Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фосфодиэстераза-5

Ингибитор фосфодиэстеразы представляет собой препарат , который блокирует одно или более из пяти подтипов фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), тем самым предотвращая инактивацию внутриклеточные вторичные мессенджеры циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) с помощью соответствующего PDE подтипа (s). Повсеместное присутствие этого фермента означает, что неспецифические ингибиторы обладают широким спектром действия, причем действие на сердце и легкие является одним из первых, которые нашли терапевтическое применение.

История [ править ]

Различные формы или подтипы фосфодиэстеразы были первоначально выделены из мозга крыс в начале 1970-х годов [1] [2], и вскоре было показано, что они избирательно ингибируются в головном мозге и других тканях различными лекарствами. [3] [4] Возможность использования селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических агентов была предсказана еще в 1977 году Вейссом и Хейтом. [5] Тем временем это предсказание подтвердилось во многих областях.

Классификация [ править ]

Смотрите также: Список ингибиторов фосфодиэстеразы

Неселективные ингибиторы ФДЭ [ править ]

Метилированные ксантины и производные: [6]

Метилированные ксантины действуют как

  1. конкурентоспособные неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы , [6] , которые повышают внутриклеточный цАМФ , активировать PKA , ингибируют TNF-альфа [7] [8] и лейкотриенов [9] синтез, и уменьшают воспаление и врожденный иммунитет [9] и
  2. неселективные антагонисты аденозиновых рецепторов [10]

Но разные аналоги демонстрируют разную эффективность в отношении множества подтипов, и широкий спектр синтетических производных ксантина (некоторые из них неметилированы) был разработан в поисках соединений с большей селективностью в отношении подтипов фермента фосфодиэстеразы или аденозинового рецептора . [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] »

Аль-Кураиши Х.М., Аль-Гариб А.И., Аль-Нами МС. Винпоцетин улучшает окислительный стресс и повышает провоспалительные медиаторы при остром повреждении почек. Международный журнал профилактической медицины. 2019; 10.

Селективные ингибиторы ФДЭ2 [ править ]

  • EHNA ( е rythro-9- (2- ч ydroxy-3- п онил) Денин)
  • BAY 60-7550 (2 - [(3,4-диметоксифенил) метил] -7 - [(1R) -1-гидроксиэтил] -4-фенилбутил] -5-метилимидазо [5,1-f] [1, 2,4] триазин-4 (1H) -он)
  • Оксиндол
  • PDP (9- (6-фенил-2-оксогекс-3-ил) -2- (3,4-диметоксибензил) пурин-6-он)

Селективные ингибиторы ФДЭ3 [ править ]

Основная статья: ингибитор PDE3
  • Инамринон , милринон и эноксимон клинически используются для краткосрочного лечения сердечной недостаточности . Эти препараты имитируют симпатическую стимуляцию и увеличивают сердечный выброс .
  • Анагрелид [24]
  • Цилостазол используется при лечении перемежающейся хромоты .
  • Пимобендан одобрен FDA для ветеринарного применения при лечении сердечной недостаточности у животных.

PDE3 иногда называют фосфодиэстеразой, ингибируемой цГМФ.

Селективные ингибиторы PDE4 [ править ]

Ингибиторы ФДЭ4
Основная статья: ингибитор PDE4
  • Мезембренон , алкалоид из травы Sceletium toruosum
  • Ролипрам , используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях
  • Ибудиласт , нейропротекторный и бронхолитический препарат, используемый в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
  • Пикламиласт - более мощный ингибитор, чем ролипрам. [25]
  • Лютеолин , добавка, извлекаемая из арахиса, также обладающая свойствами IGF-1. [26]
  • Дротаверин , используемый для облегчения боли при почечной колике, а также для ускорения раскрытия шейки матки во время родов.
  • Рофлумиласт показан людям с тяжелой формой ХОБЛ для предотвращения ухудшения таких симптомов, как кашель и избыток слизи [27]
  • Апремиласт , применяемый для лечения псориаза и псориатического артрита.
  • Кризаборол , используемый для лечения атопического дерматита.

