Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Этанерцепт
Enbrel.jpg
Клинические данные
Торговые наименованияЭнбрел, Бенепали, Эрелци и др.
Другие именаэтанерцепт-szzs, этанерцепт-икро
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa602013
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования		Подкожная инъекция
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
Биодоступность58–76% (SC)
МетаболизмРетикулоэндотелиальная система (спекулятивная)
Ликвидация Период полураспада70–132 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard100.224.383 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаС 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36
Молярная масса51 235 0,07  г · моль -1

Этанерцепт , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Enbrel , представляет собой биофармацевтический препарат, который лечит аутоиммунные заболевания, воздействуя на фактор некроза опухоли (TNF, растворимый воспалительный цитокин), действуя как ингибитор TNF . Он одобрен USFDA для лечения ревматоидного артрита , ювенильного идиопатического артрита и псориатического артрита , бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилита . TNF-альфа является «главным регулятором» воспалительного (иммунного) ответа во многих системах органов. Аутоиммунные заболевания вызваны сверхактивным иммунным ответом. Этанерцепт может лечить эти заболевания путем ингибирования TNF-альфа.[2]

Этанерцепт - это гибридный белок, продуцируемый рекомбинантной ДНК . Он сливает рецептор TNF с константным концом антитела IgG1. Сначала разработчики выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген растворимого рецептора 2 TNF , который является рецептором, который связывается с фактором некроза опухоли-альфа. Во-вторых, они выделили последовательность ДНК, которая кодирует человеческий ген для Fc- конца иммуноглобулина G1.(IgG1). В-третьих, они связали ДНК рецептора 2 TNF с ДНК IgG1 Fc. Наконец, они экспрессировали связанную ДНК, чтобы произвести белок, который связывает белок рецептора 2 TNF с белком Fc IgG1. Прототипичный слитый белок был впервые синтезирован и показано , что высокой активностью и необычно стабильна , как одной из форм блокады ФНО в естественных условиях в начале 1990 - х Брюс А. Beutler , академический исследователь затем в Университете Техаса Юго - западного медицинского центра в Далласе , и его коллеги. [3] [4]

Эти исследователи также запатентовали белок, [5] продав все права на его использование Immunex , биотехнологической компании, которая была приобретена Amgen в 2002 году [6].

Это большая молекула с молекулярной массой 150 кДа , которая связывается с TNFα и снижает его роль в нарушениях, включающих избыточное воспаление у людей и других животных, включая аутоиммунные заболевания, такие как анкилозирующий спондилит , [7] ювенильный ревматоидный артрит , псориаз , псориатический артрит , ревматоидный артрит и, возможно, множество других расстройств, опосредованных избытком TNFα. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8]

Медицинское использование [ править ]

В США этанерцепт показан при:

  • От умеренного до тяжелого ревматоидного артрита (РА) (ноябрь 1998 г.) [9]
  • От умеренного до тяжелого полиартикулярного юношеского ревматоидного артрита (май 1999 г.) [10]
  • Псориатический артрит (январь 2002 г.) [11]
  • Анкилозирующий спондилит (АС) (июль 2003 г.) [12] [13]
  • Бляшечный псориаз от умеренной до тяжелой (апрель 2004 г.) [14]

В Европейском Союзе этанерцепт показан для лечения:

  • активный ревматоидный артрит средней и тяжелой степени [15]
  • тяжелый, активный и прогрессирующий ревматоидный артрит [15]
  • ювенильный идиопатический артрит [15]
  • полиартрит (положительный или отрицательный по ревматоидному фактору) и расширенный олигоартрит у детей и подростков [15]
  • активный и прогрессирующий псориатический артрит [15]
  • артрит, связанный с энтезитом
  • осевой спондилоартрит [15]
  • тяжелый активный анкилозирующий спондилит [15]
  • тяжелый нерадиографический осевой спондилоартрит [15]
  • бляшечный псориаз от умеренной до тяжелой степени [15]
  • хронический тяжелый бляшечный псориаз детский бляшечный псориаз [15]

Безопасность [ править ]

