Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено с протеинкиназ )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Общая схема функции киназы

Протеинкиназа представляет собой киназы , который селективно изменяет другие белки путем ковалентного добавления фосфатов к ним ( фосфорилирования ) , в отличие от киназ , которые модифицируют липиды, углеводы, или другие молекулы. Фосфорилирование обычно приводит к функциональному изменению целевого белка ( субстрата ) за счет изменения активности фермента , клеточного местоположения или ассоциации с другими белками. Геном человека содержит около 500 генов протеинкиназ , и они составляют около 2% от всех генов человека. [1] Существует два основных типа протеинкиназ, подавляющее большинство из которых - серин / треонинкиназы., которые фосфорилируют гидроксильные группы серинов и треонинов в своих мишенях, а другие - тирозинкиназы , хотя существуют и другие типы. [2] Протеинкиназы также содержатся в бактериях и растениях . До 30% всех белков человека могут быть модифицированы киназной активностью, и известно, что киназы регулируют большинство клеточных путей, особенно тех, которые участвуют в передаче сигнала .

Химическая активность [ править ]

Выше мяч и пряник модель из неорганического фосфата молекулы (НПО 4 2- ). Цветовая кодировка: P (оранжевый); О (красный); H (белый).

Химическая активность киназы включает удаление фосфатной группы из АТФ и ковалентное присоединение ее к одной из трех аминокислот, которые имеют свободную гидроксильную группу . Большинство киназ действуют как на серин, так и на треонин , другие действуют на тирозин , а некоторые ( киназы с двойной специфичностью ) действуют на все три. [3] Существуют также протеинкиназы, фосфорилирующие другие аминокислоты, включая гистидинкиназы , фосфорилирующие остатки гистидина. [4]

Регламент [ править ]

Поскольку протеинкиназы оказывают сильное воздействие на клетку, их активность строго регулируется. Киназы включаются или выключаются путем фосфорилирования (иногда самой киназой - цис- фосфорилирование / аутофосфорилирование), путем связывания белков-активаторов или белков-ингибиторов или небольших молекул, или путем контроля их местоположения в клетке относительно их субстратов.

Структура [ править ]

Основная статья: Домен протеинкиназы

Каталитические субъединицы многих протеинкиназ высококонсервативны, и несколько структур были решены. [5]

Эукариотические протеинкиназы - это ферменты, которые принадлежат к очень обширному семейству белков, имеющих общее консервативное каталитическое ядро. [6] [7] [8] [9] В каталитическом домене протеинкиназ есть ряд консервативных участков. На N- конце каталитического домена имеется богатый глицином участок остатков вблизи аминокислоты лизина , которая, как было показано, участвует в связывании АТФ. В центральной части каталитического домена находится консервативная аспарагиновая кислота , которая важна для каталитической активности фермента. [10]

Серин / треонин-специфические протеинкиназы [ править ]

Кальций / кальмодулин-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) является примером серин / треонин-специфической протеинкиназы.
Основная статья: серин / треонин-специфические протеинкиназы

Серин / треониновые протеинкиназы ( EC 2.7.11.1 ) фосфорилируют ОН-группу серина или треонина (которые имеют аналогичные боковые цепи). Активность этих протеинкиназ может регулироваться конкретными событиями (например, повреждением ДНК), а также многочисленными химическими сигналами, включая цАМФ / цГМФ , диацилглицерин и Са 2+ / кальмодулин . Одной очень важной группой протеинкиназ являются MAP-киназы (акроним от: «митоген-активированные протеинкиназы»). Важными подгруппами являются киназы подсемейства ERK, обычно активируемые митогенными сигналами, и протеинкиназы, активируемые стрессом.JNK и p38. Хотя киназы MAP являются серин / треонин-специфичными, они активируются комбинированным фосфорилированием по остаткам серина / треонина и тирозина. Активность MAP-киназ ограничивается рядом протеинфосфатаз, которые удаляют фосфатные группы, которые добавляются к конкретным сериновым или треониновым остаткам киназы и необходимы для поддержания киназы в активной конформации. На активность MAP-киназ влияют два основных фактора: а) сигналы, которые активируют трансмембранные рецепторы (природные лиганды или сшивающие агенты) и связанные с ними белки (мутации, моделирующие активное состояние); b) сигналы, которые инактивируют фосфатазы, ограничивающие данную MAP-киназу. Такие сигналы включают оксидантный стресс. [11]

Тирозин-специфические протеинкиназы [ править ]

Основная статья: тирозинкиназа

Тирозин- специфические протеинкиназы ( EC 2.7.10.1 и EC 2.7.10.2 ) фосфорилируют аминокислотные остатки тирозина, и подобные серин / треонин-специфические киназы используются в передаче сигналов . Они действуют в первую очередь как рецепторы факторов роста и в передаче сигналов от факторов роста; [12] несколько примеров:

  • Рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR)
  • Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [13]
  • Рецептор инсулина и рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R)
  • Рецептор фактора стволовых клеток (SCF) (также называемый c-kit , см. Статью о стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта ).