PDE4 является основным ферментом, метаболизирующим цАМФ, обнаруженным в воспалительных и иммунных клетках. Ингибиторы PDE4 доказали свою эффективность в качестве противовоспалительных средств, особенно при воспалительных заболеваниях легких, таких как астма , ХОБЛ и ринит . Они подавляют высвобождение цитокинов и других воспалительных сигналов и подавляют выработку активных форм кислорода. Ингибиторы PDE4 могут оказывать антидепрессивное действие [28], а также недавно были предложены для использования в качестве антипсихотических средств . [29] [30]

26 октября 2009 года Пенсильванский университет сообщил, что исследователи в их учреждении обнаружили связь между повышенными уровнями PDE4 (и, следовательно, пониженными уровнями цАМФ) у лишенных сна мышей. Лечение ингибитором PDE4 повысило уровни дефицита цАМФ и восстановило некоторые функции функций памяти, основанных на гиппокампе. [31]

Селективные ингибиторы ФДЭ5 [ править ]

Основная статья: ингибитор ФДЭ5
  • Силденафил , тадалафил , варденафил , и новые уденафил и аванафил избирательно ингибируют ФДЭ5 , который является цГМФ-специфический и отвечает за деградацию цГМФ в пещеристых . Эти ингибиторы фосфодиэстеразы используются в основном в качестве средств от эректильной дисфункции , а также имеют некоторые другие медицинские применения, такие как лечение легочной гипертензии .
  • Дипиридамол также подавляет ФДЭ5. Это приводит к дополнительному преимуществу при приеме вместе с NO или статинами .

Селективные ингибиторы PDE7 [ править ]

Недавние исследования показали, что ингибитор PDE7 хиназолинового типа является мощным противовоспалительным и нейрозащитным средством. [32]

Селективные ингибиторы PDE9 [ править ]

Параксантин , основной метаболит кофеина (84% у людей) [33], является еще одним цГМФ-специфическим ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует ФДЭ9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. [34] [35] ФДЭ9 экспрессируется в высоком уровне, как ФДЭ5, в кавернозном теле. [36]

Селективные ингибиторы PDE10 [ править ]

Папаверин , опиум алкалоид , сообщается в качестве ингибитора PDE10. [37] [38] [39] PDE10A почти исключительно экспрессируется в полосатом теле, и последующее увеличение цАМФ и цГМФ после ингибирования PDE10A (например, папаверином ) является «новым терапевтическим путем в открытии антипсихотических средств». [40]


Ссылки [ править ]