2 мая 2008 г. FDA поместило предупреждение в виде черного ящика для этанерцепта из-за ряда серьезных инфекций, связанных с этим препаратом. [16] Сообщалось о серьезных инфекциях и сепсисе , включая летальные исходы, при применении этанерцепта, включая реактивацию латентных инфекций туберкулеза и гепатита B. [17] [18]

Сообщалось также о гиперинфекции стронгилоидов после применения этанерцепта. [19]

Механизм действия [ править ]

Он снижает эффект присутствующего в природе TNF и, следовательно, является ингибитором TNF , действующим как рецептор-ловушка, который связывается с TNF. [20]

Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) - это цитокин, вырабатываемый лимфоцитами и макрофагами , двумя типами белых кровяных телец . Он опосредует иммунный ответ, привлекая дополнительные лейкоциты к участкам воспаления и с помощью дополнительных молекулярных механизмов, которые инициируют и усиливают воспаление. Ингибирование его действия этанерцептом снижает воспалительную реакцию, что особенно полезно для лечения аутоиммунных заболеваний .

Существует два типа рецепторов TNF : те, которые находятся в белых кровяных тельцах, которые отвечают на TNF, высвобождая другие цитокины, и растворимые рецепторы TNF, которые используются для деактивации TNF и подавления иммунного ответа. Кроме того, рецепторы TNF обнаруживаются на поверхности практически всех ядерных клеток (эритроциты, которые не являются ядросодержащими, не содержат рецепторов TNF на своей поверхности). Этанерцепт имитирует ингибирующие эффекты встречающихся в природе растворимых рецепторов TNF, с той разницей, что этанерцепт, поскольку он представляет собой гибридный белок, а не простой рецептор TNF, имеет значительно увеличенный период полужизни в кровотоке и, следовательно, более глубокий и продолжительный период полураспада. более продолжительный биологический эффект, чем у растворимого рецептора TNF природного происхождения. [21]

Структура [ править ]

Этанерцепт производится из комбинации двух встречающихся в природе растворимых человеческих 75-килодальтонных рецепторов TNF, связанных с Fc-частью IgG1. [22] Эффект представляет собой искусственно созданный димерный гибридный белок. [22] Этанерцепт представляет собой сложную молекулу, содержащую 6 N-гликанов, до 14 O-гликанов и 29 структур дисульфидных мостиков. [23] [24] [25]

История [ править ]

Этот гибридный белок был разработан Брюсом А. Бейтлером, академическим исследователем из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, и его коллегами, которые запатентовали его и продали права Immunex. [ необходима цитата ] Первый патент на этанерцепт был подан Immunex 5 сентября 1989 г. [26]

Этанерцепт был одобрен для использования в США в ноябре 1998 г. [27]

Этанерцепт был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2000 г. [15]

Общество и культура [ править ]

Маркетинг [ править ]

В Северной Америке этанерцепт продается компанией Amgen под торговым названием Enbrel в двух отдельных составах, один в форме порошка, а другой в виде предварительно смешанной жидкости. Wyeth (ныне часть Pfizer) был единственным продавцом Enbrel за пределами Северной Америки, за исключением Японии, где Takeda Pharmaceuticals продает это лекарство.

Экономика [ править ]

Розничная цена на Энбрел в США со временем выросла. В 2008 году стоимость Enbrel составляла 1500 долларов в месяц или 18000 долларов в год. [28] К 2011 году стоимость превысила 20 000 долларов в год. [29] [30] В 2013 году исследование, проведенное Международной федерацией планов здравоохранения (IFHP), показало, что средняя стоимость препарата Энбрел в США составляла 2225 долларов в месяц или 26 700 долларов в год. [31] Отчет IFHP также обнаружил широкий разброс цен, взимаемых с различных планов здравоохранения в США, от 1946 долларов в месяц для 25-го процентиля до 4 006 долларов в месяц для 95-го процентиля. [31]

Энбрел в США дороже, чем в других странах. [31] По состоянию на 2013 год средние ежемесячные расходы в опрошенных странах варьировались от 1017 долларов в Швейцарии до 1646 долларов в Канаде, по сравнению со среднемесячными затратами в размере 2225 долларов в месяц в США [31]

