Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не следует путать с Protein G .

Фосдуцин - трансдуцин бета-гамма-комплекс. Бета и гамма субъединицы G-белка показаны синим и красным цветом соответственно.
Гуанозин дифосфат
Гуанозинтрифосфат

G-белки , также известные как белки , связывающие гуанин-нуклеотид , представляют собой семейство белков, которые действуют как молекулярные переключатели внутри клеток и участвуют в передаче сигналов от различных стимулов вне клетки в ее внутреннюю часть. Их активность регулируется факторами, которые контролируют их способность связывать и гидролизовать гуанозинтрифосфат (GTP) до гуанозиндифосфата (GDP). Когда они привязаны к GTP, они «включены», а когда они привязаны к GDP, они «выключены». G-белки принадлежат к более широкой группе ферментов, называемых GTPases .

Есть два класса G-белков. Первые действуют как мономерные малые GTPases (малые G-белки), а вторые - как гетеротримерные комплексы G-белков . Последний класс комплексов состоит из альфа (α), бета (β) и гамма (γ) субъединиц . [1] Кроме того, бета- и гамма-субъединицы могут образовывать стабильный димерный комплекс, называемый бета-гамма-комплексом . [2]

Гетеротримерные G-белки, расположенные внутри клетки, активируются рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), которые охватывают клеточную мембрану. [3] Сигнальные молекулы связываются с доменом GPCR, расположенным вне клетки, а внутриклеточный домен GPCR затем, в свою очередь, активирует конкретный G-белок. Было также показано, что некоторые GPCR в активном состоянии «предварительно связаны» с G-белками. [4] G-белок активирует каскад дальнейших сигнальных событий, которые в конечном итоге приводят к изменению функции клеток. Рецептор, связанный с G-белком, и G-белки, работая вместе, передают сигналы от многих гормонов , нейротрансмиттеров и других сигнальных факторов. [5] G-белки регулируют метаболические ферменты., ионные каналы , белки-переносчики и другие части клеточного аппарата, контролирующие транскрипцию , подвижность , сократимость и секрецию , которые, в свою очередь, регулируют различные системные функции, такие как эмбриональное развитие , обучение и память, а также гомеостаз . [6]

История [ править ]

G-белки были открыты, когда Альфред Г. Гилман и Мартин Родбелл исследовали стимуляцию клеток адреналином . Они обнаружили, что, когда адреналин связывается с рецептором, рецептор не стимулирует ферменты (внутри клетки) напрямую. Вместо этого рецептор стимулирует G-белок, который затем стимулирует фермент. Примером является аденилатциклаза , продуцирующая вторичный мессенджер циклического АМФ . [7] За это открытие они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года . [8]

Нобелевские премии были присуждены за многие аспекты передачи сигналов G-белками и GPCR. К ним относятся антагонисты рецепторов , нейромедиаторы , обратный захват нейротрансмиттеров , рецепторы , связанные с G-белками, G-белки, вторичные мессенджеры , ферменты, запускающие фосфорилирование белка в ответ на цАМФ , и последующие метаболические процессы, такие как гликогенолиз .

Яркие примеры включают (в хронологическом порядке награждения):