  1. ^ Томпсон WJ, Appleman MM (1971). «Множественные активности циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы из мозга крысы». Биохимия . 10 (2): 311–6. DOI : 10.1021 / bi00778a018 . PMID  4321663 .
  2. ^ Узунов П .; Вайс Б. (1972). «Разделение нескольких молекулярных форм циклической аденозин-3 ', 5'-монофосфатфосфодиэстеразы в мозжечке крысы с помощью электрофореза в полиакриламидном геле». Биохим. Биофиз. Acta . 284 (1): 220–226. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 . 
  3. Перейти ↑ Weiss B (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Adv. Цикл. Nucl. Res . 5 : 195–211. PMID 165666 . 
  4. ^ Фертел R, Вайс B (1976). «Свойства и лекарственная реакция циклических нуклеотидфосфодиэстераз легкого крысы». Мол. Pharmacol . 12 (4): 678–687. PMID 183099 . 
  5. ^ Weiss B .; Hait WN (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Анну. Rev. Pharmacol. Toxicol . 17 : 441–477. DOI : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 . 
  6. ^ a b Essayan DM. (2001). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 108 (5): 671–80. DOI : 10,1067 / mai.2001.119555 . PMID 11692087 . 
  7. ^ а б Дери Дж., Мартинс Дж. О., Мелбостад Х, Лумис У. С., Коимбра Р. (2008). «Понимание регуляции производства TNF-α в человеческих мононуклеарных клетках: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы» . Клиники (Сан-Паулу) . 63 (3): 321–8. DOI : 10.1590 / S1807-59322008000300006 . PMC 2664230 . PMID 18568240 .  
  8. ^ Marques LJ, Чжэн л, Poulakis Н, J Гузман, Costabel V (февраль 1999 года). «Пентоксифиллин подавляет выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med . 159 (2): 508–11. DOI : 10,1164 / ajrccm.159.2.9804085 . PMID 9927365 . 
  9. ^ Б Петерс-Голден M, Канетти C, P, Mancuso Коффи MJ (2005). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных ответов» . Журнал иммунологии . 174 (2): 589–94. DOI : 10.4049 / jimmunol.174.2.589 . PMID 15634873 . 
  10. ^ Дейли JW, Якобсон К.А., Ukena D (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Prog Clin Biol Res . 230 (1): 41–63. PMID 3588607 . 
  11. ^ MacCorquodale, DW (июль 1929). «Синтез некоторых алкилксантинов1,2». Журнал Американского химического общества . 51 (7): 2245–2251. DOI : 10.1021 / ja01382a042 .
  12. ^ WO 1985002540 патента в архиве 2011-08-05 в Wayback Machine , Саншайн А, Ласка Е.М., Siegel CE « обезболивающая и ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ композициисодержащих ксантины и методах использования SAME», предоставивший 1989-03-22, присвоенный Richardson -VICKS, INC.
  13. ^ Constantin Koulbanis, Клод Бульон, Патрик Darmenton, «Косметические композиции , имеющие действие похудения» , патент США 4288433 , выданные 1981-09-04, назначен L'Oreal 
  14. ^ Daly JW, Паджетт WL, Shamim MT (июль 1986). «Аналоги кофеина и теофиллина: влияние структурных изменений на сродство к аденозиновым рецепторам». Журнал медицинской химии . 29 (7): 1305–8. DOI : 10.1021 / jm00157a035 . PMID 3806581 . 
  15. ^ Дейли JW, Якобсон К.А., Ukena D (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 230 : 41–63. PMID 3588607 . 
  16. ^ Choi OH, Shamim MT, Паджетт WL, Daly JW (1988). «Аналоги кофеина и теофиллина: корреляция поведенческих эффектов с активностью как антагонистов аденозиновых рецепторов и как ингибиторов фосфодиэстеразы» . Науки о жизни . 43 (5): 387–98. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (88) 90517-6 . PMID 2456442 . 
  17. ^ Shamim MT, Ukena D, Паджетт WL, Daly JW (июнь 1989). «Влияние 8-фенильных и 8-циклоалкильных заместителей на активность моно-, ди- и тризамещенных алкилксантинов с замещением в 1-, 3- и 7-положениях». Журнал медицинской химии . 32 (6): 1231–7. DOI : 10.1021 / jm00126a014 . PMID 2724296 . 
  18. ^ Daly JW, Скрыть I, Müller CE, Shamim M (1991). «Аналоги кофеина: взаимосвязь структура-активность на рецепторах аденозина» . Фармакология . 42 (6): 309–21. DOI : 10.1159 / 000138813 . PMID 1658821 . 
  19. ^ Ukena D, Schudt C, Sybrecht GW (февраль 1993). «Ксантины, блокирующие аденозиновый рецептор, как ингибиторы изоферментов фосфодиэстеразы». Биохимическая фармакология . 45 (4): 847–51. DOI : 10.1016 / 0006-2952 (93) 90168-V . PMID 7680859 . 
  20. ^ Daly JW (июль 2000). «Алкилксантины как инструменты исследования» . Журнал вегетативной нервной системы . 81 (1–3): 44–52. DOI : 10.1016 / S0165-1838 (00) 00110-7 . PMID 10869699 . 
  21. ^ Daly JW (август 2007). «Аналоги кофеина: биомедицинское воздействие» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 64 (16): 2153–69. DOI : 10.1007 / s00018-007-7051-9 . PMID 17514358 . S2CID 9866539 .  
  22. ^ Гонсалеса MP, Terán C, Teijeira M (май 2008). «Поиск новых лигандов-антагонистов аденозиновых рецепторов с точки зрения QSAR. Насколько мы близки?». Обзоры медицинских исследований . 28 (3): 329–71. DOI : 10.1002 / med.20108 . PMID 17668454 . 
  23. ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA (январь 2008). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Химические обзоры . 108 (1): 238–63. DOI : 10.1021 / cr0682195 . PMID 18181659 . 
