Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
cGMP
лагерь

Фосфодиэстеразы ( ФДЭ ) представляет собой фермент , который ломает фосфодиэфирная связь . Обычно фосфодиэстераза относится к циклическим нуклеотидным фосфодиэстеразам, которые имеют большое клиническое значение и описаны ниже. Однако существует много других семейств фосфодиэстераз, включая фосфолипазы C и D , аутотаксин , сфингомиелинфосфодиэстеразу , ДНКазы , РНКазы и эндонуклеазы рестрикции (все они разрушают фосфодиэфирный остов ДНК илиРНК ), а также многочисленные, менее изученные низкомолекулярные фосфодиэстеразы.

В циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы представляют собой группу ферментов , которые ухудшают фосфодиэфирную связь в вторичного мессенджера молекул цАМФ и цГМФ . Они регулируют локализацию, продолжительность и амплитуду передачи сигналов циклическими нуклеотидами внутри субклеточных доменов. Следовательно, PDE являются важными регуляторами передачи сигнала, опосредованными этими молекулами вторичных мессенджеров.

История [ править ]

Эти множественные формы (изоформы или подтипы) фосфодиэстеразы были выделены из мозга крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в начале 1970-х годов [1] [2], и вскоре после этого было показано, что они избирательно ингибируются различными лекарствами в мозге и других тканях. [3] [4]

Возможность использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических агентов была предсказана в 1970-х годах. [5] Это предсказание сбылось в различных областях (например, силденафил как ингибитор PDE5 и ролипрам как ингибитор PDE4 ).

Номенклатура и классификация [ править ]

Номенклатура PDE обозначает семейство PDE арабской цифрой, затем заглавная буква обозначает ген в этом семействе , а вторая и последняя арабская цифра затем указывает вариант сплайсинга, полученный из одного гена (например, PDE1C3: семейство 1, ген C , вариант стыковки 3). [6]

Суперсемейство ферментов PDE у млекопитающих подразделяется на 11 семейств, а именно PDE1 -PDE11 [7] . Классификация основана на:

Специфичность субстрата PDE по семейству ферментов. Оба средства означают, что он гидролизует цАМФ и цГМФ.
  • аминокислотные последовательности
  • особенности субстрата
  • регулирующие свойства
  • фармакологические свойства
  • распределение тканей

Различные PDE одного и того же семейства функционально связаны, несмотря на то, что их аминокислотные последовательности могут значительно отличаться. [8] PDE обладают различной субстратной специфичностью. Некоторые из них представляют собой цАМФ-селективные гидролазы (PDE4, 7 и 8); другие являются cGMP-селективными (PDE5, 6 и 9). Другие могут гидролизовать как цАМФ, так и цГМФ (PDE1, 2, 3, 10 и 11). PDE3 иногда называют фосфодиэстеразой, ингибируемой цГМФ. Хотя PDE2может гидролизовать оба циклических нуклеотида, связывание цГМФ с регуляторным доменом GAF-B приведет к увеличению сродства цАМФ и гидролизу в ущерб цГМФ. Этот механизм, как и другие, позволяет перекрестно регулировать пути цАМФ и цГМФ. PDE12 расщепляет 2 ', 5'-фосфодиэфирную связь, связывающую аденозины 5'-трифосфорилированных олигоаденилатов. [9] [10] PDE12 не является членом суперсемейства циклических нуклеотидфосфодиэстераз, которое содержит PDE1 - PDE11.

Клиническое значение [ править ]

Было показано, что ферменты фосфодиэстеразы различаются в разных типах клеток, включая нормальные и лейкемические лимфоциты [11], и часто являются мишенями для фармакологического ингибирования из-за их уникального тканевого распределения, структурных свойств и функциональных свойств. [12]

Ингибиторы PDE могут продлевать или усиливать эффекты физиологических процессов, опосредованных цАМФ или цГМФ, путем ингибирования их деградации с помощью PDE. [13]