Amgen продает Enbrel в США и Канаде, а Pfizer , Inc. продает препарат за пределами США и Канады. [29] Продажи в США и Канаде в 2010 году составили 3,5 миллиарда долларов. [29] Продажи Enbrel за пределами США и Канады составили 3,3 миллиарда долларов в 2010 году. [32]

Патенты [ править ]

Срок действия патента на Enbrel изначально истекал 23 октября 2012 г. [33], но в Соединенных Штатах был выдан второй патент, предоставляющий исключительные права еще на 16 лет. [34]

До расширения казалось маловероятным, что универсальный был бы доступен. Как биологический препарат этанерцепт подчиняется другим законам, нежели законы, применимые к химическим составам. В настоящее время во многих странах запрещено производство непатентованных биопрепаратов. Однако в Европейском союзе и Соединенных Штатах ( Закон о ценовой конкуренции и инновациях биопрепаратов от 2009 г. ) в настоящее время действует система утверждения генерических биопрепаратов ( биоподобных препаратов ), которая «требует обязательного клинического тестирования и периодического обзора». [35]

В апреле 2013 года индийская фармацевтическая компания Cipla объявила о выпуске в Индии первого биоаналога этанерцепта под торговой маркой «Этацепт» для лечения ревматических заболеваний. В пресс-релизе компании от 17 апреля 2013 г. утверждалось, что биосимиляр будет стоить на 30% дешевле, чем новатор. [36]

В январе 2015 года совместное предприятие Samsung и Biogen "Samsung Bioepis" успешно представило Benepali , биоподобную версию препарата, на рассмотрение в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и объявило, что будет добиваться разрешения регулирующих органов и на других территориях . Позже в том же году Европейское агентство по лекарственным средствам также приняло заявку Sandoz на рассмотрение своего биоаналога этанерцепта Erelzi, который будет продаваться компанией Novartis . [37]

В США компания Sandoz подала заявку на лицензию на биологические препараты (BLA) на предлагаемый продукт этанерцепт «GP2015» в июле 2016 года. После принятия первого процесса заявки FDA США проанализировало данные европейских клинических испытаний и биоаналитических исследований, продемонстрировав биологическое сходство GP2015 с лицензированным в США Enbrel. В 2009 году Sandoz пытался признать недействительными патенты, принадлежащие Hoffman-La Roche / Immunex и лицензированные исключительно для Amgen, но проиграла в федеральном суде. После этого компания Amgen предъявила Сандозу встречный иск за нарушение патентных прав, связанных с методами лечения псориаза и / или псориатического артрита. Дело Immunex Corp. et al. против Sandoz Inc. и др., 16-cv-01118-CCC-JBC (DNJ) находится на рассмотрении. [38]

Биосимиляры [ править ]

Смотрите также: Биосимиляры

В январе 2016 года Benpali был одобрен для использования в Европейском Союзе. [39]

В феврале 2017 года Lifmior был одобрен для использования в Европейском Союзе. [40] Он был снят с продажи в феврале 2020 года. [41]

В июне 2017 года Erelzi был одобрен для использования в Европейском Союзе. [42]

В мае 2020 года Nepexto был одобрен для использования в Европейском Союзе. [43]

Подобные агенты [ править ]

  • Растворимый рецептор TNF
    • Пегсанерцепт
  • Моноклональные антитела против TNF
    • Инфликсимаб
    • Адалимумаб
    • Цертолизумаб пегол
    • Голимумаб

