Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Протеин тирозинкиназа
Hck протеин тирозинкиназа.png
pdb 2HCK , отрисованный в PyMOL
Идентификаторы
СимволPkinase_Tyr
PfamPF07714
ИнтерПроIPR001245
УМНАЯTyrKc
PROSITEPDOC00629
SCOP21apm / SCOPe / SUPFAM
OPM суперсемейство186
Белок OPM2k1k
CDDcd00192
Мембранома3
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Тирозинкиназы представляет собой фермент , который может передавать фосфатную группу от АТФ к тирозину остаткам специфических белков внутри клетки. Он функционирует как переключатель «включено» или «выключено» во многих сотовых функциях.

Тирозинкиназы принадлежат к большему классу ферментов, известных как протеинкиназы, которые также присоединяют фосфаты к другим аминокислотам, таким как серин и треонин . Фосфорилирование белков с помощью киназ является важным механизмом для передачи сигналов в пределах клетки ( сигнальной трансдукции ) и регулируя клеточную активность, например, деление клеток .

Протеинкиназы могут мутировать, застревать в положении «включено» и вызывать нерегулируемый рост клетки, что является необходимым шагом для развития рака. Следовательно, ингибиторы киназы, такие как иматиниб , часто являются эффективными средствами лечения рака.

Большинство тирозинкиназ имеют связанную протеинтирозинфосфатазу , которая удаляет фосфатную группу.

Реакция [ править ]

Схема процесса активации.

Протеинкиназы - это группа ферментов, которые обладают каталитической субъединицей, которая переносит гамма (терминальный) фосфат от нуклеозидтрифосфатов (часто АТФ) к одному или нескольким аминокислотным остаткам в боковой цепи белкового субстрата, что приводит к конформационным изменениям, влияющим на функцию белка. . Ферменты делятся на два широких класса, характеризующихся субстратной специфичностью: серин / треонин-специфичные и тирозин-специфические (предмет данной статьи). [1]

Функция [ править ]

Киназа - это большое семейство ферментов, которые ответственны за катализатор переноса фосфорильной группы от донора нуклеозидтрифосфата, такого как АТФ, к молекуле акцептора. [2] Тирозинкиназы катализируют фосфорилирование остатков тирозина в белках. [2] Фосфорилирование остатков тирозина, в свою очередь, вызывает изменение функции белка, в котором они содержатся. [2]

Фосфорилирование по остаткам тирозина контролирует широкий спектр свойств белков, таких как ферментативная активность, субклеточная локализация и взаимодействие между молекулами. [3] Кроме того, тирозинкиназы действуют во многих каскадах передачи сигналов, в которых внеклеточные сигналы передаются через клеточную мембрану в цитоплазму и часто в ядро , где экспрессия генов может быть изменена. [3] Наконец, мутации могут вызвать конститутивную активность некоторых тирозинкиназ, непрерывное функциональное состояние, которое может способствовать возникновению или прогрессированию рака.

Тирозинкиназы участвуют в различных процессах, путях и действиях и отвечают за ключевые события в организме. Рецепторные тирозинкиназы функционируют в трансмембранной передаче сигналов, тогда как тирозинкиназы внутри клетки выполняют функцию передачи сигналов в ядро. [4] Активность тирозинкиназы в ядре включает контроль клеточного цикла и свойства факторов транскрипции . [3] Таким образом, активность тирозинкиназы фактически участвует в митогенезе или индукции митоза в клетке; белки цитозоля и белки ядра фосфорилируются по остаткам тирозина во время этого процесса. [3]Рост и размножение клеток могут в некоторой степени зависеть от тирозинкиназы. Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерном матриксе , который включает не хроматин, а, скорее, ядерную оболочку и «волокнистую сеть», которая служит для физической стабилизации ДНК. [3] Чтобы быть конкретным, Lyn , тип киназы в семействе Src, который был идентифицирован в ядерном матриксе, по-видимому, контролирует клеточный цикл . Тирозинкиназы семейства Src тесно связаны, но обладают широким разнообразием функциональных возможностей. Роли или экспрессия тирозинкиназ семейства Src значительно различаются в зависимости от типа клеток, а также во время роста и дифференцировки клеток.[3] Тирозинкиназы семейств Lyn и Src, как известно, действуют в путях передачи сигналов. [3] Есть свидетельства того, что Lyn локализуется на клеточной мембране; Lyn связан как физически, так и функционально с множеством рецепторных молекул. [3]

Фибробласты - тип клеток, которые синтезируют внеклеточный матрикс и коллаген и участвуют в заживлении ран - трансформированные полиомавирусом, обладают более высокой активностью тирозина в клеточном матриксе. Кроме того, было установлено, что активность тирозинкиназы коррелирует с клеточной трансформацией . [3] Также было продемонстрировано, что фосфорилирование среднего Т-антигена по тирозину также связано с трансформацией клеток, изменением, аналогичным клеточному росту или размножению. [3]