  24. ^ Lim YH, Lee YY, Kim JH, Shin J, Lee JU, Kim KS, Kim SK, Kim JH, Lim HK (2010). «Развитие острого инфаркта миокарда у молодой пациентки с эссенциальной тромбоцитемией, получавшей анагрелид: описание случая» . Корейский J Hematol . 45 (2): 136–8. DOI : 10.5045 / kjh.2010.45.2.136 . PMC 2983030 . PMID 21120194 .  
  25. ^ Де Виссер YP, Walther FJ, Laghmani EH, ван Вейнгаарденом S, Nieuwland K, Wagenaar GT (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет легочное воспаление при неонатальном повреждении легких» . Eur J Respir . 31 (3): 633–644. DOI : 10.1183 / 09031936.00071307 . PMID 18094015 . 
  26. Перейти ↑ Yu MC, Chen JH, Lai CY, Han CY, Ko WC (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстераз 1–5, вытеснил [(3) H] -ролипрам из высокоаффинных сайтов связывания ролипрама и изменил анестезию, вызванную ксилазином / кетамином». Eur J Pharmacol . 627 (1–3): 269–75. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2009.10.031 . PMID 19853596 . 
  27. ^ «Созданная на основе технологии Skipta, PharmacistSociety.com - это социальная сеть, в которой проверенные фармацевты могут общаться и сотрудничать» . Pharmacistsociety.skipta.com . Архивировано из оригинального 19 апреля 2012 года . Дата обращения 1 мая 2018 .
  28. ^ Bobon Д, Breulet М, Gerard-Вандерхув М.А., Guiot-Goffioul F, G Plomteux, Састр-у-Hernandez М, М полосатый ёрш, Troisfontaines В, фон Frenckell R, Уочтел Н (1988). «Является ли ингибирование фосфодиэстеразы новым механизмом антидепрессивного действия? Двойное слепое двойное фиктивное исследование ролипрама и дезипрамина у госпитализированных пациентов с тяжелой и / или эндогенной депрессией». Eur Arch Psychiatry Neurol Sci . 238 (1): 2–6. DOI : 10.1007 / BF00381071 . PMID 3063534 . S2CID 7795640 .  
  29. ^ Максвелл CR, Kanes SJ, Abel T, Siegel SJ (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм рецепторно-независимых антипсихотических препаратов». Неврология . 129 (1): 101–7. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2004.07.038 . PMID 15489033 . S2CID 19578277 .  
  30. ^ Канес SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Абель T, Келли MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью» . Неврология . 144 (1): 239–46. DOI : 10.1016 / j.neuroscience.2006.09.026 . PMC 3313447 . PMID 17081698 .  
  31. ^ Vecsey CG, Бэйли GS, Jaganath D, Havekes R, Daniels A, Wimmer M, Huang T, Brown К.М., Li XY, Descalzi G, Ким С. Чен T, Shang YZ, Чжо M, Houslay MD, Абель T (2009 ). «Недостаток сна нарушает передачу сигналов цАМФ в гиппокампе» . Природа . 461 (7267): 1122–1125. DOI : 10,1038 / природа08488 . PMC 2783639 . PMID 19847264 .  
  32. ^ Редондо, М .; Zarruk, JG .; Ceballos, P .; Pérez, DI .; Pérez, C .; Perez-Castillo, A .; Моро, Массачусетс .; Brea, J .; и другие. (Январь 2012 г.). «Нейропротекторная эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 7 хиназолинового типа в клеточных культурах и экспериментальной модели инсульта». Eur J Med Chem . 47 (1): 175–85. DOI : 10.1016 / j.ejmech.2011.10.040 . PMID 22100138 . 
  33. ^ Геррейро, Серж; Тулорж, Дэмиен; Хирш, Этьен; Мариен, Марк; Соколов, Пьер; Мишель, Патрик П. (октябрь 2008 г.). «Параксантин, основной метаболит кофеина, обеспечивает защиту от гибели дофаминергических клеток за счет стимуляции каналов рецепторов рианодина». Молекулярная фармакология . 74 (4): 980–989. DOI : 10,1124 / mol.108.048207 . ISSN 1521-0111 . PMID 18621927 . S2CID 14842240 .   
  34. ^ "Параксантин" (PDF) .
  35. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека» . Нейрофармакология . 67С : 476–484. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . PMC 3562388 . PMID 23261866 .   
  36. ^ да Силва, FH; Перейра, Миннесота; Franco-Penteado, CF; Де Нуччи, G; Antunes, E; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию кавернозного тела, опосредованную путем циклического GMP оксида азота у мышей» . Международный журнал исследований импотенции . 25 (2): 69–73. DOI : 10.1038 / ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .  
  37. ^ Вебер М, Брейер М, Ко D, Thangaraj N, Марзан DE, Свердлов NR (май 2009). «Оценка антипсихотического профиля предпочтительного ингибитора PDE10A, папаверина» . Психофармакология . 203 (4): 723–35. DOI : 10.1007 / s00213-008-1419-х . PMC 2748940 . PMID 19066855 .  
  38. ^ Механизм ингибирования папаверина на вызванное карбахолом сокращение в трахее крупного рогатого скота; Такехару Канеда1, *, Юкако Такеучи1, Хирозуми Мацуи1, Казумаса Симидзу1, Норимото Уракава1 и Синдзиро Накадзё, Отдел ветеринарной фармакологии, Ниппонский университет ветеринарии и зоотехники; http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/98/3/275/_pdf [ постоянная мертвая ссылка ]
  39. ^ Pöch, G .; Куковец, WR (1971). «Папаверин - индуцированное ингибирование активности фосфодиэстеразы в различных тканях млекопитающих». Науки о жизни . 10 (3): 133–144. DOI : 10.1016 / 0024-3205 (71) 90086-5 . PMID 4325052 . 
  40. ^ Влияние ингибирования фосфодиэстеразы 10 на циклический AMP полосатого тела и периферическую физиологию у крыс; Ан Торреманс, Абделла Анау, Ан Ван Хемельрайк, Рул Стретеманс, Хелена Гейс, Грит Ванхуф, Тео Ф. Мерт и Вильгельм Х. Дринкенбург; «Архивная копия» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 07.10.2011 . Проверено 27 августа 2011 . CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )