Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья о передаче сигналов на клеточном уровне. Для системной передачи сигнала см. Трансдукция (физиология) .
Упрощенное представление основных путей передачи сигнала у млекопитающих.

Передача сигнала - это процесс, при котором химический или физический сигнал передается через клетку в виде серии молекулярных событий , чаще всего фосфорилирования белка, катализируемого протеинкиназами , что в конечном итоге приводит к клеточному ответу. Белки, отвечающие за обнаружение стимулов, обычно называют рецепторами , хотя в некоторых случаях используется термин сенсор. [1] Изменения, вызванные связыванием лиганда (или восприятием сигнала) в рецепторе, вызывают биохимический каскад , который представляет собой цепь биохимических событий, известных как сигнальный путь .

Когда сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, они образуют сети, которые позволяют координировать клеточные ответы, часто с помощью комбинаторных сигнальных событий. [2] На молекулярном уровне такие ответы включают изменения транскрипции или трансляции генов, а также посттрансляционные и конформационные изменения белков, а также изменения их местоположения. Эти молекулярные события являются основными механизмами, контролирующими рост , пролиферацию, метаболизм и многие другие процессы клеток . [3] У многоклеточных организмов пути передачи сигналов регулируют межклеточную коммуникацию множеством способов.

Каждый компонент (или узел) сигнального пути классифицируется в соответствии с ролью, которую он играет по отношению к начальному стимулу. Лиганды называются первыми мессенджерами , а рецепторы - преобразователями сигналов , которые затем активируют первичные эффекторы . Такие эффекторы обычно являются белками и часто связаны со вторичными мессенджерами , которые могут активировать вторичные эффекторы и так далее. В зависимости от эффективности узлов сигнал может быть усилен (концепция, известная как усиление сигнала), так что одна сигнальная молекула может генерировать ответ, включающий от сотен до миллионов молекул. [4]Как и в случае с другими сигналами, преобразование биологических сигналов характеризуется задержкой, шумом, сигналом обратной связи, прямой связью и помехами, которые могут варьироваться от незначительных до патологических. [5] С появлением вычислительной биологии , то анализ сигнальных путей и сетей стала важным инструментом для понимания клеточных функций и заболеваний , в том числе сигнализации Перетелеграфирование механизмов , лежащих ответов на приобретенной лекарственной устойчивости. [6]

Каскад домино - это повседневная аналогия каскада передачи сигнала

Стимулы [ править ]

Основная статья: Стимул (физиология)
3D-медицинская анимация все еще показывает преобразование сигнала.

В основе передачи сигнала лежит преобразование определенного стимула в биохимический сигнал. Природа таких стимулов может широко варьироваться, от внеклеточных сигналов, таких как присутствие EGF , до внутриклеточных событий, таких как повреждение ДНК в результате репликативного истощения теломер . [7] Традиционно сигналы, которые достигают центральной нервной системы, классифицируются как чувства . Они передаются от нейрона к нейрону в процессе, называемом синаптической передачей . Многие другие механизмы межклеточной передачи сигналов существуют в многоклеточных организмах, например, те, которые управляют эмбриональным развитием. [8]

Лиганды [ править ]

Основная статья: Лиганд (биохимия)

Большинство путей передачи сигнала включают связывание сигнальных молекул, известных как лиганды, с рецепторами, которые запускают события внутри клетки. Связывание сигнальной молекулы с рецептором вызывает изменение конформации рецептора, известное как активация рецептора . Большинство лигандов представляют собой растворимые молекулы из внеклеточной среды, которые связываются с рецепторами клеточной поверхности . К ним относятся факторы роста , цитокины и нейромедиаторы . Компоненты внеклеточного матрикса, такие как фибронектин и гиалуронан, также могут связываться с такими рецепторами ( интегринами и CD44, соответственно). Кроме того, некоторые молекулы, такие как стероидные гормоны , растворимы в жирах и, таким образом, проникают через плазматическую мембрану, чтобы достичь ядерных рецепторов . [9] В случае рецепторов стероидных гормонов их стимуляция приводит к связыванию с промоторной областью стероид-чувствительных генов. [10]

Не все классификации сигнальных молекул учитывают молекулярную природу каждого члена класса. Например, пахучие вещества принадлежат к широкому спектру молекулярных классов [11], как и нейротрансмиттеры, размер которых варьируется от небольших молекул, таких как дофамин [12], до нейропептидов, таких как эндорфины . [13] Более того, некоторые молекулы могут относиться к более чем одному классу, например, адреналин является нейромедиатором, когда он секретируется центральной нервной системой, и гормоном, когда секретируется мозговым веществом надпочечников .

Некоторые рецепторы, такие как HER2 , способны к лиганд-независимой активации при сверхэкспрессии или мутации. Это приводит к конститутивной активации пути, который может быть отменен или не отменен компенсационными механизмами. В случае HER2, который действует как партнер димеризации других EGFR , конститутивная активация приводит к гиперпролиферации и раку . [14]

Механические силы [ править ]

Основная статья: Механотрансдукция

Преобладание базальных мембран в тканях Eumetazoans означает, что большинству типов клеток для выживания требуется прикрепление . Это требование привело к развитию сложных путей механотрансдукции, позволяющих клеткам ощущать жесткость субстрата. Такая сигнализация в основном организовано в координационных спаек , регионы , где интегрин -связанного актина цитоскелета обнаруживает изменения и передает их вниз по течению через YAP1 . [15] Кальцийзависимые молекулы клеточной адгезии, такие как кадгерины и селектины.также может опосредовать механотрансдукцию. [16] За механочувствительность отвечают специализированные формы механотрансдукции в нервной системе : слух , осязание , проприоцепция и равновесие . [17]

Осмолярность [ править ]

Основная статья: Осморецептор

Клеточный и системный контроль осмотического давления (разница в осмолярности между цитозолем и внеклеточной средой) имеет решающее значение для гомеостаза. Есть три способа, которыми клетки могут обнаруживать осмотические стимулы: в виде изменений макромолекулярного скопления, ионной силы и изменений свойств плазматической мембраны или цитоскелета (последний является формой механотрансдукции). [18] Эти изменения обнаруживаются белками, известными как осмосенсоры или осморецепторы. У людей наиболее охарактеризованными осмосенсорами являются временные каналы рецепторного потенциала, присутствующие в первичных ресничках человеческих клеток. [18] [19]У дрожжей путь HOG подробно охарактеризован. [20]

Температура [ править ]

Основная статья: Термоцепция

Чувство температуры в клетках известно как термоцепция и в первую очередь опосредуется переходными каналами рецепторного потенциала . [21] Кроме того, клетки животных содержат консервативный механизм, предотвращающий повреждение клеток высокими температурами - реакцию теплового шока . Такой ответ запускается, когда высокие температуры вызывают диссоциацию неактивного HSF1 от комплексов с белками теплового шока Hsp40 / Hsp70 и Hsp90 . С помощью ncRNA hsr1 HSF1 затем тримеризуется, становясь активным и усиливая экспрессию своих генов-мишеней. [22]Многие другие термочувствительные механизмы существуют как у прокариот, так и у эукариот . [21]

Свет [ править ]

Основная статья: Визуальная фототрансдукция

У млекопитающих, свет управляет чувство зрения и циркадные часы пути активации светочувствительных белков в клетках фоторецепторов в глазах «ы сетчатки . В случае зрения свет обнаруживается родопсином в палочках и колбочках . [23] В случае циркадных часов другой фотопигмент , меланопсин , отвечает за обнаружение света в собственных светочувствительных ганглиозных клетках сетчатки . [24]

Рецепторы [ править ]

Рецепторы можно условно разделить на два основных класса: внутриклеточные и внеклеточные рецепторы.

