Гетеротримерный G-белок

Гетеротримерный G-белок , также иногда называемый «большими» G-белками (в отличие от подкласса более мелких, мономерных малых GTPases ), представляет собой мембранно-ассоциированные G-белки, которые образуют гетеротримерный комплекс. Самая большая неструктурная разница между гетеротримерным и мономерным G-белком заключается в том, что гетеротримерные белки напрямую связываются со своими рецепторами на поверхности клетки, называемыми рецепторами, связанными с G-белками . Эти G-белки состоят из субъединиц альфа (α), бета (β) и гамма (γ) . ^[1] Альфа-субъединица присоединяется либо к GTP, либо к GDP, который служит переключателем для активации G-белка.

Когда лиганды связывают GPCR, GPCR приобретает способность GEF ( фактор обмена гуаниновых нуклеотидов ), который активирует G-белок путем обмена GDP на альфа- субъединице на GTP. Связывание GTP с альфа- субъединицей приводит к структурному изменению и его диссоциации от остальной части G-белка. Как правило, альфа- субъединица связывает мембраносвязанные эффекторные белки для нижестоящего сигнального каскада, но бета-гамма-комплекс также может выполнять эту функцию. G-белки участвуют в таких путях, как путь цАМФ / PKA, ионные каналы, MAPK, PI3K.

Существует четыре основных семейства G-белков: Gi / Go , Gq , Gs и G12 / 13 . ^[2]

Альфа-подразделения [ править ]

Роль G-белка в пути активации рецептора, связанного с G-белком

Для разведения эксперименты , проведенные в начале 1980 - х годов показали , что очищенные G _{& alpha} ; субъединицы могут непосредственно активировать эффекторные ферменты. GTP-форма α-субъединицы трансдуцина (G _t ) активирует циклическую GMP-фосфодиэстеразу из внешних сегментов стержня сетчатки ^[3], а GTP-форма α-субъединицы стимулирующего G-белка (G _s ) активирует гормон-чувствительную аденилатциклазу. . ^[4]^{[5] В} одной ткани сосуществуют более одного типа G-белка. Например, в жировых тканях два разных G-белка со взаимозаменяемыми комплексами бета-гамма используются для активации или ингибирования аденилатциклазы. альфасубъединица стимулирующего G-белка, активируемого рецепторами стимулирующих гормонов, может стимулировать аденилилциклазу, которая активирует цАМФ, используемый для последующих сигнальных каскадов. С другой стороны, альфа- субъединица ингибирующего G-белка, активируемого рецепторами ингибирующих гормонов, может ингибировать аденилатциклазу, которая блокирует сигнальные каскады нижестоящих.

G _{& alpha} ; субъединицы состоят из двух доменов, домен ГТФ, и альфа-спиральной области.

Там существует , по крайней мере 20 различных G _{& alpha} ; субъединицы, которые разделены на четыре основные группы. Эта номенклатура основана на их гомологиях последовательностей: ^[6]

Семейство G-протеинов	α-субъединица	Ген	Передача сигнала	Использование / Рецепторы (примеры)	Эффекты (примеры)
G _i -семейство ( InterPro : IPR001408 )
G _{i / o}	α i , α _o	GNAO1 , GNAI1 , GNAI2 , GNAI3	Ингибирование аденилатциклазы , открывает K ⁺ -каналы (через субъединицы β / γ), закрывает Ca ²⁺ -каналы	Мускариновые M ₂ и M ₄ , ^[7] хемокиновые рецепторы , α 2 -адренорецепторы , серотониновые 5-HT ₁ рецепторы, гистаминовые H ₃ и H ₄ , допаминовые D _2- подобные рецепторы, каннабиноидные рецепторы 2 типа (CB2) ^[8]	Сокращение гладких мышц, подавление нейрональной активности, секреция интерлейкина лейкоцитами человека ^[8]
G _t	α _t ( трансдуцин )	GNAT1 , GNAT2	Активация фосфодиэстеразы 6	Родопсин	Зрение
G _порыва	α _порыв ( Gustducin )	GNAT3	Активация фосфодиэстеразы 6	Вкусовые рецепторы	Вкус
G _z	α _z	ГНАЗ	Ингибирование аденилатциклазы	Тромбоциты	Поддержание ионного баланса перилимфатической и эндолимфатической жидкости улитки.
G _s -семейство ( InterPro : IPR000367 )
G _s	α s	GNAS	Активация аденилатциклазы	Бета-адренорецепторы ; Серотонин 5-HT ₄ , 5-HT ₆ и 5-HT ₇ ; Допаминовые D ₁ -подобные рецепторы, гистамин H ₂ , каннабиноидные рецепторы ₂ типа ^[8]	Увеличение частоты сердечных сокращений, расслабление гладкой мускулатуры, стимуляция нейрональной активности, секреция интерлейкина лейкоцитами человека ^[8]
G _olf	α _olf	ГНАЛ	Активация аденилатциклазы	обонятельные рецепторы	Запах
G _q -семейство ( InterPro : IPR000654 )
G _q	α q , α ₁₁ , α ₁₄ , α ₁₅ , α ₁₆	GNAQ , GNA11 , GNA14 , GNA15	Активация фосфолипазы С	α 1 -адренорецепторы , мускариновые M ₁ , M ₃ и M ₅ , ^[7] гистамин H ₁ , рецепторы серотонина 5-HT ₂	Сокращение гладкой мускулатуры, поток Ca ²⁺
G _{12/13 -} семейство ( InterPro : IPR000469 )
G _12/13	α ₁₂ , α ₁₃	GNA12 , GNA13	Активация семейства Rho GTPases		Функции цитоскелета, сокращение гладких мышц