Силденафил (Виагра) является ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 , который усиливает сосудорасширяющее действие цГМФ в пещеристом теле и используется для лечения эректильной дисфункции . Силденафил в настоящее время также исследуется на его мио- и кардиопротекторные эффекты, с особым интересом к терапевтической ценности соединения при лечении мышечной дистрофии Дюшенна [14] и доброкачественной гиперплазии простаты . [15]

Параксантин , основной метаболит кофеина , является еще одним цГМФ-специфическим ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. [16] PDE9 экспрессируется в кавернозном теле в таком же высоком уровне, как и PDE5. [17]

Фармакологический эффект ингибиторов ФДЭ [ править ]

Ингибиторы ФДЭ были определены как новые потенциальные терапевтические средства в таких областях, как легочная артериальная гипертензия , ишемическая болезнь сердца , деменция , депрессия , астма , ХОБЛ , протозойные инфекции (включая малярию ) и шизофрения . [ необходима цитата ]

PDE также важны для частоты приступов. Например, ФДЭ снижает противоэпилептическую активность аденозина. Кроме того, использование ингибитора ФДЭ (пентоксифиллина) при судороге, вызванном пентилентетразолом, показало противоэпилептический эффект за счет увеличения латентного времени до возникновения приступов и уменьшения продолжительности приступов in vivo. [18]

Цилостазол (Плетал) подавляет ФДЭ3 . Это ингибирование позволяет эритроцитам лучше сгибаться. Это полезно при таких состояниях, как перемежающаяся хромота , поскольку клетки могут легче перемещаться через суженные вены и артерии. [ необходима цитата ]

Дипиридамол подавляет ФДЭ-3 и ФДЭ-5. Это приводит к накоплению внутри тромбоцитов цАМФ и / или цГМФ, ингибируя агрегацию тромбоцитов. [19]

Запринаст подавляет рост бесполых паразитов малярии на стадии крови ( P. falciparum ) in vitro со значением ED 50, равным 35 мкМ, и ингибирует PfPDE1, cGMP-специфическую фосфодиэстеразу P. falciparum , со значением IC 50 3,8 мкМ. [20]

Ксантины, такие как кофеин и теобромин, являются ингибиторами цАМФ- фосфодиэстеразы. Однако ингибирующее действие ксантинов на фосфодиэстеразы наблюдается только при дозах выше, чем обычно потребляются людьми. [ необходима цитата ]

Силденафил, Тадалафил и Варденафил являются ингибиторами ФДЭ-5 и широко используются для лечения эректильной дисфункции.

Ссылки [ править ]

