Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибитор ФНО представляет собой фармацевтический препарат , который подавляет физиологическую реакцию на фактор некроза опухоли (TNF), который является частью воспалительного ответа . TNF участвует в аутоиммунных и иммуноопосредованных расстройствах, таких как ревматоидный артрит , анкилозирующий спондилит , воспалительное заболевание кишечника , псориаз , гнойный гидраденит и рефрактерная астма , поэтому в их лечении можно использовать ингибиторы TNF. Важные побочные эффекты ингибиторов TNF включают лимфомы, инфекции (особенно реактивацию латентного туберкулеза ),застойная сердечная недостаточность , демиелинизирующее заболевание , волчаночный синдром, индукция аутоантител, реакции в месте инъекции и системные побочные эффекты. [1]

Мировой рынок ингибиторов ФНО в 2008 году составил 13,5 миллиарда долларов [2] и 22 миллиарда долларов в 2009 году [3].

Примеры [ править ]

Ингибирование эффектов TNF может быть достигнуто с помощью моноклональных антител, таких как инфликсимаб , [4] адалимумаб , цертолизумаб , пегол и голимумаб , или слитого белка с циркулирующим рецептором, такого как этанерцепт .

Талидомид и его производные, леналидомид и помалидомид , также активны против TNF.

Хотя наиболее клинически полезными ингибиторами ФНО являются моноклональные антитела, некоторые из них представляют собой простые молекулы, такие как производные ксантина [5] (например, пентоксифиллин ) [6] и бупропион . [7]

Неожиданно было обнаружено, что несколько галлюциногенов агонистов 5-HT 2A, включая (R) - DOI , TCB-2 , LSD и LA-SS-Az , действуют как мощные ингибиторы TNF, причем DOI является наиболее активным, показывая ингибирование TNF в пикомолярный диапазон, на порядок более мощный, чем его действие как галлюциногена. [8] [9] [10]

Медицинское использование [ править ]

Ревматоидный артрит [ править ]

Роль TNF как ключевого игрока в развитии ревматоидного артрита была первоначально продемонстрирована Коллиасом и его коллегами в качестве доказательства принципиальных исследований на моделях трансгенных животных. [11] [12]

Было показано, что уровни TNF повышаются как в синовиальной жидкости, так и в синовиальной оболочке пациентов с ревматоидным артритом. Это приводит к локальному воспалению через передачу сигналов синовиальными клетками о выработке металлопротеиназы и коллагеназы . [13]

Клиническое применение препаратов против TNF при ревматоидном артрите продемонстрировали Марк Фельдманн и Равиндер Н. Майни , получившие в 2003 году премию Ласкера за свою работу. [14] Соединения против TNF помогают устранить аномальную активность B-клеток. [15] [16]

Было показано, что терапия, сочетающая определенные анти-TNF агенты, такие как этанерцепт, с DMARD, такими как метотрексат, более эффективна для восстановления качества жизни больных ревматоидным артритом, чем использование одного из этих препаратов по отдельности. [13]

Кожное заболевание [ править ]

Клинические испытания эффективности этих препаратов при гнойном гидрадените продолжаются. [17]

Национальный институт клинического совершенства (NICE) выпустил руководство по лечению тяжелого псориаза с использованием анти-TNF препаратов этанерцепта и адалимумаба, а также биологического препарата против IL12 / 23 устекинумаба . В тех случаях, когда более традиционные системные методы лечения, такие как псорален в сочетании с лечением ультрафиолетом А ( ПУВА ), метотрексатом и циклоспорином, оказались неэффективными или не переносятся, могут быть назначены эти новые биологические агенты. Инфликсимаб можно использовать для лечения тяжелого бляшечного псориаза, если вышеуказанные методы лечения неэффективны или не переносятся. [18]

Заболевания желудочно-кишечного тракта [ править ]

В 2010 году Национальный институт клинического совершенства (NICE) в Великобритании выпустил руководство по лечению тяжелой болезни Крона инфликсимабом и адалимумабом. [19]

Рак [ править ]