Рецепторные тирозинкиназы [ править ]

Основная статья: Рецепторная тирозинкиназа

Эти киназы состоят из трансмембранного рецептора с доменом тирозинкиназы, выступающим в цитоплазму . Они играют важную роль в регулировании клеточного деления , клеточной дифференциации и морфогенеза . Известно более 50 рецепторных тирозинкиназ у млекопитающих.

Структура [ править ]

Внеклеточный домен служит лиганд- связывающей частью молекулы. Это может быть отдельная единица, которая прикреплена к остальному рецептору дисульфидной связью . Тот же механизм можно использовать для связывания двух рецепторов вместе с образованием гомо- или гетеродимера . Трансмембранный элемент представляет собой одиночную α-спираль. Внутриклеточный или цитоплазматический домен отвечает за (высококонсервативную) киназную активность, а также за несколько регуляторных функций.

Регламент [ править ]

Связывание лиганда вызывает две реакции:

  1. Димеризация двух мономерных рецепторных киназ или стабилизация рыхлого димера. Многие лиганды рецепторных тирозинкиназ поливалентны . Некоторые киназы тирозиновых рецепторов (например, рецептор тромбоцитарного фактора роста) могут образовывать гетеродимеры с другими подобными, но не идентичными киназами того же подсемейства, что обеспечивает очень разнообразный ответ на внеклеточный сигнал.
  2. Транс -аутофосфорилирование (фосфорилирование другой киназой в димере) киназы.

Аутофосфорилирование заставляет два субдомена внутренней киназы сдвигаться, открывая киназный домен для связывания АТФ. В неактивной форме субдомены киназы выровнены так, что АТФ не может достичь каталитического центра киназы. Когда несколько аминокислот, подходящих для фосфорилирования, присутствуют в киназном домене (например, рецептор инсулиноподобного фактора роста), активность киназы может возрастать с увеличением количества фосфорилированных аминокислот; в этом случае говорят, что первое фосфорилирование является цис- аутофосфорилированием, переключая киназу из состояния "выключено" в состояние "ожидание".

Преобразование сигнала [ править ]

Активная тирозинкиназа фосфорилирует определенные белки-мишени, которые часто сами являются ферментами. Важной мишенью является цепь передачи сигнала белка ras .

Рецептор-ассоциированные тирозинкиназы [ править ]

Основная статья: нерецепторная тирозинкиназа

Тирозинкиназы, задействованные в рецепторе после связывания гормона, являются тирозинкиназами, ассоциированными с рецептором, и участвуют в ряде сигнальных каскадов, в частности, в каскадах, участвующих в передаче сигналов цитокинов (но также и других, включая гормон роста ). Одной из таких рецептор-ассоциированных тирозинкиназ является киназа Януса (JAK), многие из эффектов которой опосредуются белками STAT . ( См. Путь JAK-STAT . )

Гистидин-специфические протеинкиназы [ править ]

Гистидинкиназы структурно отличаются от большинства других протеинкиназ и обнаруживаются в основном у прокариот как часть двухкомпонентных механизмов передачи сигнала. Фосфатная группа из АТФ сначала добавляется к остатку гистидина в киназе, а затем переносится на остаток аспартата на «приемном домене» другого белка или иногда на самой киназе. Остаток аспартилфосфата затем активен в передаче сигналов.

Гистидинкиназы широко встречаются у прокариот, а также у растений, грибов и эукариот. Пируват - дегидрогеназы семейства киназ у животных структурно связан с гистидинкиназами, но вместо этого фосфорилировать остатки серина, и , вероятно , не использовать фосфо-гистидин промежуточного продукта .

Протеинкиназы, специфичные для аспарагиновой кислоты / глутаминовой кислоты [ править ]

Смешанные киназы [ править ]

Некоторые киназы обладают смешанной киназной активностью. Например, MEK (MAPKK), которая участвует в каскаде MAP-киназ , представляет собой смешанную серин / треонин и тирозинкиназу и, следовательно, является киназой с двойной специфичностью .

Ингибиторы [ править ]

Основная статья: Ингибитор протеинкиназы

Дерегулированная активность киназы является частой причиной заболеваний, в частности рака, при этом киназы регулируют многие аспекты, которые контролируют рост, движение и гибель клеток. Лекарства, которые ингибируют определенные киназы, разрабатываются для лечения нескольких заболеваний, и некоторые из них в настоящее время используются в клинической практике, в том числе Гливек ( иматиниб ) и Иресса ( гефитиниб ).

