). «BiNGO: плагин Cytoscape для оценки чрезмерной представленности категорий генных онтологий в биологических сетях» . Биоинформатика . 21 (16): 3448–3449. DOI : 10.1093 / биоинформатики / bti551 . PMID 15972284 . 
  128. Перейти ↑ Ramos, H (2008). «Обозреватель информации и свойств белков: простое в использовании веб-приложение с богатым клиентом для управления и функционального анализа протеомных данных» . Биоинформатика . 24 (18): 2110–2111. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btn363 . PMC 2638980 . PMID 18635572 .  
  129. Перейти ↑ Li, Y (2008). «Глобальная сеть перекрестных помех» . Биоинформатика . 24 (12): 1442–1447. DOI : 10.1093 / биоинформатики / btn200 . PMID 18434343 . 
  130. ^ Khatri, P .; Sirota, M .; Бьютт, Эй Джей (2012). «Десять лет анализа пути: современные подходы и нерешенные проблемы» . PLOS Comput. Биол . 8 (2): e1002375. Bibcode : 2012PLSCB ... 8E2375K . DOI : 10.1371 / journal.pcbi.1002375 . PMC 3285573 . PMID 22383865 .  
  131. ^ а б Да, CS; Ван, JY; Cheng, TL; Хуан, Швейцария; Wu, CH; Лин, SR (2006). «Путь метаболизма жирных кислот играет важную роль в канцерогенезе колоректального рака человека с помощью анализа Microarray-Bioinformatics». Письма о раке . 233 (2): 297–308. DOI : 10.1016 / j.canlet.2005.03.050 . PMID 15885896 . 
  132. ^ Альберио, Т .; Lopiano, L .; Фазано, М. (2012). «Клеточные модели для исследования биохимических путей при болезни Паркинсона» . Журнал FEBS . 279 (7): 1146–1155. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2012.08516.x . PMID 22314200 . S2CID 22244998 .  
  133. ^ Маттсон, член парламента; Педерсен, Вашингтон; Duan, W .; Culmsee, C .; Камандола, С. (1999). "Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушенного энергетического метаболизма и дегенерации нейронов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона" . Анналы Нью-Йоркской академии наук (Представленная рукопись). 893 (1): 154–175. Bibcode : 1999NYASA.893..154M . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb07824.x . PMID 10672236 . S2CID 23438312 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ресурс KEGG
  • Инструменты ДЭВИДА
  • GenMAPP
  • GoMiner
  • Путеводитель
  • [1]