Внеклеточные рецепторы [ править ]

Внеклеточные рецепторы являются неотъемлемыми трансмембранными белками и составляют большинство рецепторов. Они охватывают плазматическую мембрану клетки, причем одна часть рецептора находится снаружи клетки, а другая - внутри. Передача сигнала происходит в результате связывания лиганда с внешней областью рецептора (лиганд не проходит через мембрану). Связывание лиганд-рецептор вызывает изменение конформации внутренней части рецептора, процесс, который иногда называют «активацией рецептора». [25] Это приводит либо к активации ферментного домена рецептора, либо к открытию сайта связывания для других внутриклеточных сигнальных белков внутри клетки, в конечном итоге распространяя сигнал через цитоплазму.

В эукариотических клетках большинство внутриклеточных белков, активируемых взаимодействием лиганд / рецептор, обладают ферментативной активностью; примеры включают тирозинкиназу и фосфатазы . Часто такие ферменты ковалентно связаны с рецептором. Некоторые из них создают вторичные мессенджеры, такие как циклический AMP и IP 3 , последний контролирует высвобождение внутриклеточных запасов кальция в цитоплазму. Другие активированные белки взаимодействуют с адапторными белками.которые облегчают взаимодействие сигнальных белков и координацию сигнальных комплексов, необходимых для ответа на конкретный стимул. И ферменты, и адаптерные белки реагируют на различные молекулы вторичных мессенджеров.

Многие адаптерные белки и ферменты, активируемые как часть передачи сигнала, обладают специализированными белковыми доменами, которые связываются со специфическими вторичными молекулами-посредниками. Например, ионы кальция связываются с EF- доменами кальмодулина , позволяя ему связываться и активировать кальмодулин-зависимую киназу . PIP 3 и другие фосфоинозитиды делают то же самое с доменами гомологии Pleckstrin белков, таких как киназный белок AKT .

Рецепторы, связанные с G-белком [ править ]

Основная статья: рецептор, связанный с G-белком

G-белковые рецепторы (GPCR) представляют собой семейство интегральных трансмембранных белков, которые обладают семью трансмембранными доменами и связаны с гетеротримерным G-белком . Это самое большое семейство мембранных белков и рецепторов млекопитающих, насчитывающее почти 800 членов. Подсчитывая все виды животных, они в сумме составляют более 5000. [26] GPCR млекопитающих подразделяются на 5 основных семейств: родопсиноподобные , секретиноподобные , метаботропные глутаматные , адгезионные и завитые / сглаженные , при этом несколько групп GPCR трудно классифицировать из-за низкого сходства последовательностей, например, вомероназальных рецепторов . [26]Другие классы существуют в эукариоте, такие как Dictyostelium циклических АМФА рецепторы и грибковые спаривание рецепторы феромона . [26]

Передача сигнала с помощью GPCR начинается с неактивного G-белка, связанного с рецептором; белок G существует как гетеротример, состоящий из субъединиц Gα, Gβ и Gγ. [27] Как только GPCR распознает лиганд, конформация рецептора изменяется, чтобы активировать G-белок, в результате чего Gα связывает молекулу GTP и диссоциирует от двух других субъединиц G-белка. Диссоциация открывает участки субъединиц, которые могут взаимодействовать с другими молекулами. [28] Активированные субъединицы G-белка отделяются от рецептора и инициируют передачу сигналов от многих нижестоящих эффекторных белков, таких как фосфолипазы и ионные каналы , последние позволяют высвобождать вторичные молекулы-мессенджеры. [29]Общая сила усиления сигнала с помощью GPCR определяется временем жизни комплекса лиганд-рецептор и комплекса рецептор-эффекторный белок и временем дезактивации активированного рецептора и эффекторов за счет собственной ферментативной активности; например, через фосфорилирование протеинкиназы или зависимую от β-аррестина интернализацию.

Было проведено исследование, в котором точечная мутация была вставлена ​​в ген, кодирующий хемокиновый рецептор CXCR2; мутировавшие клетки претерпели злокачественную трансформацию из-за экспрессии CXCR2 в активной конформации, несмотря на отсутствие связывания хемокинов. Это означало, что хемокиновые рецепторы могут способствовать развитию рака. [30]

Тирозин, Ser / Thr и гистидин-специфические протеинкиназы [ править ]

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) представляют собой трансмембранные белки с внутриклеточным доменом киназы и внеклеточным доменом, который связывает лиганды ; примеры включают рецепторы фактора роста, такие как рецептор инсулина . [31] Для передачи сигнала RTK должны образовывать димеры в плазматической мембране ; [32] димер стабилизируется связыванием лигандов с рецептором. Взаимодействие между цитоплазматическими доменами стимулирует авто фосфорилирования из тирозинаостатки внутри внутриклеточных киназных доменов RTK, вызывающие конформационные изменения. После этого активируются киназные домены рецепторов, инициируя сигнальные каскады фосфорилирования нижележащих цитоплазматических молекул, которые облегчают различные клеточные процессы, такие как дифференцировка и метаболизм клеток . [31] Многие Ser / Thr протеинкиназы и протеинкиназы с двойной специфичностью важны для передачи сигнала, либо действуя ниже [рецепторных тирозинкиназ], либо как встроенные в мембрану или растворимые в клетках версии сами по себе. В процессе передачи сигнала задействовано около 560 известных протеинкиназ и псевдокиназ., кодируемый киномом человека [33] [34]

Как и в случае с GPCR, белки, связывающие GTP, играют основную роль в передаче сигнала от активированной RTK в клетку. В этом случае G-белки являются членами семейств Ras , Rho и Raf, которые вместе называются малыми G-белками . Они действуют как молекулярные переключатели, обычно привязанные к мембранам изопренильными группами, связанными с их карбоксильными концами. После активации они связывают белки с определенными субдоменами мембраны, где они участвуют в передаче сигналов. Активированные RTK, в свою очередь, активируют небольшие G-белки, которые активируют факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, такие как SOS1.. После активации эти факторы обмена могут активировать более мелкие G-белки, тем самым усиливая исходный сигнал рецептора. Мутация некоторых генов RTK, как и в случае с GPCR, может приводить к экспрессии рецепторов, которые существуют в конститутивно активированном состоянии; такие мутировавшие гены могут действовать как онкогены . [35]

Гистидин-специфические протеинкиназы структурно отличаются от других протеинкиназ и обнаруживаются у прокариот, грибов и растений как часть двухкомпонентного механизма передачи сигнала: фосфатная группа из АТФ сначала добавляется к остатку гистидина внутри киназы, а затем переносится на остаток аспартата на принимающем домене другого белка или на саму киназу, таким образом активируя остаток аспартата. [36]

Интегрины [ править ]

Основная статья: Интегрин
Обзор опосредованной интегрином передачи сигнала, адаптированный из Hehlgens et al. (2007). [37]

Интегрины продуцируются множеством клеток; они играют роль в прикреплении клеток к другим клеткам и внеклеточному матриксу и в передаче сигналов от компонентов внеклеточного матрикса, таких как фибронектин и коллаген . Связывание лиганда с внеклеточным доменом интегринов изменяет конформацию белка, собирая его в кластеры на клеточной мембране, чтобы инициировать передачу сигнала. Интегрины лишены киназной активности; следовательно, интегрин-опосредованная передача сигнала достигается с помощью множества внутриклеточных протеинкиназ и адапторных молекул, главным координатором которых является интегрин-связанная киназа . [37]Как показано на рисунке рядом, кооперативная передача сигналов интегрин-RTK определяет время клеточного выживания, апоптоза , пролиферации и дифференцировки .

Существуют важные различия между передачей сигналов интегрином в циркулирующих кровяных клетках и не циркулирующих клетках, таких как эпителиальные клетки ; интегрины циркулирующих клеток обычно неактивны. Например, интегрины клеточной мембраны на циркулирующих лейкоцитах поддерживаются в неактивном состоянии, чтобы избежать прикрепления эпителиальных клеток; они активируются только в ответ на стимулы, например, полученные в месте воспалительной реакции . Аналогичным образом интегрины на клеточной мембране циркулирующих тромбоцитов обычно остаются неактивными, чтобы избежать тромбоза.. Эпителиальные клетки (которые не циркулируют) обычно имеют активные интегрины на своей клеточной мембране, помогая поддерживать их стабильную адгезию с нижележащими стромальными клетками, которые обеспечивают сигналы для поддержания нормального функционирования. [38]

У растений на сегодняшний день не выявлено подлинных рецепторов интегрина; тем не менее, несколько интегрин-подобных белков были предложены на основе структурной гомологии с рецепторами многоклеточных животных. [39] Растения содержат связанные с интегрином киназы, которые очень похожи по своей первичной структуре с ILK животных. В экспериментальном модельном растении Arabidopsis thaliana было показано , что один из генов интегрин-связанной киназы, ILK1 , является критическим элементом иммунного ответа растений на сигнальные молекулы от бактериальных патогенов и чувствительности растений к соли и осмотическому стрессу. [40] Белок ILK1 взаимодействует с высокоаффинным транспортером калия HAK5 и с сенсором кальция CML9. [40] [41]

Толл-подобные рецепторы [ править ]

Основная статья: Толл-подобный рецептор

При активации толл-подобные рецепторы (TLR) захватывают молекулы адаптера в цитоплазме клеток для распространения сигнала. Известно, что в передаче сигналов участвуют четыре молекулы адаптера: Myd88 , TIRAP , TRIF и TRAM . [42] [43] [44] Эти адаптеры активируют другие внутриклеточные молекулы, такие как IRAK1 , IRAK4 , TBK1 и IKKi, которые усиливают сигнал, что в конечном итоге приводит к индукцииили подавление генов, вызывающих определенные реакции. Тысячи генов активируются с помощью передачи сигналов TLR, подразумевая, что этот метод представляет собой важный шлюз для модуляции генов.

Ионные каналы, управляемые лигандами [ править ]

Основная статья: Ионный канал, управляемый лигандом

Ионный канал, управляемый лигандом, после связывания с лигандом изменяет конформацию, чтобы открыть канал в клеточной мембране, через который могут проходить ионы, передающие сигналы. Пример этого механизма находится в принимающей клетке нервного синапса . Приток ионов, который происходит в ответ на открытие этих каналов, индуцирует потенциалы действия , такие как те, которые перемещаются по нервам, путем деполяризации мембраны постсинаптических клеток, что приводит к открытию потенциалзависимых ионных каналов.

Примером иона, попадающего в клетку во время открытия лиганд-зависимого ионного канала, является Ca 2+ ; он действует как второй посланник, инициирующий каскады передачи сигналов и изменяющий физиологию отвечающей клетки. Это приводит к усилению реакции синапса между синаптическими клетками за счет ремоделирования дендритных шипов, участвующих в синапсе.

Внутриклеточные рецепторы [ править ]

Основная статья: Внутриклеточный рецептор

Внутриклеточные рецепторы, такие как ядерные рецепторы и цитоплазматические рецепторы , представляют собой растворимые белки, локализованные в их соответствующих областях. Типичными лигандами ядерных рецепторов являются неполярные гормоны, такие как стероидные гормоны тестостерон и прогестерон, а также производные витаминов A и D. Чтобы инициировать передачу сигнала, лиганд должен проходить через плазматическую мембрану путем пассивной диффузии. Связываясь с рецептором, лиганды проходят через ядерную мембрану в ядро , изменяя экспрессию генов.

Активированные ядерные рецепторы прикрепляются к ДНК в последовательностях рецептор-специфических гормон-зависимых элементов (HRE), расположенных в промоторной области генов, активируемых комплексом гормон-рецептор. Из-за того, что они обеспечивают транскрипцию генов, их также называют индукторами экспрессии генов . Все гормоны, которые действуют посредством регуляции экспрессии генов, имеют два следствия в механизме своего действия; их эффекты возникают после характерно длительного периода времени, и их эффекты сохраняются в течение еще одного длительного периода времени, даже после того, как их концентрация была снижена до нуля, из-за относительно медленного оборота большинства ферментов и белков, которые либо дезактивируют, либо прекращают действие лиганда связывание с рецептором.

Нуклеиновые рецепторы имеют ДНК-связывающие домены, содержащие цинковые пальцы и лиганд-связывающий домен; цинковые пальцы стабилизируют связывание ДНК, удерживая ее фосфатный остов. Последовательности ДНК, соответствующие рецептору, обычно представляют собой гексамерные повторы любого типа; последовательности похожи, но их ориентация и расстояние различают их. Лиганд-связывающий домен дополнительно отвечает за димеризацию нуклеиновых рецепторов перед связыванием и обеспечивает структуры для трансактивации, используемые для связи с аппаратом трансляции.

Стероидные рецепторы - это подкласс ядерных рецепторов, расположенных в основном в цитозоле. В отсутствие стероидов они связываются в апорецепторный комплекс, содержащий шаперон или белки теплового шока (HSP). HSP необходимы для активации рецептора, помогая белку укладываться таким образом, чтобы была доступна сигнальная последовательность, обеспечивающая его прохождение в ядро. С другой стороны, стероидные рецепторы могут подавлять экспрессию генов, когда их домен трансактивации скрыт. Активность рецептора может быть усилена фосфорилированием остатков серина на их N-конце в результате другого пути передачи сигнала, процесса, называемого перекрестными помехами .

Рецепторы ретиноевой кислоты - еще одна подгруппа ядерных рецепторов. Они могут быть активированы эндокринно-синтезируемым лигандом, который вошел в клетку путем диффузии, лигандом, синтезированным из предшественника, такого как ретинол, доставленного в клетку через кровоток, или полностью внутриклеточно синтезируемого лиганда, такого как простагландин . Эти рецепторы расположены в ядре и не сопровождаются HSP. Они репрессируют свой ген, связываясь со своей конкретной последовательностью ДНК, когда с ними не связывается лиганд, и наоборот.