Анти-TNF терапия показала лишь умеренные эффекты в терапии рака. Лечение почечной клеточной карциномы с инфликсимабом в результате длительной стабилизации болезни у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с раком молочной железы и рак яичника показывая стабилизации продолжительной болезни у некоторых больных с помощью понижающей регуляции IL-6 и CCL2 . С другой стороны, добавление инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с распространенным раком поджелудочной железы не было связано с различиями в эффективности по сравнению с плацебо.[20]

Побочные эффекты [ править ]

Рак [ править ]

Пищевых продуктов и медикаментов США продолжает получать сообщения о редкой формой рака белых кровяных клеток (известный как hepatosplenic Т-клеточной лимфомы или HSTCL), в основном у подростков и молодых взрослых , которые лечат болезни Крона и язвенного колита с блокаторами ФНО, а также как с азатиоприном и / или меркаптопурином . [21]

Оппортунистические инфекции [ править ]

Ингибиторы TNF подвергают пациентов повышенному риску некоторых оппортунистических инфекций. FDA предупредило о риске заражения от двух бактериальных патогенов, Legionella и Listeria . Люди, принимающие блокаторы TNF, подвергаются повышенному риску развития серьезных инфекций, которые могут привести к госпитализации или смерти из-за определенных бактериальных, микобактериальных , грибковых, вирусных и паразитарных условно-патогенных микроорганизмов. [22]

Туберкулез [ править ]

У пациентов с латентной инфекцией Mycobacterium tuberculosis активный туберкулез (ТБ) может развиться вскоре после начала лечения инфликсимабом. [23] Перед назначением ингибитора ФНО врачи должны обследовать пациентов на латентный туберкулез. Биологические препараты моноклональных антител против TNF - инфликсимаб, голимумаб, цертолизумаб и адалимумаб, а также слитый белок этанерцепт , которые в настоящее время одобрены FDA для использования человеком, имеют предупреждения, в которых говорится, что пациенты должны быть обследованы на наличие скрытой инфекции ТБ, и если Обнаружено, что профилактическое лечение должно быть начато до начала терапии этими препаратами.

Грибковые инфекции [ править ]

4 сентября 2008 г. FDA выпустило предупреждение о том, что пациенты, принимающие ингибиторы TNF, подвергаются повышенному риску оппортунистических грибковых инфекций, таких как легочный и диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз. Они побуждают клиницистов рассмотреть возможность эмпирической противогрибковой терапии при определенных обстоятельствах для всех пациентов из группы риска до тех пор, пока патоген не будет идентифицирован. [24] Недавний обзор показал, что агенты против TNFα связаны с повышенным риском инфицирования как эндемических, так и условно-патогенных инвазивных грибковых инфекций, особенно при применении на поздних этапах общего курса лечения основного заболевания, а также у молодых пациентов, получающих сопутствующие цитотоксические или усиленные иммуносупрессивная терапия. [25]

Рассеянный склероз [ править ]

В 1999 г. было проведено рандомизированное контрольное исследование прототипа ингибитора TNF-альфа, ленерцепта, для лечения рассеянного склероза (РС). Однако у пациентов в исследовании, которые получали препарат, было значительно больше обострений и более ранних обострений болезни, чем у тех, кто этого не делал. [26]

Также появились сообщения о случаях, предполагающих, что анти-TNF агенты не только ухудшают состояние, но и вызывают у некоторых пациентов впервые возникший рассеянный склероз. Совсем недавно в отчете о клиническом случае за 2018 год описан итальянский мужчина с бляшечным псориазом, у которого развился рассеянный склероз после начала приема энтанерцепта. Обзор их литературы на тот момент выявил 34 других случая демиелинизирующего заболевания, развившегося после начала приема препарата против TNF. [27] Таким образом, препараты против TNF противопоказаны пациентам с рассеянным склерозом, и Американская академия дерматологии рекомендует избегать их использования у родственников первой степени родства с рассеянным склерозом. [28]

Некоторые препараты против TNF обычно назначаются при ряде аутоиммунных состояний. Сообщалось, что некоторые из них вызывают демиелинизацию ЦНС, совместимую со стандартным рассеянным склерозом и, по имеющимся данным, неотличимую от него. [29] [30]

Сообщалось , что несколько других моноклональных антител, таких как адалимумаб , [31] [32] пембролизумаб , [33] ниволумаб , [34] и инфликсимаб [35] , вызывают искусственный рассеянный склероз.