  • 1947 Нобелевская премия по физиологии и медицине для Карла Cori , Герти Cori и Усай , за открытие того , как гликоген расщепляется на глюкозу и повторно синтезирован в организме, для использования в качестве хранилища и источника энергии. Гликогенолиз стимулируется многочисленными гормонами и нейротрансмиттерами, включая адреналин .
  • 1970 Нобелевская премия по физиологии и медицине , чтобы Джулиус Аксельрод , Бернард Кац и Ульф фон Эйлер за их работу над выпуском и обратного захвата серотонина из нейротрансмиттеров .
  • 1971 Нобелевской премии по физиологии и медицине в Эрл Сазерленд за открытие ключевую роль аденилатциклазы , которая производит второй мессенджера цАМФ . [7]
  • 1988 Нобелевской премии по физиологии и медицине в Хитчингс , сэр Джеймс Блэк и Гертруда Элион «За открытие важных принципов лекарственной терапии» ориентации GPCRs.
  • В 1992 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине , чтобы Эдвин Г. Кребса и Эдмон Х. Фишера для описания того, как обратимое фосфорилирование работает как переключатель для активации белков , а также регулировать различные клеточные процессы , в том числе гликогенолиза . [9]
  • 1994 Нобелевской премии по физиологии и медицине в Альфред Гилман и Мартин Родбеллом за открытие «G-белков и роли этих белков в сигнальной трансдукции в клетках». [10]
  • 2000 Нобелевской премии по физиологии и медицине для Эрик Кандель , Арвид Карлссон и Грингард , для исследований нейромедиаторов , таких как дофамин , которые действуют с помощью GPCRs.
  • 2004 Нобелевской премии по физиологии и медицине , чтобы Ричард Axel и Linda B. Buck за их работу над G-белком обонятельных рецепторов . [11]
  • 2012 Нобелевской премия по химии в Кобилку и Лефковицы за их работу по функции GPCR. [12]

Функция [ править ]

G-белки являются важными молекулами, передающими сигнал в клетках. «Неисправность сигнальных путей GPCR [G Protein-Coupled Receptor] связана со многими заболеваниями, такими как диабет , слепота, аллергия, депрессия, сердечно-сосудистые дефекты и некоторые формы рака . По оценкам, около 30% современных лекарств» клеточные мишени - это GPCR ». [13] Геном человека кодирует примерно 800 [14] G-белковых рецепторов , которые обнаруживают фотоны света, гормоны, факторы роста, лекарства и другие эндогенные лиганды . Приблизительно 150 из GPCR, обнаруженных в геноме человека, до сих пор выполняют неизвестные функции.

В то время как G-белки активируются рецепторами , связанными с G-белком , они инактивируются белками RGS (для «Регулятора передачи сигналов G-белка»). Рецепторы стимулируют связывание GTP (включая G-белок). Белки RGS стимулируют гидролиз GTP (создавая GDP, тем самым отключая G-белок).

Разнообразие [ править ]

Последовательность отношения между 18 г человеком альфа белками. [15]

Все эукариоты используют G-белки для передачи сигналов и развили большое разнообразие G-белков. Например, люди кодируют 18 различных G & alpha ; белок, 5 г & beta ; белка, и 12 г & gamma ; белка. [15]

Сигнализация [ править ]

G-белок может относиться к двум различным семействам белков. Гетеротримерные G-белки , иногда называемые «большими» G-белками, активируются рецепторами, связанными с G-белками, и состоят из субъединиц альфа (α), бета (β) и гамма (γ) . «Маленькие» G-белки (20-25 кДа) принадлежат к суперсемейству малых GTPаз Ras . Эти белки гомологичны альфа (α) -субъединице гетеротримеров, но на самом деле являются мономерными, состоящими только из одной единицы. Однако, как и их более крупные родственники, они также связывают GTP и GDP и участвуют в передаче сигналов .

Гетеротример [ править ]

Основная статья: Гетеротримерные G-белки

Различные типы гетеротримерных G-белков имеют общий механизм. Они активируются в ответ на конформационное изменение GPCR, обменивая GDP на GTP и диссоциируя, чтобы активировать другие белки в конкретном пути передачи сигнала. Однако конкретные механизмы различаются для разных типов белков.

Общий механизм [ править ]

Цикл активации G-белков (фиолетовый) рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR, голубой), получающим лиганд (красный). Связывание лиганда с GPCR (2) вызывает изменение конформации, которое облегчает обмен GDP на GTP на α-субъединице гетеротримерного комплекса (3-4). И GTP-связанный Gα в активной форме, и высвобожденный димер Gβγ могут затем стимулировать ряд нижестоящих эффекторов (5). Когда GTP на Gα гидролизуется до GDP (6), исходный рецептор восстанавливается (1). [16]

G-белки, активируемые рецепторами, связаны с внутренней поверхностью клеточной мембраны . Они состоят из субъединиц G α и тесно связанных G βγ . Существует много классов субъединиц G α : G s α (G-стимулирующее), G i α (G-ингибирующее), G o α (G другое), G q / 11 α и G 12/13 α - некоторые примеры. Они по-разному распознают эффекторную молекулу, но имеют схожий механизм активации.