Некоторые внутриклеточные рецепторы иммунной системы являются цитоплазматическими рецепторами; недавно идентифицированные NOD-подобные рецепторы (NLR) находятся в цитоплазме некоторых эукариотических клеток и взаимодействуют с лигандами, используя мотив, богатый лейцином, повторением (LRR), подобный TLR. Некоторые из этих молекул, такие как NOD2, взаимодействуют с киназой RIP2, которая активирует передачу сигналов NF-κB , тогда как другие, такие как NALP3, взаимодействуют с воспалительными каспазами и инициируют процессинг определенных цитокинов, таких как интерлейкин-1 β. [45] [46]

Вторые мессенджеры [ править ]

Основная статья: Система второго мессенджера

Первыми посланниками являются сигнальные молекулы (гормоны, нейротрансмиттеры и паракринные / аутокринные агенты), которые достигают клетки из внеклеточной жидкости и связываются со своими специфическими рецепторами. Вторичные посланники - это вещества, которые проникают в цитоплазму и действуют внутри клетки, вызывая ответную реакцию. По сути, вторичные мессенджеры служат в качестве химических ретрансляторов от плазматической мембраны к цитоплазме, тем самым осуществляя внутриклеточную передачу сигнала.

Кальций [ править ]

Высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума в цитозоль приводит к его связыванию с сигнальными белками, которые затем активируются; затем он секвестрируется в гладкой эндоплазматической сети [47] и митохондриях . Два комбинированных белка рецептор / ионный канал контролируют транспорт кальция: рецептор InsP 3, который транспортирует кальций при взаимодействии с инозитолтрифосфатом на его цитозольной стороне; и рецептор рианодина, названный в честь алкалоида рианодина , похожий на рецептор InsP 3, но имеющий механизм обратной связикоторый высвобождает больше кальция при связывании с ним. Природа кальция в цитозоле означает, что он активен в течение очень короткого времени, что означает, что его концентрация в свободном состоянии очень низкая и в основном связывается с молекулами органелл, такими как кальретикулин, когда он неактивен.

Кальций используется во многих процессах, включая сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний и миграцию клеток . Три основных пути, которые приводят к его активации, - это пути GPCR, пути RTK и закрытые ионные каналы; он регулирует белки либо напрямую, либо путем связывания с ферментом.

Липидные посланники [ править ]

Липофильные молекулы вторичного мессенджера получают из липидов, находящихся в клеточных мембранах; Ферменты, стимулируемые активированными рецепторами, активируют липиды, модифицируя их. Примеры включают диацилглицерин и церамиды , бывшие требуется для активации протеинкиназы С .

Оксид азота [ править ]

Оксид азота (NO) действует как вторичный посредник, потому что это свободный радикал, который может диффундировать через плазматическую мембрану и влиять на соседние клетки. Он синтезируется из аргинина и кислорода NO-синтазой и работает через активацию растворимой гуанилилциклазы , которая при активации производит еще один второй мессенджер, цГМФ. NO может также действовать посредством ковалентной модификации белков или их металлических кофакторов; некоторые имеют окислительно-восстановительный механизм и обратимы. Он токсичен в высоких концентрациях и вызывает повреждение во время инсульта , но является причиной многих других функций, таких как расслабление кровеносных сосудов, апоптоз и эрекция полового члена .

Редокс-сигнализация [ править ]

Помимо оксида азота, другие электронно-активированные частицы также являются агентами, передающими сигнал в процессе, называемом редокс-сигналом . Примеры включают супероксид , перекись водорода , монооксид углерода и сероводород . Редокс-сигнализация также включает активную модуляцию электронных потоков в полупроводниковых биологических макромолекулах. [48]

Сотовые ответы [ править ]

Активация генов [49] и изменения метаболизма [50] являются примерами клеточных ответов на внеклеточную стимуляцию, которые требуют передачи сигнала. Активация генов приводит к дальнейшим клеточным эффектам, поскольку продукты отвечающих генов включают инициаторы активации; Факторы транскрипции, образующиеся в результате каскада передачи сигналов, могут активировать еще больше генов. Следовательно, первоначальный стимул может вызвать экспрессию большого количества генов, что приведет к физиологическим событиям, таким как повышенное поглощение глюкозы из кровотока [50] и миграция нейтрофилов к участкам инфекции. Набор генов и порядок их активации на определенные стимулы называется генетической программой .[51]

Клеткам млекопитающих требуется стимуляция для деления и выживания клеток; при отсутствии фактора роста , апоптоз вытекает. Такие требования для внеклеточной стимуляции необходимы для управления поведением клеток в одноклеточных и многоклеточных организмах; пути передачи сигналов считаются настолько важными для биологических процессов, что большое количество заболеваний объясняется их нарушением регуляции. Три основных сигнала определяют рост клеток:

  • Стимулирующий (факторы роста)
    • Транскрипционно-зависимый ответ
      Например, стероиды действуют непосредственно как фактор транскрипции (дает медленный ответ, поскольку фактор транскрипции должен связывать ДНК, которую необходимо транскрибировать. Произведенная мРНК должна транслироваться, а продуцируемый белок / пептид может подвергаться посттрансляционной модификации (ПТМ) )
    • Независимый от транскрипции ответ
      Например, эпидермальный фактор роста (EGF) связывает рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который вызывает димеризацию и аутофосфорилирование EGFR, что, в свою очередь, активирует внутриклеточный сигнальный путь. [52]
  • Тормозное (межклеточный контакт)
  • Пермиссивный (взаимодействия клетка-матрица)

Комбинация этих сигналов интегрируется в измененный цитоплазматический аппарат, что приводит к изменению поведения клеток.

Основные пути [ править ]

Дополнительная информация: Список сигнальных путей
Как читать схемы трансдукции сигналов, что означает обычная стрелка и стрелка с плоской головкой.
Элементы каскадной сети передачи сигналов

Ниже приведены некоторые основные пути передачи сигналов, демонстрирующие, как связывание лигандов со своими рецепторами может влиять на вторичных мессенджеров и в конечном итоге приводить к измененным клеточным ответам.

  • Путь MAPK / ERK : Путь, который сочетает внутриклеточные ответы на связывание факторов роста с рецепторами клеточной поверхности . Этот путь очень сложен и включает множество белковых компонентов. [53]   Во многих типах клеток активация этого пути способствует делению клеток , и многие формы рака связаны с его аберрациями. [54]
  • цАМФ-зависимый путь : у людей цАМФ работает путем активации протеинкиназы А (ПКА, цАМФ-зависимая протеинкиназа ) (см. рисунок), и, таким образом, дальнейшие эффекты зависят в основном от цАМФ-зависимой протеинкиназы , которые варьируются в зависимости от типа ячейки.
  • Путь IP 3 / DAG : PLC расщепляет фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) с образованием диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3 ). DAG остается связанным с мембраной, а IP 3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль . Затем IP 3 диффундирует через цитозоль для связывания с рецепторами IP 3 , в частности с кальциевыми каналами в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Эти каналы специфичны для кальция.и позволить проходить только кальцию. Это вызывает повышение цитозольной концентрации кальция, вызывая каскад внутриклеточных изменений и активности. [55]   Кроме того, кальций и DAG вместе работают, чтобы активировать PKC, который затем фосфорилирует другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Конечные эффекты включают вкусовые ощущения, маниакальную депрессию, развитие опухоли и т. Д. [55]

История [ править ]

Термин «сигнальная трансдукция» появился в статьях, индексируемых MEDLINE с 1977 года.