Передача механической силы и регулирующих сигналов очень важна для нормального выживания живого организма. Белковая тирозинкиназа также играет роль в этой задаче. Протеинтирозинкиназа, называемая pp125 , вероятно, находится под влиянием клеточных фокальных адгезий, на что указывает иммунофлуоресцентная локализация указанной киназы. Фокальные спайки - это макромолекулярные структуры, которые передают механическую силу и регулирующие сигналы. [5]В научном сообществе pp125 также называют FAK (киназа фокальной адгезии) из-за его вышеупомянутого присутствия в клеточных фокальных адгезиях. Протеинтирозинкиназа pp125 является одним из основных фосфотирозинсодержащих белков в непораженных (нетрансформированных) клетках фибробластов птиц и грызунов (клетки фибробластов более подробно описаны выше). [5] Фибробласты - это тип клеток, ответственных за заживление ран и клеточную структуру у животных, а также за ряд других относительно незначительных, но важных задач, которые выполняются часто или время от времени. Последовательность и структура pp125 по сравнению с базами данных Национального фонда биомедицинских исследований и GenBank [5]может быть совершенно уникальным, что означает, что это может быть новый член семейства протеинтирозинкиназ. Эта протеинтирозинкиназа примерно на 70% уникальна по сравнению с некоторыми другими протеинтирозинкиназами, и эта цифра не похожа на те, которые существуют у реальных членов установленного семейства протеинтирозинкиназ. [5] Кроме того, аминокислотная последовательность, которая наблюдалась, косвенно означает, что она связана с цитоплазмой, что делает ее одной из большой группы цитоплазматических протеинтирозинкиназ. [5] Это было обнаружено, когда его распознали моноклональные антитела. [5] Моноклональные антитела из клеток куриного эмбриона, трансформированные pp60v-src, распознают семь различных фосфотирозин-содержащих белков. [5] Одно из этих моноклональных антител, названное 2A7, распознает pp125, что подтверждает идею о том, что pp125 на самом деле является протеинтирозинкиназой. [5]

Клеточная пролиферация, как подробно объяснено выше, может частично зависеть от тирозинкиназы. [3] В ядерном матриксе наблюдалась функция тирозинкиназы. Lyn, тип киназы, который был первым обнаружен в ядерном матриксе, является частью семейства тирозинкиназ Src, которые могут содержаться в ядре дифференцирующихся, вызываемых кальцием кертиноцитов. Было обнаружено, что Lyn в ядерном матриксе, среди ядерной оболочки и «волокнистой сети», которая физически стабилизирует ДНК, функционирует вместе с матрицей. Кроме того, это оказалось обусловлено клеточным циклом. [3]Однако вклад белка Lyn в общую активность тирозинкиназы в ядерном матриксе неизвестен; поскольку Lyn был извлечен лишь частично, точное измерение его активности невозможно. [3] Показания, как таковые, заключаются в том, что, согласно Vegesna et al. (1996), полипептиды Lyn связаны с активностью тирозинкиназы в ядерном матриксе. Извлеченный Lyn был ферментативно активным, что подтверждает это мнение.

Еще одна возможная и вероятная роль протеинтирозинкиназы заключается в том, что в случае недостаточности кровообращения и дисфункции органов, вызванных эндотоксином, у крыс, когда эффекты ингибиторов тирфостина и генистеина связаны с протеинтирозинкиназой. [4] Сигналы в окружающей среде, принимаемые рецепторами в мембранах клеток, передаются в цитоплазму клетки. Трансмембранная передача сигналов за счет рецепторных тирозинкиназ, согласно Bae et al.(2009), в значительной степени полагается на взаимодействия, например, опосредованные доменом белка SH2; посредством экспериментов было определено, что селективность к домену белка SH2 является функциональной в опосредовании клеточных процессов с участием тирозинкиназы. С помощью этого метода рецепторные тирозинкиназы могут влиять на передачу сигналов рецептора фактора роста. Это одна из наиболее фундаментальных функций сотовой связи многоклеточных. [6]

Регламент [ править ]