Риск анти-TNF-ассоциированной демиелинизации не связан с генетическими вариантами рассеянного склероза. В некоторых исследованиях наблюдались клинические отличия от рассеянного склероза у 70% пациентов с анти-TNF-индуцированной демиелинизацией. Симптомы демиелинизации не исчезают с помощью кортикостероидов, внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза, и неясно, эффективны ли методы лечения рассеянного склероза при анти-TNF-индуцированной демиелинизации. [36]

Агенты против TNF в природе [ править ]

TNF или его эффекты подавляются несколькими природными соединениями, включая куркумин [37] [38] [39] [40] (соединение, содержащееся в куркуме ) и катехины (в зеленом чае ). Каннабидиол [41] и эхинацея пурпурная также, по-видимому, обладают противовоспалительными свойствами за счет ингибирования продукции TNF-α, хотя этот эффект может быть опосредован через каннабиноидные эффекты CB 1 или CB 2, не зависящие от рецепторов. [42]

История [ править ]

Ранние эксперименты связывали TNF с патогенезом бактериального сепсиса. Таким образом, первые доклинические исследования с использованием поликлональных антител против TNF-альфа были проведены на животных моделях сепсиса в 1985 году и показали, что антитела против TNF защищают мышей от сепсиса. [43] [44] Однако последующие клинические испытания у пациентов с сепсисом не показали значительного улучшения. Только в 1991 году исследования на трансгенной мышиной модели сверхэкспрессии человеческого TNF предоставили доклиническое обоснование причинной роли TNF в развитии полиартрита и то, что лечение анти-TNF может быть эффективным против артритов человека. [45] Позже это было подтверждено в клинических испытаниях [46]. и привел к разработке первых биологических методов лечения ревматоидного артрита.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Scheinfeld N (сентябрь 2004). «Комплексный обзор и оценка побочных эффектов блокаторов фактора некроза опухолей этанерцепта, инфликсимаба и адалимумаба». J Dermatolog Treat . 15 (5): 280–94. DOI : 10.1080 / 09546630410017275 . PMID  15370396 . S2CID  43332215 .
  2. ^ Папас DA, Bathon JM, Hanicq D, Yasothan U, Киркпатрик P (сентябрь 2009). «Голимумаб». Nat Rev Drug Discov . 8 (9): 695–6. DOI : 10.1038 / nrd2982 . PMID 19721444 . 
  3. ^ "Архивная копия" . Архивировано из оригинала на 2011-09-17 . Проверено 8 сентября 2011 .CS1 maint: заархивированная копия как заголовок ( ссылка )
  4. ^ Scallon, B. (2002). «Связывание и функциональные сравнения двух типов антагонистов фактора некроза опухоли». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 418–426. DOI : 10,1124 / jpet.301.2.418 . PMID 11961039 . 
  5. ^ Есаян DM (ноябрь 2001). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы» . J. Allergy Clin. Иммунол . 108 (5): 671–80. DOI : 10,1067 / mai.2001.119555 . PMID 11692087 . S2CID 21528985 .  
  6. ^ Marques LJ, Чжэн л, Poulakis Н, J Гузман, Costabel U (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин подавляет продукцию TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med . 159 (2): 508–11. DOI : 10,1164 / ajrccm.159.2.9804085 . PMID 9927365 . 
  7. ^ Brustolim D, Ribeiro-дос-Сантос R, Каст RE, Альтшулер Е.Л., Соарес MB (июнь 2006). «Новая глава открывается в противовоспалительном лечении: антидепрессант бупропион снижает выработку фактора некроза опухоли альфа и гамма-интерферона у мышей» . Int. Иммунофармакол . 6 (6): 903–7. DOI : 10.1016 / j.intimp.2005.12.007 . PMID 16644475 . 