Самое раннее представление о передаче сигнала можно проследить до 1855 года, когда Клод Бернар предположил, что железы без протоков, такие как селезенка , щитовидная железа и надпочечники , ответственны за высвобождение «внутренних секретов» с физиологическими эффектами. [56] «Секреции» Бернарда были позже названы « гормонами » Эрнестом Старлингом в 1905 году. [57] Вместе с Уильямом Бейлиссом Старлинг открыл секретин в 1902 году. [56] Хотя многие другие гормоны, в первую очередь инсулин,, были открыты в последующие годы, механизмы оставались в значительной степени неизвестными.

Открытие фактора роста нервов с помощью Леви-Монтальчините в 1954 году, и эпидермальный фактор роста с помощью Stanley Cohen в 1962 году, привели к более подробному представлению в молекулярную основу клеточной сигнализации, в частности , факторах роста . [58] Их работа, вместе с открытием циклического AMP в 1956 году графом Уилбуром Сазерлендом , побудила переопределить эндокринную передачу сигналов, включив только передачу сигналов от желез, в то время как начали использоваться термины аутокринный и паракринный . [59] Сазерленд был награжден 1971 г.Нобелевская премия по физиологии и медицине , а Леви-Монтальчини и Коэн разделили ее в 1986 году.

В 1970 году Мартин Родбелл исследовал действие глюкагона на рецепторы мембраны клеток печени крысы. Он отметил, что гуанозинтрифосфат отсоединяет глюкагон от этого рецептора и стимулирует G-белок , который сильно влияет на метаболизм клетки. Таким образом, он пришел к выводу, что G-белок является преобразователем, который принимает молекулы глюкагона и воздействует на клетку. [60] За это он разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года с Альфредом Г. Гилманом . Таким образом, характеристика RTK и GPCR привела к формулировке концепции «трансдукции сигнала», слова, впервые использованного в 1972 году. [61] В некоторых ранних статьях использовались эти термины.передача сигналов и сенсорная трансдукция . [62] [63] В 2007 г. по этой теме было опубликовано 48 377 научных статей, в том числе 11 211 обзорных статей . Термин впервые появился в названии статьи в 1979 году. [64] [65] Широкое распространение этого термина восходит к обзорной статье Родбелла 1980 года: [60] [66] Исследования, посвященные передаче сигналов, впервые появились в большом количестве. в конце 1980-х - начале 1990-х гг. [46]

Сигнальная трансдукция в иммунологии [ править ]

Цель этого раздела - кратко описать некоторые разработки в иммунологии 1960-х и 1970-х годов, имеющие отношение к начальным этапам трансмембранной передачи сигнала, и как они повлияли на наше понимание иммунологии и, в конечном итоге, других областей клеточной биологии.

Соответствующие события начинаются с секвенирования легких цепей миеломного белка , которые в изобилии обнаруживаются в моче людей с множественной миеломой . Биохимические эксперименты показали, что эти так называемые белки Бенс-Джонса состоят из 2 отдельных доменов - один, который варьируется от одной молекулы к другой (V домен), а другой - нет (Fc домен или фрагментная кристаллизуемая область ). [67] Анализ множественных последовательностей V-области, проведенный Wu и Kabat [68]идентифицировали участки в V-области, которые были гипервариабельными и которые, как они предположили, объединялись в свернутый белок с образованием сайта распознавания антигена. Таким образом, за относительно короткое время была разработана правдоподобная модель для молекулярной основы иммунологической специфичности и для опосредования биологической функции через домен Fc. Вскоре последовала кристаллизация молекулы IgG [69] ), подтверждающая выводы, основанные на секвенировании, и обеспечивающая понимание иммунологической специфичности на самом высоком уровне разрешения.

Биологическое значение этих разработок было инкапсулировано в теории клональной селекции [70], согласно которой В-клетка имеет на своей поверхности рецепторы иммуноглобулина, чей антигенсвязывающий сайт идентичен сайту связывания антител, которые секретируются клеткой при встрече с антигеном. и, более конкретно, конкретный клон В-клеток секретирует антитела с идентичными последовательностями. Заключительная часть истории, жидкостная мозаичная модель плазматической мембраны предоставила все ингредиенты для новой модели инициации передачи сигнала; а именно димеризация рецепторов.

Первые намеки на это были получены Беккером и др. [71], которые продемонстрировали, что степень дегрануляции базофилов человека, для которых двухвалентный иммуноглобулин Е (IgE) функционирует как поверхностный рецептор, зависит от концентрации анти-IgE-антител, к которым они обнажаются и приводят к перераспределению поверхностных молекул, которое отсутствует при использовании одновалентного лиганда . Последнее наблюдение согласуется с более ранними выводами Fanger et al. [72] Эти наблюдения связали биологический ответ с событиями и структурными деталями молекул на поверхности клетки. Вскоре появилось большинство доказательств того, что димеризация рецепторов инициирует ответы (см. Обзор [73]).) в различных типах клеток, включая B-клетки.

Такие наблюдения привели к ряду теоретических (математических) разработок. Первой из них была простая модель, предложенная Беллом [74], которая разрешила очевидный парадокс: кластеризация формирует стабильные сети; т.е. связывание по существу необратимо, тогда как сродство антител, секретируемых В-клетками, увеличивается по мере развития иммунного ответа. Теория динамики кластеров клеточной поверхности на мембранах лимфоцитов была разработана ДеЛизи и Перельсоном [75], которые обнаружили распределение кластеров по размерам как функцию времени и его зависимость от аффинности и валентности лиганда. Последующие теории базофилов и тучных клеток были разработаны Гольдштейном и Соботкой и их сотрудниками [76] [77]все они направлены на анализ дозовой реакции иммунных клеток и их биологических коррелятов. [78] Для недавнего обзора кластеризации в иммунологических системах см. [79]

Связывание лиганда с рецепторами клеточной поверхности также имеет решающее значение для подвижности, явления, которое лучше всего понимается у одноклеточных организмов. Примером может служить обнаружение и реакция на градиенты концентрации бактериями [80] - классическая математическая теория, представленная в [81] . Недавнее сообщение можно найти в [82]

См. Также [ править ]

  • Адаптерный белок
  • Каркасный белок
  • Биосемиотика
  • Передача сигналов клетки
  • Сеть регулирования генов
  • Гормональный импринтинг
  • Метаболический путь
  • Белково-белковое взаимодействие
  • Двухкомпонентная система регулирования

Ссылки [ править ]