Серьезные изменения иногда возникают, когда на фермент тирозинкиназы влияют другие факторы. Одним из факторов является молекула, которая обратимо связывается с белком, называемым лигандом. Ряд рецепторных тирозинкиназ, хотя, конечно, не все, не обладают протеинкиназной активностью до тех пор, пока они не будут заняты или не активированы одним из этих лигандов. [2]Хотя дополнительные исследования показывают, что рецепторы остаются активными в эндосомах, когда-то считалось, что эндоцитоз, вызванный лигандами, является событием, ответственным за процесс, в котором рецепторы инактивируются. Активированные рецепторы тирозинкиназные рецепторы интернализуются (возвращаются обратно в систему) за короткое время и в конечном итоге доставляются в лизосомы, где они становятся рабочими рядом с гидролазами катаболической кислоты, которые участвуют в пищеварении. Интернализованные сигнальные комплексы участвуют в различных ролях в различных рецепторных тирозинкиназных системах, особенности которых были исследованы. [7]Кроме того, лиганды участвуют в обратимом связывании, при этом ингибиторы связываются нековалентно (ингибирование различных типов осуществляется в зависимости от того, связывают ли эти ингибиторы фермент, комплекс фермент-субстрат или оба). Многовалентность, которая представляет особый интерес для некоторых людей, участвующих в соответствующих научных исследованиях, представляет собой явление, характеризующееся одновременным связыванием нескольких лигандов, расположенных на одной единице, с несколькими совпадающими рецепторами на другой. [8] В любом случае связывание лиганда с его партнером очевидно из-за эффектов, которые он может оказывать на функциональность многих белков. [2]Лиганд-активируемые рецепторные тирозинкиназы, как их иногда называют, обладают уникальным свойством. Как только киназа тирозинового рецептора связывается со своим лигандом, она способна связываться с тирозинкиназой, находящейся в цитозоле клетки. [2]

Эритроциты [ править ]

Примером этой триггерной системы в действии является процесс, с помощью которого регулируется образование эритроцитов . У млекопитающих есть эта система, которая начинается в почках, где вырабатывается сигнал развития. [2] Сигналом развития, также называемым цитокином , в данном случае является эритропоэтин. (Цитокины являются ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки гемопоэтических клеток.) ​​Активность эритропоэтина инициируется, когда активируются рецепторы гемопоэтических цитокинов. [9] В регуляции эритроцитов эритропоэтин представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, который играет роль в активации цитоплазматической протеинкиназы JAK. [2] Результаты некоторых более новых исследований также показали, что вышеупомянутые рецепторы цитокинов работают с членами семейства тирозинкиназ JAK . Рецепторы цитокинов активируют киназы JAK. Затем это приводит к фосфорилированию нескольких сигнальных белков, расположенных в клеточной мембране. Это впоследствии влияет как на стимуляцию опосредованных лигандом рецепторов, так и на активацию внутриклеточного сигнального пути. [9] Субстраты для киназ JAK опосредуют некоторые генные ответы и многое другое. [9] Этот процесс также отвечает за производство клеток крови. [2] В этом случае эритропоэтин связывается с соответствующим рецептором плазматической мембраны, димеризуя рецептор. [2]Димер отвечает за активацию киназы JAK посредством связывания. [2] Остатки тирозина, расположенные в цитоплазматическом домене рецептора эритропоэтина, соответственно фосфорилируются активированной протеинкиназой JAK. [2] В целом, это также то, как рецепторная тирозинкиназа может быть активирована лигандом для регулирования образования эритроцитов.

Другие примеры [ править ]

Существуют и другие примеры активности протеинтирозинкиназы под влиянием факторов, подобные этому. Адаптерный белок, такой как Grb2, будет связываться с остатками фосфат-тирозина под влиянием рецепторных протеинкиназ. Это обычный механизм, который провоцирует белок-белковые взаимодействия. [2]

Кроме того, чтобы проиллюстрировать дополнительное обстоятельство, было установлено, что инсулино-ассоциированные факторы влияют на тирозинкиназу. Субстраты рецептора инсулина - это молекулы, которые действуют в передаче сигналов, регулируя эффекты инсулина. [2] Многие рецепторные ферменты имеют тесно связанную структуру и активность рецепторной тирозинкиназы, и было определено, что основополагающим или прототипным рецепторным ферментом является инсулин. [2] Каждый из субстратов рецепторов инсулина IRS2 и IRS3 обладает уникальными характеристиками функции и распределения в тканях, которые служат для усиления сигнальных возможностей в путях, которые инициируются рецепторными тирозинкиназами. [2] Активированный IRS-1молекулы усиливают сигнал, создаваемый инсулином. [2] Система рецепторов инсулина, напротив, по-видимому, снижает эффективность эндосомальной передачи сигналов. [7]

Система рецепторов эпидермального фактора роста , как таковая, была использована в качестве промежуточного примера. [7] Некоторые сигналы в этом случае исходят от реальной поверхности клетки, но другие сигналы, похоже, исходят из эндосом . Это разнообразие функций может быть средством создания сигналов, специфичных для лиганда. [7] Это подтверждает мнение о том, что трафик - термин, обозначающий модификацию белков после трансляции мРНК, - может иметь жизненно важное значение для функции передачи сигналов рецептора.