Активация [ править ]

Когда лиганд активирует рецептор , связанный с G-белком , он вызывает конформационное изменение рецептора, которое позволяет рецептору функционировать как фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), который обменивает GDP на GTP - таким образом, активируя GPCR. ГТФ (или ВВП) связан с G & alpha ; субъединицами в традиционной точке зрения гетеротримерной активации GPCR. Этот обмен вызывает диссоциацию G & alpha ; субъединицы (который связан с GTP) из G βγ димера и рецептора в целом. Однако модели, которые предполагают молекулярную перестройку, реорганизацию и предварительное комплексообразование эффекторных молекул, начинают приниматься. [4] [17] [18] Оба Gα -GTP и G βγ затем могут активировать различные сигнальные каскады (или вторичный мессенджер пути ) и эффекторные белки, тогда как рецептор способен активировать следующий G белок. [19]

Прекращение действия [ править ]

The G & alpha ; субъединицы, в конечном счете гидролизуют прилагаемый к GTP ВВП , присущей его ферментативной активности, что позволяет ему повторно ассоциировать с G βγ и начать новый цикл. Группа из белков , называемая Регулятором сигнализации белка G (RGSS), действует как ГТФ-активирующие белки (пропуска), являются специфическими для G & alpha ; субъединиц. Эти белки ускоряют гидролиз GTP до GDP, тем самым обрывая передаваемый сигнал. В некоторых случаях, эффектор сам может обладать внутренней GAP активности, которая затем может помочь деактивировать путь. Это верно в случае фосфолипазы С- бета, которая обладает активностью GAP в пределах своегоС-концевой район. Это альтернативная форма регулирования для G & alpha ; субъединицы. Такие G & alpha ; РПХП не имеет каталитические остатков (конкретные аминокислотные последовательности) , чтобы активировать G & alpha ; белок. Вместо этого они работают за счет снижения энергии активации, необходимой для прохождения реакции. [20]

Конкретные механизмы [ править ]

G αs [ править ]

G & alpha ; S активирует цАМФ-зависимого пути , стимулируя выработку циклического АМФ (цАМФ) из АТФ . Это достигается путем прямой стимуляции ассоциированного с мембраной фермента аденилатциклазы . цАМФ затем может действовать как второй мессенджер, который взаимодействует и активирует протеинкиназу А (PKA). PKA может фосфорилировать множество нижестоящих мишеней.

ЦАМФ-зависимый путь используется в качестве сигнальной трансдукции для многих гормонов , включая:

  • АДГ - способствует удержанию воды со стороны почек (созданный магноцеллюлярными нейросекреторными клетками в задних долях гипофиза )
  • GHRH - стимулирует синтез и высвобождение гормона роста ( соматотропного клетки по передней доли гипофиза )
  • GHIH - подавляет синтез и высвобождение GH (соматотропных клеток передней доли гипофиза)
  • CRH - стимулирует синтез и высвобождение АКТГ (передняя доля гипофиза)
  • АКТГ - стимулирует синтез и высвобождение кортизола ( пучковой из коры надпочечников в надпочечниках)
  • ТТГ - стимулирует синтез и высвобождение большей части Т4 (щитовидной железы)
  • ЛГ - Стимулирует созревание фолликулов и овуляцию у женщин; или выработка тестостерона и сперматогенез у мужчин
  • ФСГ - стимулирует развитие фолликулов у женщин; или сперматогенез у мужчин
  • ПТГ - Повышает уровень кальция в крови. Это достигается через рецептор паратироидного гормона 1 (PTH1) в почках и костях или через рецептор паратироидного гормона 2 (PTH2) в центральной нервной системе и головном мозге, а также в костях и почках.
  • Кальцитонин - снижает уровень кальция в крови (через рецептор кальцитонина в кишечнике, костях, почках и головном мозге)
  • Глюкагон - Стимулирует распад гликогена в печени.
  • ХГЧ - способствует дифференцировке клеток и потенциально участвует в апоптозе . [21]
  • Адреналин - высвобождается мозговым веществом надпочечников во время голодания, когда организм находится под метаболическим давлением. Он стимулирует гликогенолиз в дополнение к действию глюкагона .
G αi [ править ]

