Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для киназ, фосфорилирующих белки, см. Протеинкиназа .
Дигидроксиацетонкиназа в комплексе с негидролизуемым аналогом АТФ (AMP-PNP). Координаты из PDB ID: 1UN9. [1]

В биохимии , А - киназа представляет собой фермент , который катализирует перенос фосфатных групп от высокой энергии , фосфат-донорных молекул к определенным субстратам . Этот процесс известен как фосфорилирование , при котором субстрат получает фосфатную группу, а высокоэнергетическая молекула АТФ отдает фосфатную группу. Эта переэтерификация дает фосфорилированный субстрат и АДФ . И наоборот, это называется дефосфорилированием, когда фосфорилированный субстрат отдает фосфатную группу и АДФ.получает фосфатную группу (продуцируя дефосфорилированный субстрат и высокоэнергетическую молекулу АТФ). Эти два процесса, фосфорилирование и дефосфорилирование, происходят четыре раза во время гликолиза . [2] [3] [4]

Киназы являются частью большого семейства фосфотрансфераз . Киназы не следует путать с фосфорилазами , которые катализируют присоединение неорганических фосфатных групп к акцептору, или с фосфатазами , которые удаляют фосфатные группы (дефосфорилирование). Состояние фосфорилирования молекулы, будь то белок , липид или углевод , может влиять на ее активность, реактивность и ее способность связывать другие молекулы. Следовательно, киназы имеют решающее значение для метаболизма , передачи сигналов клеток , регуляции белков , клеточного транспорта и секреторных процессов. и многие другие клеточные пути, что делает их очень важными для физиологии человека.

Биохимия и функциональная значимость [ править ]

Общая реакция, катализируемая киназами

Киназы опосредуют перенос фосфатной части от молекулы с высокой энергией (такой как АТФ ) к своей молекуле субстрата, как показано на рисунке ниже. Киназы необходимы для стабилизации этой реакции, потому что фосфоангидридная связь содержит высокий уровень энергии. Киназы правильно ориентируют свой субстрат и фосфорильную группу в своих активных центрах, что увеличивает скорость реакции. Кроме того, они обычно используют положительно заряженную аминокислоту.остатки, которые электростатически стабилизируют переходное состояние, взаимодействуя с отрицательно заряженными фосфатными группами. Альтернативно, некоторые киназы используют кофакторы связанных металлов в своих активных центрах для координации фосфатных групп. Протеинкиназы можно классифицировать как каталитически активные (канонические) или как псевдокиназы , что отражает эволюционную потерю одной или нескольких каталитических аминокислот, которые позиционируют или гидролизуют АТФ. [5] Однако, с точки зрения выходных сигналов и значимости заболевания, как киназы, так и псевдокиназы являются важными модуляторами передачи сигналов в клетках человека, что делает киназы очень важными мишенями для лекарств. [6]

Киназы широко используются для передачи сигналов и регулирования сложных процессов в клетках. Фосфорилирование молекул может усиливать или подавлять их активность и модулировать их способность взаимодействовать с другими молекулами. Добавление и удаление фосфорильных групп обеспечивает клетку средством контроля, поскольку различные киназы могут реагировать на разные условия или сигналы. Мутации в киназ , которые приводят к функции потерь из-или усиления из-функции может вызвать рак [7] и болезни в организме человека, в том числе некоторых видов лейкемии и нейробластомы , глиобластомы , [8] спиноцеребеллярная атаксия (тип 14), формы из агаммаглобулинемия , и многих других.[9]

История и классификация [ править ]