  • Тирозин

  • Фосфат

  • АТФ

Структура [ править ]

В число структурных особенностей, которые можно распознать во всех протеинтирозинкиназах, входят сайт связывания АТФ, три остатка, которые, как считается, связаны с функцией третьей фосфатной группы (часто называемой гамма-фосфатной группой) Молекула АТФ, связанная с ферментом, и возможный каталитический сайт фермента, представляющий собой аминокислоту. [5] Среди протеинтирозинкиназ очень распространены две пептидные последовательности. [5]

В Protein Data Bank доступно более 100 трехмерных структур тирозинкиназ . Примером является PDB : 1IRK , кристаллическая структура тирозинкиназного домена рецептора человеческого инсулина .

Семьи [ править ]

Тирозинкиназы делятся на два основных семейства:

  • киназы, связанные с трансмембранными рецепторами
  • те, которые являются цитоплазматическими белками

В геноме человека обнаружено более 90 протеинтирозинкиназ (PTK). Они делятся на два класса: рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы.

Рецептор [ править ]

Дополнительная информация: рецепторная тирозинкиназа

К 2004 году было известно 58 рецепторных тирозинкиназ (RTK), сгруппированных в 20 подсемейств. Они играют ключевую роль в разнообразных клеточных действиях, включая рост (посредством передачи сигналов нейротрофинов), дифференциацию , метаболизм, адгезию, подвижность, смерть. [10] RTK состоят из внеклеточного домена, который способен связывать определенный лиганд, трансмембранного домена и внутриклеточного каталитического домена, который способен связывать и фосфорилировать выбранные субстраты. Связывание лиганда с внеклеточной областью вызывает серию структурных перестроек в RTK, которые приводят к его ферментативной активации. В частности, перемещение некоторых частей киназного домена дает свободный доступ к аденозинтрифосфату (АТФ) и субстрату.на активный сайт. Это запускает каскад событий через фосфорилирование внутриклеточных белков, которые в конечном итоге передают («трансдуцируют») внеклеточный сигнал в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов. Многие RTK участвуют в онкогенезе либо за счет мутации гена, либо за счет транслокации хромосом [11], либо просто за счет сверхэкспрессии. В любом случае результатом является гиперактивная киназа, которая придает раковым клеткам аберрантный, независимый от лиганда, нерегулируемый стимул роста .

Цитоплазматический / нерецепторный [ править ]

Дополнительная информация: нерецепторная тирозинкиназа

У человека насчитывается 32 цитоплазматических протеинтирозинкиназы ( EC 2.7.10.2 ).

Первой идентифицированной нерецепторной тирозинкиназой был онкогенный белок v-src . Большинство клеток животных содержат один или несколько членов семейства тирозинкиназ Src . Было обнаружено, что вирус саркомы курицы несет мутировавшие версии нормального клеточного гена Src. [ необходима цитата ] Мутировавший ген v- src утратил нормальное встроенное ингибирование активности фермента, которое характерно для клеточных генов SRC (c- src ). Было обнаружено, что члены семейства SRC регулируют многие клеточные процессы. Например, рецептор Т-клеточного антигена приводит к внутриклеточной передаче сигналов путем активации Lck и Fyn., два белка, структурно похожие на Src . [ необходима цитата ]

Клиническое значение [ править ]

Основная статья: Ингибитор протеинкиназы

Сегодня тирозинкиназы особенно важны из-за их влияния на лечение рака . Мутация, которая заставляет определенные тирозинкиназы быть конститутивно активными, была связана с несколькими видами рака. Иматиниб (торговые марки Gleevec и Glivec) - это лекарство, способное связывать каталитическую щель этих тирозинкиназ, подавляя его активность. [12]

Активность тирозинкиназы также значительно влияет на другие события, которые иногда считаются крайне неблагоприятными. Например, повышенная активность фермента приводит к нарушению функции определенных систем, таких как деление клеток. Также включены многочисленные заболевания, связанные с местным воспалением, такие как атеросклероз и псориаз, или системное воспаление, такое как сепсис и септический шок. [4] Ряд вирусов нацелены на функцию тирозинкиназы во время инфекции. Вирус полиомы влияет на активность тирозинкиназы внутри ядерного матрикса. [3]Фибробласты - это клетки, участвующие в заживлении ран и формировании клеточной структуры в клетках млекопитающих. Когда эти клетки трансформируются вирусом полиомы, в клеточном матриксе наблюдается более высокая активность тирозина, что также коррелирует с клеточной пролиферацией. [3] Другой вирус, нацеленный на тирозинкиназу, - это вирус саркомы Рауса , ретровирус, вызывающий саркому у кур. Зараженные клетки демонстрируют очевидные структурные модификации и регуляцию роста клеток, что крайне необычно. [5] Белковые тирозинкиназы, которые кодируются вирусом саркомы Рауса, вызывают клеточную трансформацию и называются онкобелками. [5] Кроме того, тирозинкиназа иногда может работать неправильно, что приводит к немелкоклеточному раку легких. [13] Обычный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легкого, является причиной смерти большего числа людей, чем общее число от рака груди, колоректального рака и рака простаты вместе взятых. [13]