  1. ↑ Узунов П., Вайс Б. (сентябрь 1972 г.). «Разделение множественных молекулярных форм циклической аденозин-3 ', 5'-монофосфат фосфодиэстеразы в мозжечке крысы электрофорезом в полиакриламидном геле». Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID  4342220 .
  2. ^ Strada SJ, Узунов P, Вайс B (декабрь 1974). «Онтогенное развитие активатора фосфодиэстеразы и множественных форм циклической АМФ-фосфодиэстеразы головного мозга крысы». Журнал нейрохимии . 23 (6): 1097–103. DOI : 10.1111 / j.1471-4159.1974.tb12204.x . PMID 4375704 . S2CID 46018589 .  
  3. Перейти ↑ Weiss B (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Достижения в исследовании циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. PMID 165666 . 
  4. ^ Фертел R, Вайс B (июль 1976). «Свойства и лекарственная реакция циклических нуклеотидфосфодиэстераз легкого крысы» . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID 183099 . 
  5. ^ Вайс В, Хаит WN (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. DOI : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 . 
  6. ↑ Conti M (сентябрь 2000 г.). «Фосфодиэстеразы и передача сигналов циклических нуклеотидов в эндокринных клетках» . Молекулярная эндокринология . 14 (9): 1317–27. DOI : 10.1210 / mend.14.9.0534 . PMID 10976911 . 
  7. ^ Конти, М .; Биво, Дж. (2007). «Биохимия и физиология циклических нуклеотидфосфодиэстераз: важные компоненты в передаче сигналов циклических нуклеотидов». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 481–511. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.76.060305.150444 . PMID 17376027 . 
  8. ^ Iffland А, Kohls D, низкий S, Луан Дж, Чжан У, Кете М, Као Q, Kamath А.В., Дин YH, Элленбергер Т (июнь 2005 г.). «Структурные детерминанты специфичности и селективности ингибитора PDE2A с использованием системы трансляции зародышей пшеницы in vitro». Биохимия . 44 (23): 8312–25. DOI : 10.1021 / bi047313h . PMID 15938621 . 
  9. ↑ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D. , Тай Ви, Тейлор Дж. Д., Томберлин Дж., Ван Л., Мудрый Б., Ю С., Ся Би, Диксон Х (август 2015 г.). «Роль фосфодиэстеразы 12 (PDE12) как отрицательного регулятора врожденного иммунного ответа и открытие противовирусных ингибиторов» . Журнал биологической химии . 290 (32): 19681–96. DOI : 10.1074 / jbc.M115.653113 . PMC 4528132 . PMID 26055709 .  
  10. ^ [1] phosphosite.org [ требуется полная ссылка ]
  11. ^ Вайс, Б. и Winchurch, RA: Анализ циклических нуклеотидных фосфодиэстераз в лимфоцитах нормальных и старых лейкозных мышей. Cancer Res. 38: 1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Джеон YH, Хео Ю.С., Ким CM, Hyun Ю.Л., Ли Т.Г., Ro S, Cho JM (июнь 2005). «Фосфодиэстераза: обзор белковых структур, потенциальных терапевтических применений и последних достижений в разработке лекарств». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (11): 1198–220. DOI : 10.1007 / s00018-005-4533-5 . PMID 15798894 . S2CID 9806864 .  
  13. ^ Rang, HP; Риттер, JM; Цветок, RJ; Хендерсон, Г. (2016). Фармакология Рэнга и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  14. ^ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Гиллис MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Розье C (май 2008). «Силденафил и кардиомиоцит-специфическая передача сигналов цГМФ предотвращают кардиомиопатические изменения, связанные с дефицитом дистрофина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (19): 7028–33. Bibcode : 2008PNAS..105.7028K . DOI : 10.1073 / pnas.0710595105 . PMC 2383977 . PMID 18474859 .  
  15. Перейти ↑ Wang C (январь 2010). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и доброкачественная гиперплазия предстательной железы». Текущее мнение в урологии . 20 (1): 49–54. DOI : 10.1097 / MOU.0b013e328333ac68 . PMID 19887943 . S2CID 205840859 .  
  16. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека» . Нейрофармакология . 67С : 476–484. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . PMC 3562388 . PMID 23261866 .   
  17. ^ да Силва, FH; Перейра, Миннесота; Franco-Penteado, CF; Де Нуччи, G; Antunes, E; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию кавернозного тела, опосредованную путем циклического GMP оксида азота у мышей» . Международный журнал исследований импотенции . 25 (2): 69–73. DOI : 10.1038 / ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .  
  18. ^ Хоссейни-Заре МС, Салехи Ф, Сейеди С.Ю., Азами К., Гадири Т., Мобассери М., Голизаде С., Бейер С., Шарифзаде М. (ноябрь 2011 г.). «Влияние пентоксифиллина и H-89 на эпилептогенную активность букладезина у мышей, получавших пентилентетразол». Европейский журнал фармакологии . 670 (2–3): 464–70. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2011.09.026 . PMID 21946102 . 
  19. ^ Gresele P, S Momi, Фальчинелли E (октябрь 2011). «Антитромбоцитарная терапия: ингибиторы фосфодиэстеразы» . Британский журнал клинической фармакологии . 72 (4): 634–46. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2011.04034.x . PMC 3195739 . PMID 21649691 .  
  20. ^ Yuasa К, Ми-Ichi Р, Т Кобаяши, Ямэнучи М, Котеры Дж, Kita К, Омори К (ноябрь 2005 г.). «PfPDE1, новая цГМФ-специфическая фосфодиэстераза от малярийного паразита человека Plasmodium falciparum» . Биохимический журнал . 392 (Pt 1): 221–9. DOI : 10.1042 / BJ20050425 . PMC 1317681 . PMID 16038615 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Фосфор + диэфир + гидролазы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)