Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Сенсорный родопсин II (цвета радуги) встроен в липидный бислой (красные головы и синие хвосты) с трансдуцином под ним. G t α окрашен в красный цвет, G t β - в синий, а G t γ - в желтый. Существует связанное ВВП молекула в G т -субъединицы и связанные сетчатки (черная) в родопсине. N-конец - конец родопсина красного цвета , а С-конец синего цвета. Закрепление трансдуцина на мембране показано черным цветом.

Трансдуцин (G t ) - это белок, который естественным образом экспрессируется в палочках и колбочках сетчатки позвоночных, и он очень важен для фототрансдукции позвоночных . Это тип гетеротримерного G-белка с разными α-субъединицами в фоторецепторах палочек и колбочек. [1]

Свет приводит к конформационным изменениям родопсина , что, в свою очередь, приводит к активации трансдуцина. Трансдуцин активирует фосфодиэстеразу , что приводит к разрушению цГМФ. Интенсивность вспышки прямо пропорциональна количеству активированного трансдуцина.

Функция фототрансдукции [ править ]

Трансдуцина активируются Метарходопсином II , конформационное изменение в родопсина вызвано поглощением в виде фотона по родопсину фрагмент сетчатки . [2] [3] Свет вызывает изомеризацию ретиналя с 11-цис на полностью транс. Изомеризация вызывает изменение опсина в метародопсин II. Когда метародопсин активирует трансдуцин, гуанозиндифосфат (GDP), связанный с α-субъединицей (T α ), обменивается на гуанозинтрифосфат (GTP) из цитоплазмы. Субъединица α отделяется от субъединиц βγ (T βγ.) Активированная α-субъединица трансдуцина активирует фосфодиэстеразу цГМФ. [4] цГМФ- фосфодиэстераза разрушает цГМФ, вторичный внутриклеточный мессенджер, открывающий катионные каналы, управляемые цГМФ. Фосфодиэстераза гидролизует цГМФ до 5'-GMP. Снижение концентрации цГМФ приводит к уменьшению открытия катионных каналов и, как следствие, гиперполяризации мембранного потенциала .

Трансдуцин дезактивируется, когда связанный с α-субъединицей GTP гидролизуется до GDP. Этот процесс ускоряется комплексом, содержащим белок RGS ( регулятор передачи сигналов G-белка ) и гамма-субъединицу эффекторной циклической GMP-фосфодиэстеразы.

Механизм активации [ править ]

Субъединица T α трансдуцина содержит три функциональных домена: один для взаимодействия родопсин / T βγ , один для связывания GTP и последний для активации фосфодиэстеразы cGMP.

Хотя фокус фототрансдукции находится на T α , T βγ имеет решающее значение для связывания родопсина с трансдуцином. [5] [6] Связывающий домен родопсин / T βγ содержит амино- и карбоксильный конец T α . Аминоконец - это сайт взаимодействия для родопсина, а карбоксильный конец - это сайт для связывания T βγ . Аминоконец может быть закреплен или находиться в непосредственной близости от карбоксильного конца для активации молекулы трансдуцина родопсином. [7]

Взаимодействие с фотолизированным родопсином открывает сайт связывания GTP, что обеспечивает быстрый обмен GDP на GTP. Сайт связывания находится в закрытой конформации в отсутствие фотолизированного родопсина. Обычно в закрытой конформации α-спираль, расположенная рядом с сайтом связывания, находится в положении, которое препятствует обмену GTP / GDP. Конформационное изменение T α фотолизированным родопсином вызывает наклон спирали, открывая сайт связывания GTP.

Как только GTP был заменен на GDP, комплекс GTP-T α претерпевает два основных изменения: диссоциацию от фотолизированного родопсина и субъединицы T βγ и воздействие сайта связывания фосфодиэстеразы (PDE) для взаимодействия с латентным PDE. Конформационные изменения, инициированные в трансдуцине связыванием GTP, передаются на сайт связывания PDE и заставляют его подвергаться воздействию для связывания с PDE. Конформационные изменения, индуцированные GTP, также могут нарушать сайт связывания родопсин / T βγ и приводить к диссоциации из комплекса GTP-T α . [7]

Т Вг комплекс [ править ]