Исследования показали, что фосфорилирование белков происходит по остаткам тирозина как трансмембранными рецепторами, так и мембранно-ассоциированными протеинтирозинкиназами в нормальных клетках. [5] Фосфорилирование играет важную роль в передаче клеточных сигналов, которая регулирует количество и разнообразие факторов роста. [5] Об этом свидетельствует наблюдение, что клетки, пораженные вирусом саркомы Рауса, демонстрируют очевидные структурные модификации и полное отсутствие регуляции нормального роста клеток. [5] Онкобелки, кодируемые вирусом саркомы Рауса, представляют собой протеинтирозинкиназы, которые являются причиной и необходимы для этой клеточной трансформации. [5] Активность фосфорилирования тирозина также увеличивается или уменьшается в связи с изменениями клеточного состава и регуляции роста. [5] Таким образом, определенная трансформация, проявляемая клетками, зависит от роли, которую демонстрирует тирозинкиназа. [5] Белковые тирозинкиназы играют важную роль в активации лимфоцитов . [5] Кроме того, они функционируют в качестве посредников в путях коммуникации в типах клеток, таких как хромафин надпочечников, тромбоциты и нервные клетки. [5]

Тирозинкиназа может стать нерегулируемым ферментом в организме из-за обсуждаемых факторов, таких как мутации и т. Д. Такое поведение вызывает хаос; существенные процессы дезорганизуются. Системы, на которые опирается организм, дают сбой, что часто приводит к раку. Крайне желательно предотвращать такие обстоятельства. Многие исследования уже отметили значительный эффект, который ингибиторы радикально функционирующих ферментов протеинтирозинкиназы оказывают на связанные с ними заболевания. [ необходима цитата ] (См. ингибитор тирозинкиназы )

Немелкоклеточный рак легкого [ править ]

Реакция рака на ингибитор тирозинкиназы оценивалась в клинических испытаниях. [13] В этом случае Гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы. Неправильная функция тирозинкиназы может привести к немелкоклеточному раку легких . [14] Гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы, который нацелен на рецептор эпидермального фактора роста , вызывая благоприятные исходы у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Обычный, широко распространенный рак, немелкоклеточный рак легких, является причиной смерти большего числа людей, чем рак груди, колоректального рака и рака простаты вместе взятых. [13]Это сильная мотивация для проведения исследований ингибиторов тирозинкиназы как потенциальных мишеней при лечении рака. Гефитиниб, действующий как ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, улучшил симптомы, связанные с немелкоклеточным раком легкого, и привел к рентгенологическому регрессу опухоли. [13] Это пример эффективности такого ингибитора. Процесс торможения показывает, как рак сохраняется. Мутации в рецепторе эпидермального фактора роста активируют сигнальные пути, которые способствуют выживанию клеток. Клетки немелкоклеточного рака легкого становятся зависимыми от этих сигналов выживания. Подавление гефитинибом сигналов о выживании может быть фактором, способствующим его эффективности в качестве лекарственного средства для лечения немелкоклеточного рака. [14]

Гефитиниб хорошо переносится людьми, и лечение привело к улучшению симптомов на 43% (с достоверностью 95% в интервале 33–53%) для пациентов, получавших 250 мг гефитиниба, и 35% (с достоверностью 95% в интервале 26–45% интервал) для тех, кто получил 500 мг. [13] В ходе исследования рецептор эпидермального фактора роста показал быструю реакцию на ингибитор, что продемонстрировало улучшение симптомов рака. В каждой группе улучшения были отмечены после одной недели лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. [13] Применение гефитиниба один раз в день вызывало «быстрое» улучшение симптомов и регрессию опухоли у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. [13]В области медицинских исследований это особенно важный пример использования ингибитора для лечения рака, связанного с тирозинкиназой. Химиотерапия, хирургия и лучевая терапия были единственными доступными вариантами до открытий, сделанных в этом исследовании. Побочные эффекты при пероральном приеме Гефитиниба один раз в день считались значительными. О диарее сообщалось у 57% пациентов в группе 250 мг и у 75% пациентов в группе 500 мг. [13] У одного пациента была диарея более серьезная, чем у 2-й степени: до шести дефекаций всего за один день. [13] Кроме того, смерть наступила, возможно, из-за лечения ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста; однако корреляция не совсем ясна. [13]Кроме того, кожная токсичность наблюдалась у 62% пациентов в группе 250 мг. Тем не менее, побочные эффекты Гефитиниба были «в основном легкими, управляемыми, не кумулятивными и обратимыми». [13] К сожалению, прекращение приема ингибитора может быть единственной стратегией устранения неблагоприятных симптомов. [13] Гефитиниб по-прежнему представляет собой достаточно безопасное и эффективное лечение по сравнению с другими методами лечения рака.

Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста играет решающую роль в онкогенезе , то есть в производстве новой опухоли. [15] К 2010 году для лечения рака также были разработаны два моноклональных антитела и еще один низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы под названием Эрлотиниб . [15]

12 июля 2013 г. FDA одобрило афатиниб «множественный рецептор, необратимый TKI» для лечения первой линии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых имеют мутацию рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Хронический миелоидный лейкоз [ править ]

BCR-ABL - это конститутивно активированная тирозинкиназа, связанная с хроническим миелоидным лейкозом. Он образуется из гена слияния, когда части хромосом 9 и 22 отламываются и меняются местами. Ген ABL из хромосомы 9 присоединяется к гену BCR на хромосоме 22, чтобы сформировать ген слияния BCR-ABL. [16] Активность тирозинкиназы имеет решающее значение для трансформации BCR-ABL. Следовательно, его подавление улучшает симптомы рака. Среди доступных в настоящее время ингибиторов , чтобы лечить ХМЛ являются иматиниба , дазатиниб , нилотиниб , bosutinib и ponatinib .

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта [ править ]

Известно, что опухоли стромы желудочно-кишечного тракта (GIST) выдерживают лечение химиотерапией рака и не поддаются никакому лечению (в 2001 г.) в запущенных случаях. Однако ингибитор тирозинкиназы STI571 (иматиниб) эффективен при лечении пациентов с метастатическими опухолями стромы желудочно-кишечного тракта. [17] Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта состоят из группы мезенхимальных новообразований, которые образуются из клеток-предшественников, составляющих соединительную ткань желудочно-кишечного тракта. [17] Большинство этих опухолей обнаруживаются в желудке, хотя они также могут располагаться в тонком кишечнике или в другом месте кишечного тракта. Клетки этих опухолей имеют рецептор фактора роста, связанный с активностью тирозинкиназы. [17]Этот рецептор фактора роста называется c-kit и вырабатывается протоонкогеном ( c-kit ). Мутация c-kit вызывает конститутивную активность тирозинкиназы, что приводит к злокачественным опухолям стромы желудочно-кишечного тракта. Результаты мутации c-kit включают неограниченную активность тирозинкиназы и пролиферацию клеток, нерегулируемое фосфорилирование c-kit и нарушение некоторых коммуникационных путей. [17] Терапия иматинибом может подавлять механизмы передачи сигналов ненормальными клетками в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Это приводит к значительным ответам пациентов и устойчивому контролю над заболеванием. К 2001 году больше не возникало сомнений в том, что этот ингибитор может быть эффективным и безопасным для людей. [7]Аналогичным образом было обнаружено, что ингибитор протеинтирозинкиназы STI571 значительно уменьшает физический размер опухолей; они уменьшились примерно на 65% за 4 месяца испытаний и продолжали уменьшаться. Новых очагов не появилось, а ряд метастазов в печень полностью исчез. Единственный пациент в исследовании оставался здоровым после лечения. [17] Не существует эффективных средств лечения запущенных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, но STI571 представляет собой эффективное средство лечения рака ранней стадии, связанного с конститутивно активным c-kit, путем ингибирования неблагоприятной активности тирозинкиназы. [17]

Ингибиторы [ править ]

Основная статья: ингибитор тирозинкиназы

Чтобы снизить активность ферментов, молекулы ингибиторов связываются с ферментами. Снижение активности ферментов может вывести из строя патоген или исправить неправильно функционирующую систему; как таковые, многие ингибиторы ферментов разработаны для использования населением в качестве лекарств.

GIST и Иматиниб [ править ]

Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО) - это мезенхимальные опухоли , поражающие желудочно-кишечный тракт. [18] Варианты лечения были ограничены. [18] Однако иматиниб , как ингибитор неисправного фермента, может быть эффективным. [18]

Хронический миелолейкоз и нилотиниб [ править ]

Если иматиниб не работает, пациенты с запущенным хроническим миелолейкозом могут использовать нилотиниб , дазатиниб , босутиниб , понатиниб или другой ингибитор фермента сбоя, который вызывает лейкоз. [19] Этот ингибитор является высокоселективным ингибитором тирозинкиназы Bcr-Abl . [19]

Другое [ править ]

Сунитиниб является устное ингибитор тирозинкиназы , который воздействует на сосудистый эндотелиальный фактор роста рецептора (VEGFR), тромбоцитарный фактор роста рецептора (PDGFR), фактор стволовых клеток рецептор , и колониестимулирующий фактор-1 рецептор (Бурштейн и др. 2008)

Гефитиниб и эрлотиниб ингибируют тирозинкиназный домен рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и могут использоваться для лечения рака легких и поджелудочной железы, где часто наблюдается избыточная экспрессия этой тирозинкиназы рецептора клеточной поверхности.