G бета-гамма комплекс [ править ]

Субъединицы β и γ тесно связаны друг с другом и называются G-бета-гамма-комплексом . И бета-, и гамма- субъединицы имеют разные изоформы, и некоторые комбинации изоформ приводят к димеризации, а другие комбинации - нет. Например, бета1 связывает обе гамма-субъединицы, в то время как бета3 не связывает ни одну из них. ^[9] При активации GPCR, Г _βγ комплекс освобождается от G _{& alpha} ; субъединицы после ее ВВП-ГТФ обмена.

Функция [ править ]

Свободный комплекс _Gβγ может сам действовать как сигнальная молекула, активируя других вторичных мессенджеров или напрямую управляя ионными каналами .

Например, комплекс G _βγ , когда он связан с рецепторами гистамина , может активировать фосфолипазу А ₂ . G _Вга комплексы связаны с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами, с другой стороны, непосредственно с открытым G-белком внутрь выпрямляющих калиевые каналы (GIRKs). ^[10] Когда ацетилхолин является внеклеточным лигандом в метаболическом пути, сердечные клетки обычно гиперполяризуется, чтобы уменьшить сокращение сердечной мышцы. Когда такие вещества, как мускарин, действуют как лиганды, опасная гиперполяризация приводит к галлюцинациям. Следовательно, правильное функционирование G _βγиграет ключевую роль в нашем физиологическом благополучии. Последняя функция - это активация кальциевых каналов L-типа , как в фармакологии рецепторов H 3 .

Ссылки [ править ]

^ Hurowitz EH, Мельник JM, Chen YJ, Курос-Мехр H, Саймон М., Shizuya H (апрель 2000). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека» . Исследования ДНК . 7 (2): 111–20. DOI : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID 10819326 .
^ Nature Reviews Drug Discovery GPCR Questionnaire участников (июль 2004 г.). «Состояние исследований GPCR в 2004 году». Обзоры природы. Открытие наркотиков (3-е изд.). 3 (7): 575, 577–626. DOI : 10.1038 / nrd1458 . PMID 15272499 .
↑ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (январь 1981). «Поток информации в управляемом светом циклическом нуклеотидном каскаде зрения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (1): 152–6. DOI : 10.1073 / pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID 6264430 .
^ Cerione Р.А., Сибли ДР, Codina Дж, Benovic ДЛ, Уинслоу Дж, Неер Е.Ю., Birnbaumer л, Керон М.Г., Лефковиц RJ, и др. (Август 1984 г.). «Восстановление гормон-чувствительной системы аденилатциклазы. Чистый бета-адренергический рецептор и регуляторный белок гуаниннуклеотида придают гормональную чувствительность выделенной каталитической единице». Журнал биологической химии . 259 (16): 9979–82. PMID 6088509 .
Перейти ↑ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (декабрь 1985 г.). «Восстановление катехоламин-стимулированной активности аденилатциклазы с использованием трех очищенных белков». Журнал биологической химии . 260 (29): 15829–33. PMID 2999139 .
^ Strathmann М.П., Саймон М. (июль 1991). «Субъединицы G альфа 12 и G альфа 13 определяют четвертый класс альфа-субъединиц G-белка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (13): 5582–6. DOI : 10.1073 / pnas.88.13.5582 . PMC 51921 . PMID 1905812 .
^ a b Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .
^ а б в г Сароз Юрий; Kho, Dan T .; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лилия (2019-10-19). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2) передает сигналы через G-альфа и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека» . ACS Фармакология и переводческая наука . 2 : acsptsci.9b00049. DOI : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .
^ Шмидт CJ, Томас TC, Levine MA, Нир EJ (июль 1992). «Специфика взаимодействия бета- и гамма-субъединиц G-белка» . Журнал биологической химии . 267 (20): 13807–10. PMID 1629181 .
^ Gulati S, Джин Н, Masuho я, Орбан Т, Цай У, Помилование Е, Мартемьянов К.А., Кайзер PD, Стюарт PL, Форд СР, Стеяерт Дж, Palczewski К (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора, связанного с G-белком, на уровне G-белка с помощью селективного ингибитора нанотел» . Nature Communications . 9 (1): 1996. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1996G . DOI : 10.1038 / s41467-018-04432-0 . PMC 5959942 . PMID 29777099 .