G αi подавляет производство цАМФ из АТФ. например соматостатин, простагландины

G αq / 11 [ править ]

G αq / 11 стимулирует мембраносвязанную фосфолипазу С бета, которая затем расщепляет PIP 2 (минорный мембранный фосфоинозит ) на два вторичных мессенджера, IP3 и диацилглицерин (DAG). Инозитолфосфолипид-зависимый путь используется в качестве пути передачи сигнала для многих гормонов, включая:

  • АДГ ( вазопрессин / AVP) - индуцирует синтез и высвобождение глюкокортикоидов ( пучковый из коры надпочечников ); Вызывает сужение сосудов (клетки V1 задней доли гипофиза )
  • TRH - вызывает синтез и высвобождение ТТГ ( передняя доля гипофиза )
  • ТТГ - вызывает синтез и высвобождение небольшого количества Т4 ( щитовидной железы )
  • Ангиотензин II - вызывает синтез и высвобождение альдостерона ( клубочковая зона коры надпочечников в почках)
  • ГнРГ - индуцирует синтез и высвобождение ФСГ и ЛГ (передний гипофиз)
G α12 / 13 [ править ]
  • G α12 / 13 участвуют в передаче сигналов GTPase семейства Rho (см. Семейство GTPases Rho ). Это происходит через суперсемейство RhoGEF, включающее домен RhoGEF структур белков). Они участвуют в контроле ремоделирования клеточного цитоскелета и, следовательно, в регулировании миграции клеток.
G β [ править ]
  • Комплексы G βγ иногда также выполняют активные функции. Примеры включают связывание и активацию G-протеина, внутренне выпрямляющих калиевые каналы .

Малые GTPases [ править ]

Основная статья: Малые GTPases

Малые GTPases, также известные как малые G-белки, также связывают GTP и GDP и участвуют в передаче сигналов . Эти белки гомологичны альфа (α) субъединице, присутствующей в гетеротримерах, но существуют в виде мономеров. Это небольшие (от 20 до 25 кДа) белки, которые связываются с гуанозинтрифосфатом ( GTP ). Это семейство белков гомологично Ras GTPases и также называется GTPases суперсемейства Ras .

Липидация [ править ]

Чтобы ассоциироваться с внутренним листком [ требуется уточнение ] плазматической мембраны, многие G-белки и малые GTPases подвергаются липидированию, то есть ковалентно модифицируются с удлинением липидов. Они могут быть миристоилированными , пальмитоилированными или пренилированными .

Ссылки [ править ]