Ингибиторы киназ также могут быть опосредованными. Паракринная передача сигналов опосредует ответ на ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста. Для этого паракрин активирует рецептор эпидермального фактора роста в эндотелиальных клетках опухоли. [20]

Дазатиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы Src , который эффективен как в качестве сенолитика, так и в качестве терапии хронического миелолейкоза . [21]

Примеры [ править ]

Белки человека, содержащие этот домен, включают:

ААТК ; ABL ; ABL2 ; ALK ; AXL ; BLK ; BMX ; БТК ; CSF1R ; ЦСК ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; FER ; ФЭС ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; FGR ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; ФРК ; FYN ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; ILK ; INSR ; INSRR; IRAK4 ; ИТК ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; КОМПЛЕКТ ; КСР1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; ЛТК ; LYN ; MATK ; МЕРТК ; НДПИ ; МЛТК ; MST1R ; MUSK ; NPR1 ; НТРК1 ; НТРК2 ; НТРК3 ; PDGFRA; PDGFRB ; ПЛК4 ; ПТК2 ; ПТК2Б ; ПТК6 ; ПТК7 ; RET ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; RYK ; SGK493 ; SRC ; SRMS ; STYK1 ; SYK ; TEC ; ТЕК ; TEX14 ; TIE1 ; ТНК1 ; ТНК2 ; ТННИ3К ; TXK; TYK2 ; TYRO3 ; ДА1 ; ZAP70

См. Также [ править ]