Внешние ссылки [ править ]

Гетеротример + G-белки в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
EC 3.6.5.1

[Hurowitz_2000-1] Hurowitz EH, Мельник JM, Chen YJ, Курос-Мехр H, Саймон М., Shizuya H (апрель 2000). «Геномная характеристика генов альфа-, бета- и гамма-субъединиц гетеротримерного G-белка человека» . Исследования ДНК . 7 (2): 111–20. DOI : 10.1093 / dnares / 7.2.111 . PMID 10819326 .

[2] Nature Reviews Drug Discovery GPCR Questionnaire участников (июль 2004 г.). «Состояние исследований GPCR в 2004 году». Обзоры природы. Открытие наркотиков (3-е изд.). 3 (7): 575, 577–626. DOI : 10.1038 / nrd1458 . PMID 15272499 .

[3] Fung BK, Hurley JB, Stryer L (январь 1981). «Поток информации в управляемом светом циклическом нуклеотидном каскаде зрения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (1): 152–6. DOI : 10.1073 / pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID 6264430 .

[4] Cerione Р.А., Сибли ДР, Codina Дж, Benovic ДЛ, Уинслоу Дж, Неер Е.Ю., Birnbaumer л, Керон М.Г., Лефковиц RJ, и др. (Август 1984 г.). «Восстановление гормон-чувствительной системы аденилатциклазы. Чистый бета-адренергический рецептор и регуляторный белок гуаниннуклеотида придают гормональную чувствительность выделенной каталитической единице». Журнал биологической химии . 259 (16): 9979–82. PMID 6088509 .

[5] Перейти ↑ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (декабрь 1985 г.). «Восстановление катехоламин-стимулированной активности аденилатциклазы с использованием трех очищенных белков». Журнал биологической химии . 260 (29): 15829–33. PMID 2999139 .

[pmid1905812-6] Strathmann М.П., Саймон М. (июль 1991). «Субъединицы G альфа 12 и G альфа 13 определяют четвертый класс альфа-субъединиц G-белка» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (13): 5582–6. DOI : 10.1073 / pnas.88.13.5582 . PMC 51921 . PMID 1905812 .

[Kou_Qin-7] Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .

[:0-8] а б в г Сароз Юрий; Kho, Dan T .; Гласс, Мишель; Грэм, Юан Скотт; Гримси, Наташа Лилия (2019-10-19). «Каннабиноидный рецептор 2 (CB 2) передает сигналы через G-альфа и индуцирует секрецию цитокинов IL-6 и IL-10 в первичных лейкоцитах человека» . ACS Фармакология и переводческая наука . 2 : acsptsci.9b00049. DOI : 10.1021 / acsptsci.9b00049 . ISSN 2575-9108 . PMC 7088898 . PMID 32259074 .

[9] Шмидт CJ, Томас TC, Levine MA, Нир EJ (июль 1992). «Специфика взаимодействия бета- и гамма-субъединиц G-белка» . Журнал биологической химии . 267 (20): 13807–10. PMID 1629181 .

[10] Gulati S, Джин Н, Masuho я, Орбан Т, Цай У, Помилование Е, Мартемьянов К.А., Кайзер PD, Стюарт PL, Форд СР, Стеяерт Дж, Palczewski К (2018). «Нацеливание на передачу сигналов рецептора, связанного с G-белком, на уровне G-белка с помощью селективного ингибитора нанотел» . Nature Communications . 9 (1): 1996. Bibcode : 2018NatCo ... 9.1996G . DOI : 10.1038 / s41467-018-04432-0 . PMC 5959942 . PMID 29777099 .

[1]

vтеФерменты
Мероприятия	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дыра Ферментная неразборчивость Каталитически совершенный фермент Коэнзим Кофактор Ферментный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Сотрудничество Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Ферментное суперсемейство Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Ханеса – Вульфа Заговор Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4 Lyases ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) Лигазы EC6 ( список ) EC7 Translocases ( список )