Первый белок, который был признан катализирующим фосфорилирование другого белка с использованием АТФ, был обнаружен в 1954 году Джином Кеннеди, когда он описал фермент печени, который катализирует фосфорилирование казеина. В 1956 году Эдмонд Х. Фишер и Эдвин Г. Кребс обнаружили, что взаимопревращение между фосфорилазой а и фосфорилазой b опосредуется фосфорилированием и дефосфорилированием. [10] Киназа, которая переносила фосфорильную группу на фосфорилазу b, превращая ее в фосфорилазу a, была названа фосфорилаза киназа. Спустя годы был идентифицирован первый пример каскада киназ, в соответствии с которым протеинкиназа А (PKA) фосфорилирует фосфорилазокиназу. В то же время было обнаружено, что ПКА ингибируетгликогенсинтаза , которая была первым примером события фосфорилирования, которое привело к ингибированию. В 1969 году Лестер Рид обнаружил, что пируватдегидрогеназа инактивирована фосфорилированием, и это открытие стало первым ключом к разгадке того, что фосфорилирование может служить средством регуляции других метаболических путей, помимо метаболизма гликогена . В том же году Том Ланган обнаружил, что PKA фосфорилирует гистон H1, что предполагает, что фосфорилирование может регулировать неферментативные белки. 1970-е годы включают открытие кальмодулин-зависимых протеинкиназ и открытие того, что белки могут фосфорилироваться более чем по одному аминокислотному остатку. 90-е годы можно охарактеризовать как «десятилетие каскадов протеинкиназ». За это времяБыли обнаружены путь MAPK / ERK , киназы JAK (семейство протеинтирозинкиназ) и каскад PIP3-зависимых киназ. [11]

Киназы подразделяются на широкие группы в зависимости от субстрата, на который они действуют: протеинкиназы, липидкиназы, углеводные киназы. Киназы можно найти у самых разных видов, от бактерий и плесени до червей и млекопитающих. [12] У человека идентифицировано более пятисот различных киназ. [2] Их разнообразие и их роль в передаче сигналов делает их интересным объектом изучения. Различные другие киназы действуют на небольшие молекулы, такие как липиды , углеводы , аминокислоты и нуклеотиды., либо для передачи сигналов, либо для включения их в метаболические пути. Конкретные киназы часто называют в честь их субстратов. Протеинкиназы часто имеют несколько субстратов, и белки могут служить субстратами для более чем одной конкретной киназы. По этой причине названия протеинкиназ основаны на том, что регулирует их активность (например, кальмодулин-зависимые протеинкиназы). Иногда их подразделяют на категории, потому что существует несколько изоферментных форм. Например, циклические АМФ-зависимые протеинкиназы типа I и типа II имеют идентичные каталитические субъединицы, но разные регуляторные субъединицы, которые связывают циклический АМФ. [13]

Протеинкиназы [ править ]

Обзор путей передачи сигналов. Многие из задействованных белков представляют собой киназы, включая протеинкиназы (такие как MAPK и JAK ) и липидкиназы (такие как PI3K ).
Основная статья: протеинкиназа

Протеинкиназы действуют на белки, фосфорилируя их по остаткам серина, треонина, тирозина или гистидина. Фосфорилирование может изменять функцию белка разными способами. Он может увеличивать или уменьшать активность белка, стабилизировать его или помечать его для разрушения, локализовать его в определенном клеточном компартменте и может инициировать или нарушать его взаимодействие с другими белками. Протеинкиназы составляют большинство всех киназ и широко изучены. [14] Эти киназы вместе с фосфатазами играют важную роль в регуляции белков и ферментов, а также в передаче сигналов в клетке.

Часто возникает путаница, когда мы думаем о различных способах, которыми клетка достигает биологической регуляции. Существует бесчисленное множество примеров ковалентных модификаций, которым могут подвергаться клеточные белки; однако фосфорилирование - одна из немногих обратимых ковалентных модификаций. Это послужило обоснованием того, что фосфорилирование белков является регуляторным. Потенциал регулирования функции белка огромен, учитывая, что существует множество способов ковалентной модификации белка в дополнение к регуляции, обеспечиваемой аллостерическим контролем. В своей лекции в память о Хопкинсе Эдвин Кребсутверждали, что аллостерический контроль эволюционировал, чтобы отвечать на сигналы, возникающие внутри клетки, тогда как фосфорилирование эволюционировало, чтобы отвечать на сигналы вне клетки. Эта идея согласуется с тем фактом, что фосфорилирование белков происходит гораздо чаще в эукариотических клетках по сравнению с прокариотическими клетками, потому что более сложный тип клеток эволюционировал, чтобы отвечать на более широкий спектр сигналов. [13]