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b «Использование этанерцепта во время беременности» . Drugs.com . 24 января 2020 . Проверено 13 августа 2020 .
  2. ^ Фельдман M, Майни RN (октябрь 2003). «TNF определен как терапевтическая мишень для ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний». Природная медицина . 9 (10): 1245–50. DOI : 10.1038 / nm939 . PMID 14520364 . S2CID 52860838 .  
  3. ^ Peppel K, Crawford D, Бойтлера B (декабрь 1991). «Химерный белок тяжелой цепи IgG рецептора фактора некроза опухоли (TNF) в качестве двухвалентного антагониста активности TNF» . Журнал экспериментальной медицины . 174 (6): 1483–89. DOI : 10,1084 / jem.174.6.1483 . PMC 2119031 . PMID 1660525 .  
  4. ^ Peppel К, Полторак А, Melhado я, Jirik Ж, Бойтлера Б (ноябрь 1993 года). «Экспрессия ингибитора TNF у трансгенных мышей». Журнал иммунологии . 151 (10): 5699–703. PMID 7693816 . 
  5. ^ Номер патента США: 5,447,851
  6. ^ «Лекарство от артрита, эффективное при депрессии у больных псориазом» . Архивировано из оригинала на 2007-10-20 . Проверено 10 января 2008 .
  7. ^ Браун Дж, Макью Н, Синг А, Wajdula JS, Сато R (июнь 2007 г.). «Улучшение результатов лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших этанерцепт 50 мг один раз в неделю и 25 мг два раза в неделю» . Ревматология . 46 (6): 999–1004. DOI : 10.1093 / ревматологических / kem069 . PMID 17389658 . 
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ЛВП : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Siegel JP (2 ноября 1998). «Одобрение этанерцепта для лечения ревматоидного артрита» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 14 апреля 2015 года .
  10. Перейти ↑ Weiss, Karen D. (27 мая 1999 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения полиартикулярного течения юношеского ревматоидного артрита (ЮРА)» (PDF) . Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 14 апреля 2015 года .
  11. ↑ Weiss KD (15 января 2002 г.). «Одобрение Этанерцепта для лечения псориатического артрита» . Письмо Салли Гулд. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 14 апреля 2015 года .
  12. Перейти ↑ Keegan P (24 июля 2003 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения анкилозирующего спондилита» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 14 апреля 2015 года .
  13. ^ Максвелл LJ, Zochling Дж, Боонен А, Синг JA, Верас М.М., Танджунг Ghogomu Е, Benkhalti Jandu М, Р Tugwell, Скважины Г.А. (апрель 2015 г.). «Ингибиторы ФНО-альфа при анкилозирующем спондилите» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 4 (4): CD005468. DOI : 10.1002 / 14651858.CD005468.pub2 . PMID 25887212 . 
  14. Перейти ↑ Walton M (30 апреля 2004 г.). «Одобрение этанерцепта для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени» (PDF) . Письмо Дугласу Ханту. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . Проверено 14 апреля 2015 года .
  15. ^ Б с д е е г ч я J к «Энбрел EPAR» . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 2 апреля 2020 .Текст был скопирован из этого источника © Европейское агентство по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  16. ^ "Wyeth и Amgen усиливают предупреждение об опасных для жизни инфекциях на кожном препарате Enbrel" . Архивировано из оригинала на 2008-05-05 . Проверено 2 мая 2008 .
  17. ^ Обновление безопасности антагонистов TNF-α: инфликсимаб и этанерцепт (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами. С. 13–14 . Проверено 20 декабря 2013 года .
  18. ^ "Предписывающая информация - Enbrel" . Архивировано из оригинала на 2007-10-14 . Проверено 10 января 2008 .
  19. ^ "UpToDate" .
  20. ^ Залевский Дж, Secher Т, Ежевский С.А., Janot л, Стид П. М., О'Брайен С, Eivazi А, кунг - J, Нгуен DH, Doberstein СК, Эрард Ж, Ryffel В, Szymkowski ДЕ (август 2007 г.). «Доминантно-отрицательные ингибиторы растворимого TNF ослабляют экспериментальный артрит, не подавляя врожденный иммунитет к инфекции» . Журнал иммунологии . 179 (3): 1872–83. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.3.1872 . PMID 17641054 . 