  • Антра (1,9-cd) пиразол-6 (2H) -он
  • Стауроспорин

Киназные анализы и профилирование [ править ]

Разработка лекарств для ингибиторов киназ начинается с анализа киназ, основные соединения обычно профилируются на предмет специфичности, прежде чем переходить к дальнейшим испытаниям. Доступны многие услуги по профилированию, от флуоресцентных анализов до обнаружений на основе радиоизотопов и анализов конкурентного связывания .

Ссылки [ править ]

Библиография [ править ]

  • Эволюция передачи сигналов протеинкиназы от дрожжей к человеку (pdf)
  • Обзор ингибиторов протеинкиназ сигнальной трансдукции как мишеней для лечения рака

Заметки [ править ]

  1. Перейти ↑ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (2002). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–1934. DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID  12471243 . S2CID  26554314 .
  2. ^ Альбертс, Брюс. Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк. С. 819–820. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC  887605755 .
  3. ^ Dhanasekaran N, Premkumar Reddy E (сентябрь 1998). «Сигнализация киназами двойной специфичности» . Онкоген . 17 (11 отзывов): 1447–55. DOI : 10.1038 / sj.onc.1202251 . PMID 9779990 . 
  4. Перейти ↑ Besant PG, Tan E, Attwood PV (март 2003 г.). «Протеин-гистидинкиназы млекопитающих». Int. J. Biochem. Cell Biol. 35 (3): 297–309. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (02) 00257-1 . PMID 12531242 .  
  5. ^ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ (2004). «Высокопроизводительная структурная биология в открытии лекарств: протеинкиназы» . Curr. Pharm. Des . 10 (10): 1069–82. DOI : 10,2174 / 1381612043452695 . PMID 15078142 . 
  6. ^ Хэнкс СК (2003). «Геномный анализ суперсемейства эукариотических протеинкиназ: перспективы» . Genome Biol . 4 (5): 111. DOI : 10,1186 / GB-2003-4-5-111 . PMC 156577 . PMID 12734000 .  
  7. Перейти ↑ Hanks SK, Hunter T (май 1995 г.). «Протеинкиназы 6. Надсемейство эукариотических протеинкиназ: структура и классификация киназного (каталитического) домена» . FASEB J . 9 (8): 576–96. DOI : 10.1096 / fasebj.9.8.7768349 . PMID 7768349 . 
  8. ^ Хантер Т (1991). «Классификация протеинкиназ». Meth. Энзимол . Методы в энзимологии. 200 : 3–37. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (91) 00125-G . ISBN 9780121821012. PMID  1835513 .
  9. Перейти ↑ Hanks SK, Quinn AM (1991). «База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназ: идентификация консервативных признаков первичной структуры и классификация членов семейства». Meth. Энзимол . Методы в энзимологии. 200 : 38–62. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (91) 00126-H . ISBN 9780121821012. PMID  1956325 .
  10. ↑ Knighton DR, Zheng JH, Ten Eyck LF, Ashford VA, Xuong NH, Taylor SS, Sowadski JM (июль 1991 г.). «Кристаллическая структура каталитической субъединицы циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы». Наука . 253 (5018): 407–14. DOI : 10.1126 / science.1862342 . PMID 1862342 . 
  11. ^ Vlahopoulos S, Zoumpourlis VC. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной передачи сигналов. Биохимия (Моск.). 2004 август; 69 (8): 844-54. Рассмотрение. PMID: 15377263
  12. ^ Хигасияма С, Ивабуки Х, Моримото С, Хиеда М, Иноуэ Х, Мацусита Н. Мембранные факторы роста, семейство эпидермальных факторов роста: помимо рецепторных лигандов. Cancer Sci. 2008 Февраль; 99 (2): 214-20. Рассмотрение. PMID: 18271917
  13. ^ Карпентер Г. Рецептор EGF: связь для трафика и передачи сигналов. Биологические исследования. 2000 августа; 22 (8): 697-707. Рассмотрение. PMID: 10918300

Внешние ссылки [ править ]

  • Протеинкиназы человека и мыши в UniProt: классификация и индекс
  • Kinase.Com : Геномика, эволюция и крупномасштабный анализ протеинкиназ (некоммерческий).
  • KinMutBase: реестр болезнетворных мутаций в доменах протеинкиназ.
  • Человеческий кином Manning et al.
  • KLIFS (Отпечатки и структуры взаимодействия киназы и лиганда) База данных - анализ структур киназы и взаимодействий киназа-ингибитор
  • Ориентация С1-доменов протеинкиназ в мембранах
  • Ориентация C2-доменов протеинкиназ в мембранах