Циклинзависимые киназы [ править ]

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой группу из нескольких различных киназ, участвующих в регуляции клеточного цикла . Они фосфорилируют другие белки по своим сериновым или треониновым остаткам, но CDK должны сначала связываться с циклиновым белком, чтобы быть активными. [15] Различные комбинации конкретных CDK и циклинов маркируют разные части клеточного цикла. Кроме того, состояние фосфорилирования CDK также имеет решающее значение для их активности, поскольку они регулируются другими киназами (такими как киназа, активирующая CDK ) и фосфатазами (такими как Cdc25 ). [16]Когда CDK становятся активными, они фосфорилируют другие белки, чтобы изменить свою активность, что приводит к событиям, необходимым для следующей стадии клеточного цикла. Хотя они наиболее известны своей функцией в контроле клеточного цикла, CDK также играют роль в транскрипции, метаболизме и других клеточных событиях. [17]

Из-за своей ключевой роли в контроле клеточного деления мутации CDK часто обнаруживаются в раковых клетках. Эти мутации приводят к неконтролируемому росту клеток, при котором они быстро проходят через весь клеточный цикл многократно. [18] Мутации CDK могут быть обнаружены при лимфомах , раке груди , опухолях поджелудочной железы и раке легких . Поэтому ингибиторы CDK были разработаны для лечения некоторых типов рака. [18]

Митоген-активированные протеинкиназы [ править ]

Киназы MAP (MAPK) представляют собой семейство серин / треониновых киназ, которые реагируют на различные внеклеточные сигналы роста. Например, гормон роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов и инсулин считаются митогенными стимулами, которые могут задействовать путь MAPK. Активация этого пути на уровне рецептора запускает сигнальный каскад, посредством которого Ras GTPase обменивает GDP на GTP . Затем Ras активирует киназу Raf (также известную как MAPKKK), которая активирует MEK (MAPKK). MEK активирует MAPK (также известный как ERK), который может регулировать транскрипцию и трансляцию.. Тогда как RAF и MAPK представляют собой серин / треониновые киназы, MAPKK представляет собой тирозин / треониновые киназы.

Множество митогенных сигналов задействуют путь MAPK и способствуют росту и дифференцировке клеток через каскад киназ.

MAPK может прямо или косвенно регулировать факторы транскрипции. Его основные транскрипционные мишени включают ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB и Myc. MAPK может также регулировать трансляцию путем фосфорилирования киназы S6 в большой субъединице рибосомы. Он также может фосфорилировать компоненты в вышестоящей части сигнального каскада MAPK, включая Ras, Sos и сам рецептор EGF . [19]

Канцерогенный потенциал пути MAPK делает его клинически значимым. Он участвует в клеточных процессах, которые могут привести к неконтролируемому росту и последующему образованию опухоли. Мутации в этом пути изменяют его регуляторные эффекты на дифференцировку , пролиферацию, выживаемость и апоптоз клеток , все из которых вовлечены в различные формы рака . [19]

Липидкиназы [ править ]

Липидкиназы фосфорилируют липиды в клетке как на плазматической мембране, так и на мембранах органелл. Добавление фосфатных групп может изменить реактивность и локализацию липида и может использоваться для передачи сигнала.

Фосфатидилинозитолкиназы [ править ]

{{См. Также | Фосфатидилинозитол р

Связывание инсулина со своими рецепторами позволяет киназе PI3 закрепляться на мембране, где она может фосфорилировать липиды PI.