  21. ^ Мадхусудан S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Вилнер S, Каур К, Хан С, Хоаре S, Balkwill F, Ганесан TS (сентябрь 2005 г.). «Исследование этанерцепта, ингибитора фактора некроза опухоли альфа, при рецидивирующем раке яичников». Журнал клинической онкологии . 23 (25): 5950–59. DOI : 10.1200 / JCO.2005.04.127 . PMID 16135466 . 
  22. ^ a b Смола MG, Soyer HP, Scharnagl E (октябрь 1991 г.). «Хирургическое лечение протуберанской дерматофибросаркомы. Ретроспективное исследование 20 случаев с обзором литературы». Европейский журнал хирургической онкологии . 17 (5): 447–53. PMID 1936291 . 
  23. ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W (январь 2014 г.). «Анализ N- и O-гликозилирования этанерцепта с использованием жидкостной хроматографии и квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрии с функцией диссоциации с переносом электрона». Аналитическая химия . 86 (1): 576–84. DOI : 10.1021 / ac402726h . PMID 24308717 . 
  24. ^ Мукаи У, Т Накамура, Ёшикава М, Йошиока Y, Tsunoda S, S Накагава, Ямагата Y, Y Цуцуми (ноябрь 2010 г.). «Решение структуры комплекса TNF-TNFR2». Научная сигнализация . 3 (148): ra83. DOI : 10.1126 / scisignal.2000954 . PMID 21081755 . S2CID 24226117 .  
  25. ^ Lamanna WC, Mayer RE, Rupprechter A, Fuchs M, Higel F, Fritsch C, Vogelsang C, Seidl A, Toll H, Schiestl M, Holzmann J (июнь 2017 г.). «Взаимосвязь структура-функция дисульфидных связей в этанерцепте» . Научные отчеты . 7 (1): 3951. Bibcode : 2017NatSR ... 7.3951L . DOI : 10.1038 / s41598-017-04320-5 . PMC 5479810 . PMID 28638112 .  
  26. ↑ Норман, Питер (16 февраля 2017 г.). «Биоаналоги энбрел и этанерцепт: история двух патентных систем». Патентный фармацевт . 6 (1): 5–7. DOI : 10.4155 / PPA-2016-0043 . PMID 28201948 . 
  27. ^ «Информация об одобрении продукта Etanercept - действие по лицензированию 02.12.98» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 апреля 2016 года Архивировано из оригинала 18 января 2017 . Дата обращения 4 июня 2020 .
  28. ^ «Что стоит за колоссальными ценами на лекарства новейшего поколения: история производства Enbrel, популярного препарата Amgen от ревматоидного артрита, дает представление о том, почему биоинженерные препараты так дороги». Кэрол М. Остром, Сиэтл Таймс, 18 августа 2008 г.
  29. ^ a b c «Патент на препарат Amgen может подорвать план медицинского обслуживания» , Эндрю Поллок, New York Times, 23 ноября 2011 г.
  30. ^ «Доплата - это болезненная реальность; ежемесячная стоимость чудодейственного препарата подскакивает с 42 до 600 долларов» , Марджери Иган, Boston Herald, 3 ноября 2011 г.
  31. ^ a b c d «Сравнительный отчет о ценах за 2013 год» (PDF) . Международная федерация планов здравоохранения . Проверено 24 ноября 2017 года .
  32. ^ «Части финансового отчета за 2010 год» . Sec.gov . Проверено 5 июня 2019 .
  33. ^ «Условия патента, расширенные согласно 35 USC §156» .
  34. ^ «Новый патент Amgen Enbrel может заблокировать биоаналоги до 2028 года» . 2011-11-25 . Проверено 14 июля 2019 .
  35. ^ Kaldre I (2008). «Будущее родовых биопрепаратов: следует ли Соединенным Штатам идти по европейскому пути?» . www.law.duke.edu . Проверено 5 июня 2019 .
  36. ^ "Cipla - Home" (PDF) . Cipla.com . Проверено 5 июня 2019 .
  37. ^ Биосимиляры этанерцепта представлены на одобрение в EU GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative (январь 2015 г.). Проверено 13 июля +2016.
  38. ^ Встреча FDA Briefing Документ Артрит Консультативного комитета 13 июля 2016 . Краткое описание FDA AAC. BLA 761042, GP2015, предлагаемый биоподобный Enbrel. Проверено 13 июля +2016.
  39. ^ "Benpali EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 . Проверено 2 апреля 2020 .
  40. ^ "Лифмиор EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 . Проверено 2 апреля 2020 .
  41. ^ «Публичное заявление о Lifmior: Отзыв разрешения на продажу в Европейском Союзе» (PDF) . Проверено 2 апреля 2020 .
  42. ^ "Erelzi EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 . Проверено 2 апреля 2020 .
  43. ^ "Nepexto EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 24 марта 2020 . Дата обращения 4 июня 2020 .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Этанерцепт» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.