  1. ^ Hurowitz EH, Мельник JM, Chen YJ, Курос-Мехр H, Саймон М., Shizuya H (апрель 2000). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека» . Исследования ДНК . 7 (2): 111–20. DOI : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID  10819326 .
  2. Перейти ↑ Clapham DE, Neer EJ (1997). «G-белки бета-гамма-субъединицы». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 37 : 167–203. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.167 . PMID 9131251 . 
  3. ^ «Семь трансмембранных рецепторов: Роберт Лефковиц» . 9 сентября 2012 . Проверено 11 июля +2016 .
  4. ^ a b Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .  
  5. Перейти ↑ Reece J, CN (2002). Биология . Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN 0-8053-6624-5.
  6. Перейти ↑ Neves SR, Ram PT, Iyengar R (май 2002 г.). «Пути G белков». Наука . 296 (5573): 1636–9. Bibcode : 2002Sci ... 296.1636N . DOI : 10.1126 / science.1071550 . PMID 12040175 . 
  7. ^ a b Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994 , иллюстрированная лекция.
  8. ↑ Пресс-релиз: Нобелевская ассамблея в Каролинском институте решила присуждать Нобелевскую премию по физиологии и медицине за 1994 г. совместно Альфреду Г. Гилману и Мартину Родбеллу за их открытие «G-белков и роль этих белков в передаче сигналов в клетки ». 10 октября 1994 г.
  9. ^ "Пресс-релиз Нобелевской премии по физиологии и медицине 1992" . Нобелевская ассамблея Каролинского института . Проверено 21 августа 2013 года .
  10. ^ Пресс-релиз
  11. ^ "Пресс-релиз: Нобелевская премия 2004 года по физиологии и медицине" . Nobelprize.org . Проверено 8 ноября 2012 года .
  12. ↑ Шведская королевская академия наук (10 октября 2012 г.). "Нобелевская премия по химии 2012 Роберт Дж. Лефковиц, Брайан К. Кобилка" . Проверено 10 октября 2012 года .
  13. ^ Bosch DE, Siderovski DP (март 2013). «Передача сигналов G-белка у паразита Entamoeba histolytica» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 45 (1038): e15. DOI : 10.1038 / emm.2013.30 . PMC 3641396 . PMID 23519208 .  
  14. ^ Baltoumas FA, Theodoropoulou MC, Hamodrakas SJ (июнь 2013). «Взаимодействие α-субъединиц гетеротримерных G-белков с GPCR, эффекторами и белками RGS: критический обзор и анализ взаимодействующих поверхностей, конформационных сдвигов, структурного разнообразия и электростатических потенциалов». Журнал структурной биологии . 182 (3): 209–18. DOI : 10.1016 / j.jsb.2013.03.004 . PMID 23523730 . 
  15. ^ a b Сыроваткина В., Алегре К.О., Дей Р., Хуанг XY (сентябрь 2016 г.). «Регуляция, сигнализация и физиологические функции G-белков» . Журнал молекулярной биологии . 428 (19): 3850–68. DOI : 10.1016 / j.jmb.2016.08.002 . PMC 5023507 . PMID 27515397 .  
  16. ^ Стюарт, Адель; Фишер, Рори А. (2015). Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке . 133 . Эльзевир. С. 1–11. DOI : 10.1016 / bs.pmbts.2015.03.002 . ISBN 9780128029381. PMID  26123299 .
  17. ^ Дигби GJ, Lober RM, Sethi PR, Ламберт Н.А. (ноябрь 2006). «Некоторые гетеротримеры G-белка физически диссоциируют в живых клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (47): 17789–94. Bibcode : 2006PNAS..10317789D . DOI : 10.1073 / pnas.0607116103 . PMC 1693825 . PMID 17095603 .  
  18. ^ Хафизов К, Lattanzi G, Карлони P (июнь 2009). «Неактивные и активные формы G-белка исследованы методами моделирования». Белки . 75 (4): 919–30. DOI : 10.1002 / prot.22303 . PMID 19089952 . 
  19. ↑ Yuen JW, Poon LS, Chan AS, Yu FW, Lo RK, Wong YH (июнь 2010 г.). «Активация STAT3 специфическими субъединицами Galpha и множественными димерами Gbetagamma». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 42 (6): 1052–9. DOI : 10.1016 / j.biocel.2010.03.017 . PMID 20348012 . 
  20. ^ Sprang SR, Chen Z, X Du (2007). «Структурные основы эффекторной регуляции и терминации сигнала в гетеротримерных белках Galpha». Успехи в химии белков. 74 : 1–65. DOI : 10.1016 / S0065-3233 (07) 74001-9 . ISBN 978-0-12-034288-4. PMID  17854654 . Cite journal requires |journal= (help)
  21. Перейти ↑ Cole LA (август 2010). «Биологические функции ХГЧ и молекул, родственных ХГЧ» . Репродуктивная биология и эндокринология . 8 (1): 102. DOI : 10,1186 / 1477-7827-8-102 . PMC 2936313 . PMID 20735820 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • СМИ, связанные с G-белками, на Викискладе?
  • GTP-связывающие белки в предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)