Фосфатидилинозитолкиназы фосфорилируют виды фосфатидилинозита с образованием таких видов, как фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат (PI (3,4) P 2 ), фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP 3 ) и фосфатид-3-фосфат-3-фосфатид-3-фосфат . Киназы включают фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), фосфатидилинозитол-4-фосфат-3-киназу и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназу . Состояние фосфорилирования фосфатидилинозитола играет важную роль в передаче клеточных сигналов , например, в сигнальном пути инсулина, а также играет роль в эндоцитозе., экзоцитоз и другие случаи торговли людьми. [20] [21] Мутации в этих киназах, таких как PI3K, могут привести к раку или инсулинорезистентности . [22]

Ферменты киназы увеличивают скорость реакций, делая гидроксильную группу инозита более нуклеофильной, часто используя боковую цепь аминокислотного остатка, чтобы действовать как общее основание и депротонировать гидроксил, как показано в механизме ниже. [23] Здесь координируется реакция между аденозинтрифосфатом (АТФ) и фосфатидилинозитолом. Конечным результатом является фосфатидилинозитол-3-фосфат, а также аденозиндифосфат (АДФ) . Ферменты также могут помочь правильно ориентировать молекулу АТФ, а также инозитоловую группу, чтобы реакция протекала быстрее. Для этой цели часто координируются ионы металлов. [23]

Механизм действия фосфатидилинозитол-3 киназы. АТФ и фосфатидилинозитол реагируют с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфат и АДФ, с помощью общей базовой B . [23]

Сфингозинкиназы [ править ]

Сфингозинкиназа (SK) - это липидкиназа, которая катализирует превращение сфингозина в сфингозин-1-фосфат (S1P). Сфинголипиды - это вездесущие липиды мембран. После активации сфингозинкиназа мигрирует из цитозоля на плазматическую мембрану, где переносит γ-фосфат (который является последним или конечным фосфатом) от АТФ или ГТФ к сфингозину. Рецептор S1P является рецептором GPCR , поэтому S1P обладает способностью регулировать передачу сигналов G-белка. Результирующий сигнал может активировать внутриклеточные эффекторы, такие как ERK, Rho GTPase , Rac GTPase , PLC., и AKT / PI3K. Он также может оказывать влияние на целевые молекулы внутри клетки. Было показано, что S1P напрямую ингибирует активность гистондеацетилазы HDAC . Напротив, дефосфорилированный сфингозин способствует апоптозу клеток и поэтому критически важно понимать регуляцию SKs из-за его роли в определении судьбы клеток. Предыдущие исследования показывают, что SK могут поддерживать рост раковых клеток, поскольку они способствуют клеточной пролиферации, а SK1 (особый тип SK) присутствует в более высоких концентрациях при определенных типах рака.

В клетках млекопитающих присутствуют две киназы, SK1 и SK2. SK1 более специфичен по сравнению с SK2, и их образцы экспрессии также различаются. SK1 экспрессируется в клетках легких, селезенки и лейкоцитов, тогда как SK2 экспрессируется в клетках почек и печени. Участие этих двух киназ в выживании, пролиферации, дифференцировке и воспалении клеток делает их жизнеспособными кандидатами для химиотерапевтического лечения . [24]

Углеводные киназы [ править ]

Для многих млекопитающих углеводы обеспечивают большую часть суточной потребности в калориях . Чтобы получить энергию из олигосахаридов , их необходимо сначала расщепить на моносахариды, чтобы они могли войти в метаболизм . Киназы играют важную роль почти во всех метаболических путях. На рисунке слева показана вторая фаза гликолиза , которая включает две важные реакции, катализируемые киназами. Ангидрида связь в 1,3 bisphosphoglycerate неустойчива и имеет высокую энергию. 1,3-бисфосфогилцераткиназа требует, чтобы АДФ провел свою реакцию с образованием 3-фосфоглицерата и АТФ. На последней стадии гликолиза пируваткиназа переносит фосфорильную группу изфосфоенолпируват до АДФ, образуя АТФ и пируват.