  • Тирфостины
  • Ингибиторы тирозинкиназы Bcr-Abl

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназ: консервативные особенности и предполагаемая филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Bibcode : 1988Sci ... 241 ... 42H . DOI : 10.1126 / science.3291115 . PMID  3291115 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Кокс, Майкл; Нельсон, Дэвид Р. (2008). Ленингер: Принципы биохимии (пятое изд.). ISBN WH Freeman & Co. 978-1-4292-2416-1.
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o Радха В., Намбираджан С., Сваруп Г. (март 1996 г.). «Ассоциация тирозинкиназы Lyn с ядерным матриксом и зависимые от клеточного цикла изменения в матрикс-ассоциированной активности тирозинкиназы» . Европейский журнал биохимии . 236 (2): 352–9. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1996.00352.x . PMID 8612602 . 
  4. ^ a b c Ruetten H, Thiemermann C (сентябрь 1997 г.). «Влияние тирфостинов и генистеина на недостаточность кровообращения и дисфункцию органов, вызванную эндотоксином у крыс: возможная роль протеинтирозинкиназы» . Британский журнал фармакологии . 122 (1): 59–70. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0701345 . PMC 1564904 . PMID 9298529 .  
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (июнь 1992 г.). «pp125FAK - структурно отличительная протеин-тирозинкиназа, связанная с очаговыми спайками» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 5192–6. Bibcode : 1992PNAS ... 89.5192S . DOI : 10.1073 / pnas.89.11.5192 . PMC 49256 . PMID  1594631 .
  6. ^ Dengjel J, Kratchmarova I, Благоева B (октябрь 2009). «Рецепторная передача сигналов тирозинкиназы: взгляд с количественной протеомики» . Молекулярные биосистемы . 5 (10): 1112–21. DOI : 10.1039 / b909534a . PMID 19756300 . 
  7. ^ a b c d e Wiley HS, Burke PM (январь 2001 г.). «Регулирование передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы путем эндоцитозного переноса». Трафик . 2 (1): 12–8. DOI : 10.1034 / j.1600-0854.2001.020103.x . PMID 11208164 . 
  8. ^ Ринкер S, Ke Y, Y Лю, Chhabra R, Ян Н (июль 2008 г.). «Самособирающиеся наноструктуры ДНК для зависимого от расстояния связывания мультивалентного лиганда с белком» . Природа Нанотехнологии . 3 (7): 418–22. DOI : 10.1038 / nnano.2008.164 . PMC 2556356 . PMID 18654566 .  
  9. ^ a b c Сильвеннойнен О, Сахаринен П., Паукку К., Такалуома К., Кованен П. (июль 1997 г.). «Передача сигнала рецептора цитокина через тирозинкиназы Jak и факторы транскрипции Stat». АПМИС . 105 (7): 497–509. DOI : 10.1111 / j.1699-0463.1997.tb05047.x . PMID 9269296 . 
  10. ^ Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (декабрь 2004). «Роль ингибиторов протеинтирозинкиназы в терапии рака» . Индийский журнал биохимии и биофизики . 41 (6): 273–80. PMID 22900354 . 
  11. ^ Gunby RH, Sala Е, Tartari CJ, Puttini М, Gambacorti-Пассерини С, Mologni л (ноябрь 2007 г.). «Онкогенные гибридные тирозинкиназы как молекулярные мишени для противораковой терапии». Противораковые средства в медицинской химии . 7 (6): 594–611. DOI : 10.2174 / 187152007784111340 . PMID 18045055 . 
  12. ^ Вайнберг, Роберт А. (2007).Биология рака. Нью-Йорк: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. С. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8.
  13. ^ Б с д е е г ч я J к л м Kris М.Г., Натале РБ, Herbst Р.С., Линча TJ, Прейгер D, Belani СР, Шиллер JH, Келли К, Spiridonidis Н, Сандлер А, Albain К.С., Селла Д, Вольф МК, Авербух С.Д., Охс Дж. Дж., Кей А.С. (октябрь 2003 г.). «Эффективность гефитиниба, ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с симптомами немелкоклеточного рака легкого: рандомизированное исследование» . ДЖАМА . 290 (16): 2149–58. DOI : 10,1001 / jama.290.16.2149 . PMID 14570950 . 
  14. ^ Б Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (август 2004). «Гефитиниб-сенсибилизирующие мутации EGFR при раке легких активируют антиапоптотические пути». Наука . 305 (5687): 1163–7. Bibcode : 2004Sci ... 305.1163S . DOI : 10.1126 / science.1101637 . PMID 15284455 . S2CID 34389318 .  
  15. ^ a b Окамото I (январь 2010 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в отношении развития опухоли: противораковая терапия, направленная на EGFR» . Журнал FEBS . 277 (2): 309–15. DOI : 10.1111 / j.1742-4658.2009.07449.x . PMID 19922468 . 
  16. ^ Друкер BJ, Talpaz М, Реста ди - джей, Пэн В, Buchdunger Е, Форд JM, Лайдон Н.Б., Kantarjian Н, Capdeville R, Оно-Джонс S, Пильщики CL (апрель 2001 г.). «Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хроническом миелоидном лейкозе» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 344 (14): 1031–1037. DOI : 10.1056 / NEJM200104053441401 . PMID 11287972 . S2CID 8399298 .   
  17. ^ Б с д е е Йоэнсуу H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, D, Tuveson Зильберман S, Capdeville R, S, Димитриевич Друкер B, Demetri GD (апрель 2001 г.). «Эффект ингибитора тирозинкиназы STI571 у пациента с метастатической стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта». Медицинский журнал Новой Англии . 344 (14): 1052–6. DOI : 10.1056 / NEJM200104053441404 . PMID 11287975 . 
  18. ^ a b c Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA, Corless CL, Fletcher CD, Roberts PJ, Heinz D, Wehre E, Nikolova Z, Joensuu H (февраль 2008 г.). «Долгосрочные результаты рандомизированного исследования фазы II мезилата иматиниба в стандартных и более высоких дозах у пациентов с неоперабельными или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, экспрессирующими KIT». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 620–5. CiteSeerX 10.1.1.690.6356 . DOI : 10.1200 / JCO.2007.13.4403 . PMID 18235121 .  
  19. ^ Б ле Coutre P, Ottmann О.Г., Giles F, Ким DW, Cortes J, N, Гаттермана Apperley JF, Larson RA, Abruzzese E, O'Brien С.Г., Kuliczkowski K, Hochhaus A, Махон FX, Saglio G, M Гобби , Kwong YL, Baccarani M, Hughes T, Martinelli G, Radich JP, Zheng M, Shou Y, Kantarjian H (февраль 2008 г.). «Нилотиниб (ранее AMN107), высокоселективный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, активен у пациентов с устойчивым к иматинибу или нетерпимым к иматинибу хроническим миелогенным лейкозом в ускоренной фазе» . Кровь . 111 (4): 1834–9. DOI : 10.1182 / кровь-2007-04-083196 . PMID 18048643 . 
  20. ^ Kuwai T, Nakamura T, Sasaki T, Ким SJ, Вентилятор D, Villares GJ, Зиглер M, Ван H, Бар-Эли М, Кербель RS, Фидлер IJ (май 2008). «Рецептор фосфорилированного эпидермального фактора роста на опухоль-ассоциированных эндотелиальных клетках является основной мишенью для терапии ингибиторами тирозинкиназы» . Неоплазия . 10 (5): 489–500. DOI : 10.1593 / neo.08200 . PMC 2373870 . PMID 18472966 .  
  21. Перейти ↑ Rivera-Torres J, José ES (2019). «Ингибиторы тирозинкиназы Src: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенотерапевтического потенциала» . Границы фармакологии . 10 : 1011. DOI : 10.3389 / fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Класс ресурса мотивов Eukaryotic Linear Motif MOD_TYR_CSK
  • Группа тирозинкиназы
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P08631 (тирозин-протеинкиназа HCK) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00520 (тирозин-протеинкиназа ABL1) в PDBe-KB .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : O60674 (тирозин-протеинкиназа JAK2) в PDBe-KB .