  1. ^ Брэдшоу RA, Деннис EA, ред. (2010). Справочник сотовой сигнализации (2-е изд.). Амстердам, Нидерланды: Academic Press. ISBN 9780123741455.
  2. ^ Папин JA, Hunter T, Пальссон BO, Субраманьям S (февраль 2005). «Реконструкция сотовых сетей сигнализации и анализ их свойств». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 6 (2): 99–111. DOI : 10.1038 / nrm1570 . PMID 15654321 . 
  3. Перейти ↑ Krauss G (2008). Биохимия передачи и регуляции сигналов . Wiley-VCH. п. 15. ISBN 978-3527313976.
  4. Перейти ↑ Reece J, Campbell N (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 978-0-8053-6624-2.
  5. ^ Kolch W, Halasz M, Грановская M, Холоденко BN (сентябрь 2015). «Динамический контроль сетей передачи сигнала в раковых клетках». Обзоры природы. Рак . 15 (9): 515–27. DOI : 10.1038 / nrc3983 . PMID 26289315 . 
  6. ^ Bago R, Sommer E, Castel P, Crafter C, Bailey FP, Shpiro N, Baselga J, Cross D, Eyers PA, Alessi DR (2016) Путь hVps34-SGK3 облегчает устойчивое ингибирование PI3K / Akt за счет стимуляции mTORC1 и роста опухоли . EMBO Journal 35: 1902-22
  7. ^ Smogorzewska А, де Ланге T (август 2002). «Различные пути передачи сигналов повреждения теломер в клетках человека и мыши» . Журнал EMBO . 21 (16): 4338–48. DOI : 10,1093 / emboj / cdf433 . PMC 126171 . PMID 12169636 .  
  8. Перейти ↑ Lawrence PA, Levine M (апрель 2006 г.). «Мозаика и регулятивное развитие: две стороны одной монеты». Текущая биология . 16 (7): R236-9. DOI : 10.1016 / j.cub.2006.03.016 . PMID 16581495 . 
  9. Перейти ↑ Beato M, Chávez S, Truss M (апрель 1996). «Регуляция транскрипции стероидными гормонами». Стероиды . 61 (4): 240–51. DOI : 10.1016 / 0039-128X (96) 00030-X . PMID 8733009 . 
  10. ^ Hammes SR (март 2003). «Дальнейшее переопределение стероид-опосредованной передачи сигналов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (5): 2168–70. Bibcode : 2003PNAS..100.2168H . DOI : 10.1073 / pnas.0530224100 . PMC 151311 . PMID 12606724 .  
  11. ^ Ronnett Г.В., Луна C (2002). «G-белки и передача обонятельного сигнала». Ежегодный обзор физиологии . 64 (1): 189–222. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.64.082701.102219 . PMID 11826268 . 
  12. ^ Missale C, Nash SR, Робинсон SW, Джабер M, Caron MG (январь 1998). «Дофаминовые рецепторы: от структуры к функции». Физиологические обзоры . 78 (1): 189–225. DOI : 10.1152 / Physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 . 
  13. ↑ Goldstein A (сентябрь 1976 г.). «Опиоидные пептиды эндорфины в гипофизе и головном мозге». Наука . 193 (4258): 1081–6. Bibcode : 1976Sci ... 193.1081G . DOI : 10.1126 / science.959823 . PMID 959823 . 
  14. ^ Koboldt постоянного тока, Фултон Р. С., Маклеллэн М. Д., Шмидт Н, Калицкий-Veizer Дж, МакМайкл ДФ и др. (Сеть атласа генома рака) (октябрь 2012 г.). «Комплексные молекулярные портреты опухолей груди человека» . Природа . 490 (7418): 61–70. Bibcode : 2012Natur.490 ... 61T . DOI : 10.1038 / nature11412 . PMC 3465532 . PMID 23000897 .  
  15. ^ Dupont S, Morsut L, Aragona M, Enzo E, Giulitti S, Cordenonsi M и др. (Июнь 2011 г.). «Роль ЯП / ТАЗ в механотрансдукции». Природа . 474 (7350): 179–83. DOI : 10,1038 / природа10137 . PMID 21654799 . 
  16. ^ Ингбер DE (май 2006). «Клеточная механотрансдукция: снова собираем все вместе». Журнал FASEB . 20 (7): 811–27. DOI : 10,1096 / fj.05-5424rev . PMID 16675838 . 
  17. Перейти ↑ Kung C (август 2005 г.). «Возможный объединяющий принцип механочувствительности». Природа . 436 (7051): 647–54. Bibcode : 2005Natur.436..647K . DOI : 10,1038 / природа03896 . PMID 16079835 . 
  18. ^ a b Педерсен С.Ф., Капус А., Хоффманн Е.К. (сентябрь 2011 г.). «Осмосенсорные механизмы в регуляции клеточного и системного объема» . Журнал Американского общества нефрологов . 22 (9): 1587–97. DOI : 10,1681 / ASN.2010121284 . PMID 21852585 . 
  19. ^ Verbalis JG (декабрь 2007). "Как мозг ощущает осмоляльность?" . Журнал Американского общества нефрологов . 18 (12): 3056–9. DOI : 10,1681 / ASN.2007070825 . PMID 18003769 . 
  20. ^ Хохман S (июнь 2002). «Сигнализация осмотического стресса и осмоадаптация дрожжей» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (2): 300–72. DOI : 10.1128 / MMBR.66.2.300-372.2002 . PMC 120784 . PMID 12040128 .  
  21. ^ a b Сенгупта П., Гаррити П. (апрель 2013 г.). «Измерение температуры» . Текущая биология . 23 (8): R304-7. DOI : 10.1016 / j.cub.2013.03.009 . PMC 3685181 . PMID 23618661 .  
  22. ^ Шамовский I, Иванников M, Кандел ES, Gershon D, Nudler E (март 2006). «РНК-опосредованный ответ на тепловой шок в клетках млекопитающих». Природа . 440 (7083): 556–60. Bibcode : 2006Natur.440..556S . DOI : 10,1038 / природа04518 . PMID 16554823 . 
  23. ↑ Бернс М.Э., Аршавский В.Ю. (ноябрь 2005 г.). «Помимо подсчета фотонов: испытания и тенденции в визуальной трансдукции позвоночных». Нейрон . 48 (3): 387–401. DOI : 10.1016 / j.neuron.2005.10.014 . PMID 16269358 . 
  24. ^ Берсон DM (август 2007). «Фототрансдукция в фоторецепторах ганглиозных клеток» . Pflugers Archiv . 454 (5): 849–55. DOI : 10.1007 / s00424-007-0242-2 . PMID 17351786 . 
  25. ^ Молекулярная модель активации рецепторов
  26. ^ a b c Fredriksson R, Schiöth HB (май 2005 г.). «Репертуар рецепторов, связанных с G-белком, в полностью секвенированных геномах». Молекулярная фармакология . 67 (5): 1414–25. DOI : 10,1124 / mol.104.009001 . PMID 15687224 . 
  27. Перейти ↑ Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .  
  28. ^ Берг JM, Tymoczko JL, Stryer L, Кларк ND (2002). Биохимия . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-4954-7.
  29. Перейти ↑ Yang W, Xia S (2006). «Механизмы регуляции и функции G-протеин-связанных рецепторных киназ». Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (48): 7753–7. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i48.7753 . PMID 17203515 . 