Гексокиназа - наиболее распространенный фермент, который использует глюкозу, когда она впервые попадает в клетку. Он превращает D-глюкозу в глюкозо-6-фосфат, переводя гамма-фосфат АТФ в положение C6. Это важный этап гликолиза, потому что он захватывает глюкозу внутри клетки из-за отрицательного заряда. В своей дефосфорилированной форме глюкоза может очень легко перемещаться вперед и назад через мембрану. [25] Мутации в гене гексокиназы могут привести к дефициту гексокиназы, что может вызвать несфероцитарную гемолитическую анемию . [26]

Фосфофруктокиназа , или PFK, катализирует превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-бисфосфат и является важным звеном в регуляции гликолиза. Высокие уровни АТФ, H + и цитрата подавляют PFK. Если уровень цитрата высокий, это означает, что гликолиз работает с оптимальной скоростью. Высокий уровень АМФ стимулирует ПФК. Болезнь Таруи, болезнь накопления гликогена, которая приводит к непереносимости физических упражнений, возникает из-за мутации в гене PFK, которая снижает его активность. [27]

Другие киназы [ править ]

Активный центр рибофлавинкиназы связывается с ее продуктами - FMN (слева) и ADP (справа). Координаты из PDB ID: 1N07. [28]

Киназы действуют на многие другие молекулы, помимо белков, липидов и углеводов. Многие из них действуют на нуклеотиды (ДНК и РНК), включая те, которые участвуют во взаимопревращении нуклеотидов, такие как нуклеозид-фосфаткиназы и нуклеозид-дифосфаткиназы . [29] Другие небольшие молекулы, являющиеся субстратами киназ, включают креатин , фосфоглицерат , рибофлавин , дигидроксиацетон , шикимат и многие другие.

Рибофлавин киназа [ править ]

Основная статья: рибофлавин киназа

Рибофлавинкиназа катализирует фосфорилирование рибофлавина с образованием флавинмононуклеотида (FMN). Он имеет упорядоченный механизм связывания, при котором рибофлавин должен связываться с киназой, прежде чем он свяжется с молекулой АТФ. [30] Двухвалентные катионы помогают координировать нуклеотид . [30] Общий механизм показан на рисунке ниже.

Механизм рибофлавинкиназы.

Рибофлавинкиназа играет важную роль в клетках, поскольку FMN является важным кофактором . FMN также является предшественником флавинадениндинуклеотида (FAD), редокс-кофактора, используемого многими ферментами, в том числе многими в метаболизме . Фактически, есть некоторые ферменты, которые способны осуществлять как фосфорилирование рибофлавина до FMN , так и реакцию FMN с FAD . [31] Рибофлавинкиназа может помочь предотвратить инсульт и, возможно, в будущем может быть использована для лечения. [32] При исследовании на мышах он также участвует в инфекции. [33]

Тимидинкиназа [ править ]

Основная статья: тимидинкиназа

Тимидинкиназа - одна из многих нуклеозидкиназ, отвечающих за фосфорилирование нуклеозидов. Он фосфорилирует тимидин с образованием монофосфата тимидина (dTMP). Эта киназа использует молекулу АТФ для доставки фосфата тимидину, как показано ниже. Этот перенос фосфата от одного нуклеотида к другому с помощью тимидинкиназы, а также других нуклеозид и нуклеотидкиназ помогает контролировать уровень каждого из различных нуклеотидов.

Общая реакция катализируется тимидинкиназой.