  8. ^ Миллер KJ, Гонсалес HA (декабрь 1998). «Активация рецептора серотонина 5-HT2A ингибирует стимулированную цитокинами индуцибельную синтазу оксида азота в клетках глиомы C6». Аня. NY Acad. Sci . 861 (1): 169–73. Bibcode : 1998NYASA.861..169M . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10188.x . PMID 9928254 . 
  9. ^ Ю Б, Becnel Дж, Zerfaoui М, Рохатги R, Boulares АГ, Николс компакт - диск (ноябрь 2008 г.). «Активация рецептора серотонина 5-гидрокситриптамина (2А) с необычайной эффективностью подавляет воспаление, вызванное фактором некроза опухоли альфа». J. Pharmacol. Exp. Ther . 327 (2): 316–23. DOI : 10,1124 / jpet.108.143461 . PMID 18708586 . S2CID 25374241 .  
  10. Перейти ↑ Pelletier M, Siegel RM (декабрь 2009 г.). «Желая избавиться от воспаления? Новые связи между серотонином и сигнализацией TNF» . Мол. Интерв . 9 (6): 299–301. DOI : 10,1124 / mi.9.6.5 . PMC 2861806 . PMID 20048135 .  
  11. ^ Кеффер Дж, Проберт л, Cazlaris Н, Георгопулоса S, Kaslaris Е, Kioussis D, G Kollias (декабрь 1991). «Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита» . Журнал EMBO . 10 (13): 4025–31. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x . PMC 453150 . PMID 1721867 .  
  12. ↑ Brenner D, Blaser H, Mak TW (май 2015 г.). «Регуляция передачи сигналов фактора некроза опухоли: живи или дай умереть». Nat Rev Immunol . 15 (6): 362–74. DOI : 10.1038 / nri3834 . PMID 26008591 . S2CID 1550839 .  
  13. ^ a b Ma X, Xu S (март 2012 г.). «Терапия ингибитором ФНО при ревматоидном артрите» . Биомед. Rep . 1 (2): 177–184. DOI : 10,3892 / br.2012.42 . PMC 3956207 . PMID 24648915 .  
  14. ^ Фельдман M, Майни RN (октябрь 2003). «Премия Ласкера за клинические медицинские исследования. ФНО определен как терапевтическая мишень при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях». Nat. Med . 9 (10): 1245–50. DOI : 10.1038 / nm939 . PMID 14520364 . S2CID 52860838 .  
  15. ^ Анолик JH, Ravikumar R, J Барнард, Оуэн Т, Альмудевар А, Милнер ЕС, Миллер СН, Датчер ПО, Хедли JA, Санс I (январь 2008). «Передний край: терапия противоопухолевым фактором некроза при ревматоидном артрите подавляет В-лимфоциты памяти посредством воздействия на лимфоидные зародышевые центры и сети фолликулярных дендритных клеток» . J. Immunol . 180 (2): 688–92. DOI : 10.4049 / jimmunol.180.2.688 . PMID 18178805 . S2CID 45744340 .  
  16. ^ «Новый взгляд на лекарства, используемые для лечения ревматоидного артрита, от medicineworld.org» . medicineworld.org . Проверено 16 апреля 2018 года .
  17. ^ Haslund P, Ли Р., Jemec GB (ноябрь 2009). «Лечение гнойного гидраденита ингибиторами фактора некроза опухоли альфа» . Acta Derm. Венереол . 89 (6): 595–600. DOI : 10.2340 / 00015555-0747 . PMID 19997689 . 
  18. ^ "Ассоциация псориаза" . psoriasis-association.org.uk . Проверено 16 апреля 2018 года .
  19. ^ "Инфликсимаб и адалимумаб для лечения болезни Крона | 1-руководство | Рекомендации и рекомендации | NICE" . www.nice.org.uk . Проверено 4 декабря 2016 .
  20. ↑ Корнеев, К.В. Атретханы, КН; Друцкая, М.С. Гривенников, С.И.; Купраш, ДВ; Недоспасов, С.А. (январь 2017). «TLR-сигнальные и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин . 89 : 127–135. DOI : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . PMID 26854213 . 
  21. ^ «Предупреждение FDA: блокаторы фактора некроза опухоли (TNF), азатиоприн и / или меркаптопурин: обновление отчетов о гепатоспленической Т-клеточной лимфоме у подростков и молодых взрослых» . наркотики.com . Проверено 16 апреля 2018 года .