  30. ^ Burger M, Burger JA, Hoch RC, Oades Z, Takamori H, Schraufstatter IU (август 1999). «Точечная мутация, вызывающая конститутивную передачу сигналов CXCR2, приводит к трансформирующей активности, аналогичной активности рецептора, связанного с герпесвирусом G саркомы Капоши». Журнал иммунологии . 163 (4): 2017–22. PMID 10438939 . 
  31. ^ a b Li E, Христова K (май 2006 г.). «Роль трансмембранных доменов рецепторной тирозинкиназы в передаче сигналов в клетках и патологиях человека» . Биохимия . 45 (20): 6241–51. DOI : 10.1021 / bi060609y . PMC 4301406 . PMID 16700535 .  
  32. ^ Шлезингер J (ноябрь 1988). «Передача сигнала путем олигомеризации аллостерических рецепторов». Направления биохимических наук . 13 (11): 443–7. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (88) 90219-8 . PMID 3075366 . 
  33. Перейти ↑ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (декабрь 2002 г.). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. Bibcode : 2002Sci ... 298.1912M . DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID 12471243 . 
  34. ^ Reiterer V, Eyers PA, Фархан H (сентябрь 2014). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. DOI : 10.1016 / j.tcb.2014.03.008 . PMID 24818526 . 
  35. ^ Roskoski R (июнь 2004). «Тирозинкиназы рецепторов ErbB / HER и рак». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 319 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.04.150 . PMID 15158434 . 
  36. ^ Wolanin PM, Томасон PA, Stock JB (сентябрь 2002). «Гистидиновые протеинкиназы: ключевые преобразователи сигналов за пределами животного царства» . Геномная биология . 3 (10): ОБЗОРЫ 3013. DOI : 10.1186 / GB-2002-3-10-reviews3013 . PMC 244915 . PMID 12372152 .  
  37. ^ a b Hehlgans S, Haase M, Cordes N (январь 2007 г.). «Передача сигналов через интегрины: последствия для выживания клеток и противоопухолевых стратегий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1775 (1): 163–80. DOI : 10.1016 / j.bbcan.2006.09.001 . PMID 17084981 . 
  38. ^ Gilcrease MZ (март 2007). «Передача сигналов интегрина в эпителиальных клетках». Письма о раке . 247 (1): 1–25. DOI : 10.1016 / j.canlet.2006.03.031 . PMID 16725254 . 
  39. ^ Knepper C, чабер EA, День B (май 2011). «Arabidopsis NDR1 представляет собой интегрин-подобный белок, играющий роль в потере жидкости и адгезии плазматической мембраны к клеточной стенке» . Физиология растений . 156 (1): 286–300. DOI : 10.1104 / pp.110.169656 . PMC 3091050 . PMID 21398259 .  
  40. ^ а б Брауэр Е.К., Ахсан Н., Дейл Р., Като Н., Колуччио А.Э., Пиньерос М.А. и др. (Июнь 2016 г.). «Raf-подобная киназа ILK1 и высокоаффинный транспортер K + HAK5 необходимы для врожденного иммунитета и реакции на абиотический стресс» . Физиология растений . 171 (2): 1470–84. DOI : 10.1104 / pp.16.00035 . PMC 4902592 . PMID 27208244 .  
  41. ^ Popescu SC, Popescu GV, Bachan S, Zhang Z, Seay M, Gerstein M, et al. (Март 2007 г.). «Дифференциальное связывание белков, связанных с кальмодулином, с их мишенями, выявленное с помощью микроматриц высокой плотности Arabidopsis» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (11): 4730–5. Bibcode : 2007PNAS..104.4730P . DOI : 10.1073 / pnas.0611615104 . PMC 1838668 . PMID 17360592 .  
  42. ^ Ямамото М, Сато С, Хемми Х, Хосино К., Кайсё Т, Сандзё Х и др. (Август 2003 г.). «Роль адаптера TRIF в MyD88-независимом сигнальном пути толл-подобных рецепторов». Наука . 301 (5633): 640–3. Bibcode : 2003Sci ... 301..640Y . DOI : 10.1126 / science.1087262 . PMID 12855817 . 
  43. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х, Уэмацу С., Хосино К., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2003 г.). «TRAM специфически участвует в опосредованном Toll-подобным рецептором 4 MyD88-независимом сигнальном пути». Иммунология природы . 4 (11): 1144–50. DOI : 10.1038 / ni986 . PMID 14556004 . 
  44. ^ Ямамото М., Сато С., Хемми Х., Санджо Х., Уэмацу С., Кайсё Т. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Важная роль TIRAP в активации сигнального каскада, разделяемого TLR2 и TLR4». Природа . 420 (6913): 324–9. Bibcode : 2002Natur.420..324Y . DOI : 10,1038 / природа01182 . PMID 12447441 . 
  45. ^ Делбридж LM, О'Райордэн MX (февраль 2007). «Врожденное распознавание внутриклеточных бактерий». Текущее мнение в иммунологии . 19 (1): 10–6. DOI : 10.1016 / j.coi.2006.11.005 . PMID 17126540 . 
  46. ^ а б Вандер А.Дж., Шерман Дж., Лучано Д. (1998). Физиология человека (7-е изд.). Макгроу-Хилл. С. 159–60. ISBN 978-0-07-067065-5.
  47. ^ Уилсон Ч., Али Э. С., Скримджер Н., Мартин А. М., Хуа Дж., Таллис Г. А. и др. (Март 2015 г.). «Стеатоз подавляет поступление Ca²⁺, управляемое хранилищами клеток печени, и снижает Ca² ER в ER посредством механизма, зависимого от протеинкиназы C». Биохимический журнал . 466 (2): 379–90. DOI : 10.1042 / bj20140881 . PMID 25422863 . 
  48. ↑ Forman HJ (ноябрь 2009 г.). «Сигнальная трансдукция и реактивные формы». Свободная радикальная биология и медицина . 47 (9): 1237–8. DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.09.002 . PMID 19735727 . 
  49. ^ Лалли E, Sassone-Корси P (июль 1994). «Сигнальная трансдукция и регуляция генов: ядерный ответ на цАМФ». Журнал биологической химии . 269 (26): 17359–62. PMID 8021233 . 
  50. ^ a b Розен OM (сентябрь 1987 г.). «После связывания инсулина». Наука . 237 (4821): 1452–8. Bibcode : 1987Sci ... 237.1452R . DOI : 10.1126 / science.2442814 . PMID 2442814 . 
  51. ^ Массаге J, Гомис RR (май 2006). «Логика сигнализации TGFbeta» . Письма FEBS . 580 (12): 2811–20. DOI : 10.1016 / j.febslet.2006.04.033 . PMID 16678165 . 
  52. ^ Sako Y, Minoghchi S, Yanagida T (март 2000). «Визуализация одной молекулы передачи сигналов EGFR на поверхности живых клеток». Природа клеточной биологии . 2 (3): 168–72. DOI : 10.1038 / 35004044 . PMID 10707088 . 
  53. ↑ Orton RJ, Sturm OE, Vyshemirsky V, Calder M, Gilbert DR, Kolch W (декабрь 2005 г.). «Компьютерное моделирование пути MAPK, активируемого рецептор-тирозинкиназой» . Биохимический журнал . 392 (Pt 2): 249–61. DOI : 10.1042 / BJ20050908 . PMC 1316260 . PMID 16293107 .  