После создания молекулы dTMP другая киназа, тимидилаткиназа , может действовать на dTMP с образованием дифосфатной формы dTDP. Нуклеозиддифосфаткиназа катализирует производство тимидинтрифосфата , dTTP, который используется в синтезе ДНК . По этой причине активность тимидинкиназы тесно коррелирует с клеточным циклом и используется в качестве онкомаркера в клинической химии . [34] Таким образом, иногда его можно использовать для прогнозирования прогноза пациента. [35] У пациентов с мутациями в тимидинкиназах гена могут иметь определенный типсиндром истощения митохондриальной ДНК - заболевание, которое приводит к смерти в раннем детстве. [36]

См. Также [ править ]

  • Цикл активации
  • Аутофосфорилирование
  • Ca 2+ / кальмодулин-зависимая протеинкиназа
  • Передача сигналов клетки
  • Циклинзависимая киназа
  • Рецептор, связанный с G-белком
  • Нуклеозид-дифосфаткиназа
  • Фосфатаза
  • Фосфатидилинозитолфосфаткиназы
  • Фосфолипид
  • Фосфопротеин
  • Фосфорилирование
  • Фосфотрансфераза
  • Передача сигнала
  • Тимидинкиназа
  • Тимидинкиназа в клинической химии
  • Тимидилаткиназа
  • Связанная со стенкой киназа

Ссылки [ править ]