  22. ^ «Предупреждение FDA: блокаторы фактора некроза опухоли альфа (TNFα): изменение метки - предупреждение в штучной упаковке, обновленное для риска заражения легионеллой и листерией» . наркотики.com . Проверено 16 апреля 2018 года .
  23. ^ Keane - J, S Гершон, Мудрый Р.П., Mirabile-Левенс Е, Kasznica Дж, Schwieterman WD, Siegel Ю.Н., Браун ММ (октябрь 2001 г.). «Туберкулез, связанный с инфликсимабом, альфа-нейтрализующим агентом фактора некроза опухоли». N. Engl. J. Med . 345 (15): 1098–104. DOI : 10.1056 / NEJMoa011110 . PMID 11596589 . 
  24. ^ «FDA: производители лекарств-блокаторов TNF должны подчеркивать риск грибковых инфекций» (пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 4 сентября 2008 . Проверено 15 ноября 2009 .
  25. ^ Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH (октябрь 2016 г.). «Инвазивные грибковые инфекции у педиатрических пациентов, получавших лечение ингибиторами альфа некроза опухоли (TNF-α)». Микозы . 60 (4): 222–229. DOI : 10.1111 / myc.12576 . PMID 27766695 . S2CID 23722641 .  
  26. ^ «Нейтрализация TNF при РС: результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Исследовательская группа по рассеянному склерозу Lenercept и Группа анализа MS / MRI Университета Британской Колумбии» . Неврология . 53 (3): 457–65. 11 августа 1999 г. doi : 10.1212 / WNL.53.3.457 . PMID 10449104 . S2CID 26126291 .  
  27. ^ Наполитано, М; Balato, N; Ayala, F; Чирилло, Т; Балато, А (август 2018 г.). «Рассеянный склероз после терапии псориаза противоопухолевым фактором некроза-альфа: первый случай в Италии?». Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia . 153 (4): 567–572. DOI : 10.23736 / S0392-0488.17.04992-6 . PMID 25692775 . 
  28. ^ Мансури, B; Хорнер, Мэн; Ментер, А (август 2015 г.). «Использование ингибитора фактора некроза опухоли-α у пациентов с псориазом с родственником первой степени с рассеянным склерозом». Журнал лекарственных средств в дерматологии: JDD . 14 (8): 876–8. PMID 26267733 . 
  29. ^ L. Gómez Vicente et al. «Рецидив малосимптомной формы рассеянного склероза у пациента, получавшего ниволумаб», Neuro Oncol (2016) 18 (приложение 4): iv25. DOI : 10,1093 / neuonc / now188.085
  30. ^ Höftberger R, Leisser МЫ, Бауэр Дж, Лассманн Н (декабрь 2015). «Аутоиммунный энцефалит у людей: насколько точно он отражает рассеянный склероз?» . Acta Neuropathologica Communications . 3 (1): 80. DOI : 10,1186 / s40478-015-0260-9 . PMC 4670499 . PMID 26637427 .  
  31. ^ Sinah Engel et al., Начало PPMS после лечения адалимумабом расширяет спектр демиелинизирующих расстройств, связанных с терапией анти-TNF-α, 2 января 2020 г. [1]
  32. ^ Рана Алнассер Алсухни, Зиена Джрик и Ясмин Аборас, 2016. «Адалимумаб вызвал или спровоцировал РС у пациента с аутоиммунным увеитом: отчет о болезни и обзор литературы». Отчеты о клинических случаях в медицине , том 2016 (2016), идентификатор статьи 1423131, doi https://dx.doi.org/10.1155/2016/1423131
  33. ^ Марция Анита Люсия Ромео и др., Рассеянный склероз, связанный с пембролизумабом у пациента с немелкоклеточным раком легкого, Журнал неврологии, стр. 1–4, 4 октября 2019 г.
  34. ^ Lassman Hans (февраль 2010). «Острый диссеминированный энцефаломиелит и рассеянный склероз» . Мозг . 133 (2): 317–319. DOI : 10,1093 / мозг / awp342 . PMID 20129937 . 