  54. ^ Фогельштейна B, Кинзлер KW (август 2004). «Раковые гены и пути, которые они контролируют». Природная медицина . 10 (8): 789–99. DOI : 10.1038 / nm1087 . PMID 15286780 . 
  55. ^ a b Альбертс Б., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  56. ^ a b Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 1.
  57. ^ Тата JR (июнь 2005). «Сто лет гормонов» . EMBO Reports . 6 (6): 490–6. DOI : 10.1038 / sj.embor.7400444 . PMC 1369102 . PMID 15940278 .  
  58. ↑ Cowan WM (март 2001 г.). «Виктор Гамбургер и Рита Леви-Монтальчини: путь к открытию фактора роста нервов» . Ежегодный обзор нейробиологии . 24 (1): 551–600. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.24.1.551 . PMID 11283321 . 
  59. ^ Брэдшоу и Деннис (2010) стр. 2.
  60. ^ a b Родбелл М (март 1980 г.). «Роль рецепторов гормонов и GTP-регуляторных белков в мембранной трансдукции». Природа . 284 (5751): 17–22. Bibcode : 1980Natur.284 ... 17R . DOI : 10.1038 / 284017a0 . PMID 6101906 . 
  61. ^ Ренсинг L (1972). «Периодические геофизические и биологические сигналы как Zeitgeber и экзогенные индукторы в животных организмах». Международный журнал биометеорологии . 16 Дополнение: 113–25. PMID 4621276 . 
  62. ^ Тондорф J (сентябрь 1975). «Возвращение к Дэвису-1961. Передача сигнала в соединении волосковых клеток и нервов улитки». Архив отоларингологии . 101 (9): 528–35. DOI : 10,1001 / archotol.1975.00780380006002 . PMID 169771 . 
  63. ^ Эшкрофт SJ, Crossley JR, Crossley PC (март 1976). «Влияние N-ацилглюкозаминов на биосинтез и секрецию инсулина у крыс» . Биохимический журнал . 154 (3): 701–7. DOI : 10.1042 / bj1540701 . PMC 1172772 . PMID 782447 .  
  64. ↑ Hildebrand E (апрель 1977 г.). «Что Halobacterium говорит нам о фоторецепции?». Биофизика структуры и механизма . 3 (1): 69–77. DOI : 10.1007 / BF00536457 . PMID 857951 . 
  65. ^ Kenny JJ, Мартинез-Маз O, Fehniger T, Ashman РФ (апрель 1979). «Синтез липидов: индикатор антиген-индуцированной передачи сигнала в антигенсвязывающих клетках». Журнал иммунологии . 122 (4): 1278–84. PMID 376714 . 
  66. ^ Gomperts BD, Kramer IM, Tatham PE (2002). Передача сигнала . Академическая пресса. ISBN 978-0-12-289631-6.
  67. ^ Steiner, LA (1996) Эволюция иммуноглобулинов, 30 лет спустя. Гликобиология 6, 649-656
  68. ^ Wu, TT, Kabat, EA (1970) Анализ последовательностей вариабельных областей белков Бенс-Джонса и легких цепей миеломы и их значение для комплементарности антител. J. Exp. Med. 132: 211-250
  69. ^ Sarma, VR, Silverton, EW, Davies, DR, Terry WD (1971) Трехмерная структура молекулы человеческого гамма-иммуноглобулина G1 с разрешением 6 A, J. Biol. Chem. 246 (11) 3752-9
  70. ^ Бернет, FM (1976) Модификация теории продуцирования антител Джерна с использованием концепции клональной селекции. КА: Онкологический журнал для врачей 26 (2) 119–21
  71. ^ Беккер, KE, Ishizaka, T, Metzger, H, Ishizaka, K и Grimley, PM (1973) Поверхностный IgE на человеческих базофилах во время высвобождения гистамина. J Exp med, 138, 394-408
  72. ^ Fanger, MW, Hart, DA, Wells, JV, and Nisonoff, AJ (1970) Требование перекрестного связывания при стимуляции трансформации периферических лимфоцитов кролика антиглобулиновыми реагентами J. Immun., 105, 1484 - 92
  73. ^ Клемм JD, Schreiber SL, Кребтри GR (1998) Ann. Rev. Immunol. Димеризация как регуляторный механизм передачи сигнала 16: 569-592
  74. ^ Белл, GI (1974) Модель связывания поливалентных антигенов с клетками, Nature Lond. 248, 430
  75. ^ Делись, С и Perelson А (1976). Кинетика явлений агрегации, J. theor. Биол. 62, 159-210
  76. ^ Дембо, М. и Гольдштейн, Б. (1978) Теория равновесного связывания симметричных двухвалентных гаптенов с антителами на клеточной поверхности: применение для высвобождения гистамина из базофилов. Журнал иммунологии 121 (1), 345-353
  77. ^ Соботка, AK Dembo, M, Goldstein, B и Lichtenstein, LM, (1979) Антиген-специфическая десенсибилизация базофилов человека The Journal of Immunology, 122 (2) 511-517
  78. ^ Kagey-Sobotka, A, Dembo, M, Goldstein, B, Metzger, H и Lichtenstein, LM (1981) Качественные характеристики высвобождения гистамина из базофилов человека ковалентно сшитым IgE. Журнал иммунологии 127 (6), 2285-2291
  79. ^ Как кластеризация рецепторов Т-клеток влияет на передачу сигнала? Джесси Гойетт, Даниэль Дж. Ньевес, Юаньцин Ма, Катарина Гаус Журнал клеточных наук 2019 132: jcs226423 doi: 10.1242 / jcs.226423 Опубликовано 11 февраля 2019 г.
  80. ^ МакНап, Р. и DE Кошланд, младший (1972). Механизм определения градиента в бактериальном химиотаксисе. Proc. Natl. Акад. Sci. США 69: 2509-2512
  81. ^ Berg, HC и Purcell, EM (1977) Физика хеморецепции, Biophys. Дж 20 (2): 193-219
  82. ^ Кирстен Юнг, Флориан Фабиани, Элизабет Хойер и Юрген Лассак 2018 Бактериальные трансмембранные сигнальные системы и их инженерия для биосенсинга Open Biol. Апр; 8 (4): 180023

Внешние ссылки [ править ]

  • Netpath - тщательно подобранный ресурс путей передачи сигналов у людей.
  • Преобразование сигналов - виртуальная библиотека биохимии, молекулярной биологии и клеточной биологии
  • TRANSPATH (R) - База данных о путях передачи сигнала
  • Science ' s STKE - Среда знаний о преобразовании сигналов , из журнала Science , издаваемого AAAS.
  • Сигнал + трансдукция в предметных заголовках по медицинским предметам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
  • UCSD-Nature Signaling Gateway , от Nature Publishing Group
  • LitInspector - Анализ путей передачи сигналов в аннотациях PubMed
  • Huaxian Chen и др. Клеточный иммуноцитохимический анализ для мониторинга сигнальных путей киназ и эффективности лекарств (PDF) Аналитическая биохимия 338 (2005) 136-142
  • www.Redoxsignaling.com
  • База данных сигналов PAthway - Университет Кюсю
  • Клеточный цикл - Homo sapiens (человек) - ПУТЬ КЕГГ [1]
  • База данных взаимодействия путей - NCI
  • Созданная в литературе сеть передачи сигналов человека, крупнейшая база данных сетей передачи сигналов человека.