  1. ^ Зибольд, C; Арнольд, я; Гарсия-Аллес, LF; Baumann, U; Эрни, Б. (28 ноября 2003 г.). «Кристаллическая структура дигидроксиацетонкиназы Citrobacter freundii выявляет восьмицепочечный альфа-спиральный бочкообразный АТФ-связывающий домен» . Журнал биологической химии . 278 (48): 48236–44. DOI : 10.1074 / jbc.M305942200 . PMID  12966101 .
  2. ^ а б Мэннинг Дж., Уайт ДБ и др. (2002). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–1934. DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID 12471243 . 
  3. ^ "Киназа" . TheFreeDictionary.com
  4. ^ «История основных этапов исследования АТФ из химии, связанной с АТФ» . Nobelprize.org.
  5. ^ Рейтерер В, Eyers ПА, Фархан Н (2014). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Тенденции в клеточной биологии . 24 (9): 489–505. DOI : 10.1016 / j.tcb.2014.03.008 . PMID 24818526 . 
  6. ^ Foulkes DM, Byrne DP и Eyers PA (2017) Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценке в качестве новых мишеней для лекарств. Future Med Chem. 9 (2): 245-265
  7. ^ Самарасингхе, Буддхини. «Клейма Рака 1» . Scientific American .
  8. ^ Bleeker, FE; Ламба, S; Занон, К; Molenaar, RJ; Hulsebos, TJ; Troost, D; ван Тилборг, АА; Вандертоп, WP; Leenstra, S; ван Ноорден, CJ; Барделли, А (26 сентября 2014 г.). «Мутационное профилирование киназ в глиобластоме» . BMC Рак . 14 : 718. DOI : 10.1186 / 1471-2407-14-718 . PMC 4192443 . PMID 25256166 .  
  9. ^ Лахири, Пия; Торкамани, Али; Щорк, Николас Дж .; Хегеле, Роберт А. (январь 2010 г.). «Мутации киназ при заболеваниях человека: интерпретация отношений генотип-фенотип». Природа Обзоры Генетики . 11 (1): 60–74. DOI : 10.1038 / nrg2707 . PMID 20019687 . 
  10. Перейти ↑ Krebs, EG (5 июля 1983 г.). «Исторические перспективы фосфорилирования белков и система классификации протеинкиназ» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки . 302 (1108): 3–11. DOI : 10.1098 / rstb.1983.0033 . PMID 6137005 . 
  11. ^ Корбеллино, М; Poirel, L; Обен, JT; Паулли, М; Magrini, U; Бестетти, G; Галли, М; Парравичини, К. (июнь 1996 г.). «Роль вируса герпеса человека 8 и вируса Эпштейна-Барра в патогенезе гиперплазии гигантских лимфатических узлов (болезнь Кастлемана)» . Клинические инфекционные болезни . 22 (6): 1120–1. DOI : 10.1093 / clinids / 22.6.1120 . PMID 8783733 . 
  12. ^ Шефф, Эрик Д .; Борн, Филип Э. (2005). «Структурная эволюция протеинкиназоподобного надсемейства» . PLoS вычислительная биология . 1 (5): e49. DOI : 10.1371 / journal.pcbi.0010049 . PMC 1261164 . PMID 16244704 .  
  13. ^ а б Кребс, EG; Тан, СТ; Кэрроу, диджей; Уоттс, МК (октябрь 1985 г.). «Фосфорилирование белков: основной механизм биологической регуляции. Четырнадцатая мемориальная лекция сэра Фредерика Гоуленда Хопкинса». Сделки Биохимического Общества . 13 (5): 813–20. DOI : 10,1042 / bst0130813 . PMID 2998902 . 
  14. ^ Мэннинг, G; Уайт, ДБ; Мартинес, Р.; Хантер, Т; Сударшанам, С. (6 декабря 2002 г.). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука . 298 (5600): 1912–34. DOI : 10.1126 / science.1075762 . PMID 12471243 . 
  15. ^ Харпер, JW; Адамс, PD (август 2001 г.). «Циклинзависимые киназы». Химические обзоры . 101 (8): 2511–2526. DOI : 10.1021 / cr0001030 . PMID 11749386 . 
  16. ^ Карп, Джеральд (2010). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли. ISBN 9780470483374.
  17. ^ Lim, S .; Калдис, П. (16 июля 2013 г.). «Cdks, циклины и CKI: роли за пределами регуляции клеточного цикла» . Развитие . 140 (15): 3079–3093. DOI : 10.1242 / dev.091744 . PMID 23861057 . 
  18. ^ a b Канавезе, Мириам; Санто, Лоредана; Радже, Ноопур (1 мая 2012 г.). «Циклинзависимые киназы при раке: возможность терапевтического вмешательства» . Биология и терапия рака . 13 (7): 451–457. DOI : 10,4161 / cbt.19589 . PMID 22361734 . 
  19. ^ а б Гаррингтон, Т.П .; Джонсон, Г.Л. (апрель 1999 г.). «Организация и регуляция сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы». Текущее мнение в клеточной биологии . 11 (2): 211–8. DOI : 10.1016 / s0955-0674 (99) 80028-3 . PMID 10209154 . 
  20. ^ Солнце, Юэ; Тапа, Нарендра; Хедман, Эндрю С .; Андерсон, Ричард А. (июнь 2013 г.). «Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат: целевое производство и передача сигналов» . BioEssays . 35 (6): 513–522. DOI : 10.1002 / bies.201200171 . PMC 3882169 . PMID 23575577 .  
  21. ^ Хит, CM; и другие. (2003). «Липидкиназы играют решающую и множественную роль в мембранном перемещении и передаче сигналов» (PDF) . Гистология и гистопатология . 18 : 989–998.
  22. ^ Cantley, Льюис C (2012). «PI 3-киназа и болезнь» . BMC Proceedings . 6 (Дополнение 3): O2. DOI : 10.1186 / 1753-6561-6-S3-O2 .
  23. ^ a b c Miller, S .; Тавшанджян, Б .; Алексей, А .; Perisic, O .; Хаусман, БТ; Шокат, км; Уильямс, Р.Л. (25 марта 2010 г.). "Формирование развития ингибиторов аутофагии со структурой липидкиназы Vps34" . Наука . 327 (5973): 1638–1642. DOI : 10.1126 / science.1184429 . PMC 2860105 . PMID 20339072 .  
  24. ^ Нойбауэр, Хайди А .; Питсон, Стюарт М. (ноябрь 2013 г.). «Роль, регуляция и ингибиторы сфингозинкиназы 2» . Журнал FEBS . 280 (21): 5317–5336. DOI : 10.1111 / febs.12314 . PMID 23638983 . 
  25. ^ Хольцер, H; Дунце, W (1971). «Метаболическая регуляция путем химической модификации ферментов». Ежегодный обзор биохимии . 40 : 345–74. DOI : 10.1146 / annurev.bi.40.070171.002021 . PMID 4399446 . 
  26. ^ «Несфероцитарная гемолитическая анемия из-за дефицита гексокиназы» .
  27. ^ "Заболевание накопления гликогена дефицита фосфофруктокиназы" .
  28. ^ Бауэр, S; Кемтер, К; Бахер, А; Huber, R; Фишер, М; Штейнбахер, S (7 марта 2003 г.). «Кристаллическая структура рибофлавинкиназы Schizosaccharomyces pombe обнаруживает новую складку связывания АТФ и рибофлавина». Журнал молекулярной биологии . 326 (5): 1463–73. DOI : 10.1016 / s0022-2836 (03) 00059-7 . PMID 12595258 . 
  29. ^ Пратт, Дональд Воет, Джудит Г. Воет, Шарлотта В. (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 9780470129302.
  30. ^ а б Картикеян, С; Чжоу, Q; Остерман, А.Л .; Zhang, H (4 ноября 2003 г.). «Конформационные изменения рибофлавинкиназы, вызванные связыванием лиганда: структурная основа упорядоченного механизма». Биохимия . 42 (43): 12532–8. DOI : 10.1021 / bi035450t . PMID 14580199 . 
  31. ^ Галлуччо, М; Брицио, С; Торчетти, EM; Ferranti, P; Gianazza, E; Индивери, С; Бариле, М. (март 2007 г.). «Сверхэкспрессия в Escherichia coli, очистка и характеристика изоформы 2 синтетазы FAD человека». Экспрессия и очистка белков . 52 (1): 175–81. DOI : 10.1016 / j.pep.2006.09.002 . PMID 17049878 . 
  32. ^ Zou, YX; Чжан, XH; Вс, ФГ; Лю, X (октябрь 2012 г.). «Важность рибофлавинкиназы в патогенезе инсульта» . ЦНС нейробиологии и терапии . 18 (10): 834–40. DOI : 10.1111 / j.1755-5949.2012.00379.x . PMC 6493343 . PMID 22925047 .  
  33. ^ Бриджлал, Сангита; Лакшми, А. В; Bamji, Mahtab S .; Суреш, П. (9 марта 2007 г.). «Метаболизм флавинов при респираторной инфекции у мышей» . Британский журнал питания . 76 (3): 453–62. DOI : 10.1079 / BJN19960050 . PMID 8881717 . 
  34. ^ Aufderklamm, S; Todenhöfer, T; Гакис, G; Крук, S; Hennenlotter, J; Stenzl, A; Швентнер, К. (март 2012 г.). «Тимидинкиназа и мониторинг рака». Письма о раке . 316 (1): 6–10. DOI : 10.1016 / j.canlet.2011.10.025 . PMID 22068047 . 
  35. ^ Тополькан, Ондрей; Голубец, Любош (февраль 2008 г.). «Роль тимидинкиназы при онкологических заболеваниях». Экспертное заключение по медицинской диагностике . 2 (2): 129–141. DOI : 10.1517 / 17530059.2.2.129 . PMID 23485133 . 
  36. ^ Gotz, A .; Isohanni, P .; Пихко, Х .; Paetau, A .; Herva, R .; Сааренпаа-Хейккила, О .; Valanne, L .; Marjavaara, S .; Суомалайнен, А. (21 июня 2008 г.). «Дефекты тимидинкиназы 2 могут вызывать синдром истощения мтДНК нескольких тканей» . Мозг . 131 (11): 2841–2850. DOI : 10,1093 / мозг / awn236 . PMID 18819985 .