Основное предположение для G-белков состоит в том, что субъединицы α, β и γ присутствуют в одинаковых концентрациях. Однако есть свидетельства того, что во внешних сегментах стержня (ROS) имеется больше T β и T γ, чем T α . [8] Было сделано заключение, что избыточные T β и T γ свободно плавают в ROS, хотя они не могут быть связаны с T α в любой момент времени. Одно из возможных объяснений избыточного T βγ - это повышенная доступность T α для повторного связывания. Поскольку T βγимеет решающее значение для связывания трансдуцина, повторное приобретение гетеротримерной конформации может привести к более быстрому связыванию с другой молекулой GTP и, следовательно, более быстрой фототрансдукции. [8]

Хотя упоминалось, что T βγ является решающим для связывания T α с родопсином, есть также свидетельства того, что T βγ может играть важную, возможно, прямую роль в обмене нуклеотидов, чем считалось ранее. Было обнаружено, что родопсин специфически вызывает конформационный переключатель в карбоксильном конце субъединицы Т γ . Это изменение в конечном итоге регулирует аллостерический нуклеотидный обмен на T α . Этот домен может служить основной областью для взаимодействий с родопсином и для регуляции обмена нуклеотидов на T α . Считалось, что активация трансдуцина G-белка родопсином происходит по рычажному механизму. [9] [10]Связывание родопсина вызывает образование спирали на карбоксильном конце на T γ и приводит к T γ карбоксилу и T α . Карбоксильные окончания сближаются, чтобы облегчить обмен нуклеотидов.

Мутации в этом домене отменяют взаимодействие родопсин-трансдуцин. Этот конформационный переключатель в T γ может сохраняться в семействе субъединиц G белка γ. [6]

Взаимодействие с фосфодиэстеразой цГМФ и дезактивация [ править ]

Активация трансдуцина в конечном итоге приводит к стимуляции биологической эффекторной молекулы цГМФ-фосфодиэстеразы, олигомера с α, β и двумя ингибирующими γ-субъединицами. [11] Субъединицы α и β представляют собой субъединицы с большей молекулярной массой и составляют каталитический фрагмент PDE.

В системе фототрансдукции GTP-связанный-T α связывается с субъединицей γ PDE. Есть два предложенных механизма активации PDE. Первый предполагает, что связанный с GTP-T α высвобождает субъединицу PDE γ из каталитических субъединиц, чтобы активировать гидролиз. [12] Второй более вероятный механизм предполагает, что связывание вызывает позиционный сдвиг субъединицы γ, обеспечивая лучшую доступность каталитической субъединицы для гидролиза цГМФ. ГТФазная активность Т α гидролизует ГТФ до GDP и изменяет конформацию субъединицы Т α , увеличивая ее сродство к связыванию с субъединицами α и β на PDE. Связывание T αк этим более крупным субъединицам приводит к другому конформационному изменению PDE и ингибирует способность каталитической субъединицы к гидролизу. Этот сайт связывания на более крупной молекулярной субъединице может непосредственно примыкать к сайту связывания Т α на субъединице γ. [12]

Хотя традиционный механизм включает активацию PDE GTP-связанным T α , было также продемонстрировано, что связанный с GDP T α обладает способностью активировать PDE. Эксперименты по активации PDE в темноте (без присутствия GTP) показывают небольшую, но воспроизводимую активацию PDE. [13] Это можно объяснить активацией PDE свободным GDP-связанным T α . Однако сродство субъединицы PDE γ к GDP-связанному T α , по-видимому, примерно в 100 раз меньше, чем к GTP-связанному T α . [14] Механизм, с помощью которого GDP-связанный T α активирует PDE, остается неизвестным, однако предполагается, что он подобен активации PDE GTP-связанным T α .[13]

Чтобы предотвратить активацию PDE в темноте, концентрация GDP-связанного T α должна быть минимальной. Эта работа, кажется, ложится на T βγ, чтобы удерживать связанное с GDP T α связанным в форме голотрансдуцина. [13]

Для дезактивации гидролиз связанного GTP с помощью T α необходим для дезактивации T α и возврата трансдуцина к исходному состоянию. Однако простого гидролиза GTP может быть недостаточно для дезактивации PDE. T βγ снова играет важную роль в дезактивации PDE. [13] Добавление T βγ останавливает ингибирование каталитического фрагмента PDE, поскольку он связывается с комплексом T α -GTP. Реассоциированная форма трансдуцина больше не может связываться с PDE. Это освобождает PDE для воссоединения с фотолизированным родопсином и возврата PDE в исходное состояние, чтобы дождаться активации другим GTP-связанным T α . [12]

Гены [ править ]

  • GNAT1 , GNAT2 , GNAT3

Ссылки [ править ]