  35. ^ Алиция Kalinowska-Lyszczarz, Mahboobeh Fereidan-Esfahani, Ен Го, «Патологические находки в центральной демиелинизации нервной системысвязанной с инфликсимаба», https://doi.org/10.1177/1352458519894710
  36. ^ Уильямс, Изабель; Улиг, Холм Х (7 октября 2020 г.). «Демиелинизация после терапии анти-TNF: кто в опасности?». Журнал Крона и колита . DOI : 10,1093 / ECCO-ОКК / jjaa144 .
  37. ^ Сиддики AM, Цуй X, У R, Dong W, Чжоу М, Ху M, Симмс HH, Ван P (июль 2006). «Противовоспалительный эффект куркумина в экспериментальной модели сепсиса опосредован повышающей регуляцией гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Реанимационная медицина . 34 (7): 1874–82. DOI : 10.1097 / 01.CCM.0000221921.71300.BF . PMID 16715036 . S2CID 71135736 .  
  38. ^ Okunieff P, Сюй J Ху D, Лю W, Чжан L, G Morrow, Pentland А, Райан JL, Дин I (июль 2006). «Куркумин защищает от вызванной радиацией острой и хронической кожной токсичности у мышей и снижает экспрессию мРНК воспалительных и фиброгенных цитокинов». Int. J. Radiat. Онкол. Биол. Phys . 65 (3): 890–8. DOI : 10.1016 / j.ijrobp.2006.03.025 . PMID 16751071 . 
  39. ^ Gulcubuk A, Altunatmaz K, Sonmez K, Haktanir-Yatkin D, Узун H, Гюрель A, Айдын S (февраль 2006). «Влияние куркумина на фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 в поздней фазе экспериментального острого панкреатита». J Vet Med и Physiol Pathol Clin Med . 53 (1): 49–54. DOI : 10.1111 / j.1439-0442.2006.00786.x . PMID 16411910 . 
  40. ^ Ланц RC, Чэнь GJ, Шойое AM, Jolad SD, Timmermann BN (июнь 2005). «Влияние экстрактов куркумы на выработку медиатора воспаления». Фитомедицина . 12 (6–7): 445–52. DOI : 10.1016 / j.phymed.2003.12.011 . PMID 16008121 . 
  41. ^ Mechoulam, R; Петерс, М; Мурильо-Родригес, Э; Ханус, LO (август 2007 г.). «Каннабидиол - Последние достижения» . Химия и биоразнообразие . 4 (8): 1678–1692. DOI : 10.1002 / cbdv.200790147 . ISSN 1612-1880 . PMID 17712814 .  
  42. ^ Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Се XQ, Хамон J, Фаллер B, Альтман KH, Gertsch J (май 2006). «Алкиламиды из эхинацеи - это новый класс каннабиномиметиков. Иммуномодулирующие эффекты, зависимые от каннабиноидных рецепторов 2-го типа» . J. Biol. Chem . 281 (20): 14192–206. DOI : 10.1074 / jbc.M601074200 . PMID 16547349 . S2CID 1570400 .  
  43. ^ Vilcek, J (1 июля 2008). «Первая демонстрация роли TNF в патогенезе болезни» . Журнал иммунологии . 181 (1): 5–6. DOI : 10.4049 / jimmunol.181.1.5 . PMID 18566362 . S2CID 44529219 .  
  44. ^ Beutler, B; Милсарк, И. В.; Cerami, AC (1 июля 2008 г.). «Пассивная иммунизация против кахектина / фактора некроза опухоли защищает мышей от летального действия эндотоксина. Science, 1985, 229 (4716): 869-871. Классическая статья» (PDF) . Журнал иммунологии . 181 (1): 7–9. PMID 18566363 .  
  45. ^ Кеффер Дж, Проберт л, Cazlaris Н, Георгопулоса S, Kaslaris Е, Kioussis D, G Kollias (декабрь 1991). «Трансгенные мыши, экспрессирующие фактор некроза опухоли человека: прогностическая генетическая модель артрита» . EMBO J . 10 (13): 4025–31. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x . PMC 453150 . PMID 1721867 .  
  46. ^ Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveld FC, Macfarlane JD, Bijl H, et al. (Октябрь 1994 г.). «Рандомизированное двойное слепое сравнение химерного моноклонального антитела к фактору некроза опухоли альфа (сА2) по сравнению с плацебо при ревматоидном артрите». Ланцет . 344 (8930): 1105–10. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (94) 90628-9 . PMID 7934491 . S2CID 22776233 .