  1. ^ Lerea CL, Somers DE, Hurley JB, Klock IB, Bunt-Milam AH (октябрь 1986). «Идентификация специфических субъединиц трансдуцина альфа в фоторецепторах палочек и колбочек сетчатки». Наука . 234 (4772): 77–80. DOI : 10.1126 / science.3529395 . PMID  3529395 .
  2. ^ Hargrave PA, Hamm HE, Hofmann КП (январь 1993). «Взаимодействие родопсина с G-белком трансдуцином». BioEssays . 15 (1): 43–50. DOI : 10.1002 / bies.950150107 . PMID 8466475 . 
  3. ↑ Даунс М.А., Аримото Р., Маршалл Г.Р., Киселев О.Г. (декабрь 2006 г.). «Альфа- и бета-гамма субъединицы G-белка взаимодействуют с конформационно различными сигнальными состояниями родопсина». Vision Res . 46 (27): 4442–8. DOI : 10.1016 / j.visres.2006.07.021 . PMID 16989885 . 
  4. ^ Фунг, БКК; Hurley, JB; Страйер, Л. (1981). «Поток информации в управляемом светом циклическом нуклеотидном каскаде зрения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 78 (1): 152–156. DOI : 10.1073 / pnas.78.1.152 . PMC 319009 . PMID 6264430 .  
  5. Перейти ↑ Fung, BK (1983). «Характеристика трансдуцина из наружных сегментов бычьей сетчатки глаза. I. Разделение и воссоздание субъединиц». Журнал биологической химии . 258 (17): 10495–10502. PMID 6136509 . 
  6. ^ а б Киселев О.Г .; Даунс, Массачусетс (2003). «Родопсин контролирует конформационный переключатель гамма-субъединицы трансдуцина» . Структура . 11 (4): 367–373. DOI : 10.1016 / s0969-2126 (03) 00045-5 . PMID 12679015 . 
  7. ^ а б Хингорани, В.Н. Хо, Ю.К. (1987). «Структурная модель альфа-субъединицы трансдуцина. Значение его роли в качестве молекулярного переключателя в механизме передачи зрительного сигнала». Письма FEBS . 220 (1): 15–22. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (87) 80867-0 . PMID 3038611 . 
  8. ^ a b Клак, JW; Спрингмейер, ML; Кларк, CR; Витцманн, Ф.А. (2006). «Стехиометрия субъединицы трансдуцина и распределение клеток в наружных сегментах палочек». Cell Biology International . 30 (10): 829–835. DOI : 10.1016 / j.cellbi.2006.06.007 . PMID 16895762 . 
  9. ^ Bourne, HR; Иири, Т .; Фарфель, З. (1998). «Заболевания, связанные с G-белком, представляют собой модель для включения». Природа . 394 (6688): 35–38. DOI : 10.1038 / 27831 . PMID 9665125 . 
  10. ^ Rondard, P .; Иири, Т .; Srinivasan, S .; Meng, E .; Fujita, T .; Борн, HR (2001). «Мутантная α-субъединица G-белка, активируемая Gβγ: модель активации рецептора?» . Труды Национальной академии наук . 98 (11): 6150–6155. DOI : 10.1073 / pnas.101136198 . PMC 33437 . PMID 11344266 .  
  11. ^ Deterre, P .; Bigay, J .; Forquet, F .; Роберт, М .; Чабре, М. (1988). «CGMP фосфодиэстераза палочек сетчатки регулируется двумя ингибирующими субъединицами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (8): 2424–2428. DOI : 10.1073 / pnas.85.8.2424 . PMC 280009 . PMID 2833739 .  
  12. ^ a b c Kroll, S .; Филлипс, WJ; Cerione, RA (1989). «Регулирование циклической фосфодиэстеразы GMP с помощью GDP-связанной формы альфа-субъединицы трансдуцина». Журнал биологической химии . 264 (8): 4490–4497. PMID 2538446 . 
  13. ^ а б в г Кутузов, М .; Пфистер, К. (1994). «Активация ретинальной цГМФ-специфической фосфодиэстеразы нагруженной GDP альфа-субъединицей трансдуцина» . Европейский журнал биохимии / FEBS . 220 (3): 963–971. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18700.x . PMID 8143750 . 
  14. ^ Bennett, N .; Клерк, А. (1989). «Активация цГМФ фосфодиэстеразы в стержнях сетчатки: механизм взаимодействия с GTP-связывающим белком (трансдуцином)». Биохимия . 28 (18): 7418–7424. DOI : 10.1021 / bi00444a040 . PMID 2554970 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Transducin в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)