Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Леналидомид
Леналидомид энантиомеры.svg
Клинические данные
Произношение/ ˌ л ɛ п ə л ɪ д oʊ м aɪ d /
Торговые наименованияРевлимид, Линамид, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa608001
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : X (высокий риск) [1]
Пути
администрирования		Внутрь ( капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU : S4 (только по рецепту)
  • Великобритания : POM (только по рецепту)
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеопределенный
Связывание с белками30%
МетаболизмНеопределенный
Ликвидация Период полураспада3 часа
ЭкскрецияПочки (67% без изменений)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL848 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID8046664
ECHA InfoCard100.218.924
Химические и физические данные
ФормулаC 13 H 13 N 3 O 3
Молярная масса259,265  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Леналидомид , продаваемый, среди прочего, под торговым названием Ревлимид , представляет собой лекарство, используемое для лечения множественной миеломы (ММ) и миелодиспластических синдромов (МДС). [2] При ММ его применяют по крайней мере после еще одного курса лечения и обычно вместе с дексаметазоном . [2] Принимается внутрь . [2]

Общие побочные эффекты включают диарею, зуд, боль в суставах, жар, головную боль и проблемы со сном. [2] Серьезные побочные эффекты могут включать низкий уровень тромбоцитов , низкий уровень лейкоцитов и сгустки крови . [2] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [2] Людям с проблемами почек может потребоваться корректировка дозы . [2] По химической структуре он похож на талидомид, но имеет другой механизм действия. [3] [2] По состоянию на 2019 год не совсем ясно, как это работает. [2]

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 году. [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4]

Медицинское использование [ править ]

Множественная миелома [ править ]

Леналидомид используется для лечения множественной миеломы . [5] Это более мощный молекулярный аналог талидомида, который подавляет ангиогенез опухоли, секретируемые опухолью цитокины и пролиферацию опухоли за счет индукции апоптоза . [6] [7] [8]

Леналидомид эффективен для индукции полного или «очень хорошего частичного» ответа и улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания . Побочные эффекты, которые чаще встречаются у людей, получающих леналидомид по поводу миеломы, включают нейтропению , тромбоз глубоких вен , инфекции и повышенный риск других гематологических злокачественных новообразований . [9] Риск вторичных первичных гематологических злокачественных новообразований не перевешивает преимущества использования леналидомида при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. [10] У людей, получавших леналидомид, может быть труднее мобилизовать стволовые клетки для аутотрансплантата . [6]

В 2006 году леналидомид получил разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования в комбинации с дексаметазоном у людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы один курс лечения. [11] В 2017 году FDA одобрило леналидомид в качестве автономной поддерживающей терапии (без дексаметазона) для людей с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток. [12]

В 2009 году Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства выпустил окончательное заключение об одобрении леналидомида в сочетании с дексаметазоном в качестве варианта лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали два или более лечения в Англии и Уэльсе. [13]

Оценивалось использование леналидомида в сочетании с другими лекарственными средствами. Было замечено, что комбинации препаратов леналидомид плюс дексаметазон и непрерывный бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, вероятно, приводят к увеличению общей выживаемости. [14]

Миелодиспластические синдромы [ править ]

Lenalidomide был одобрен FDA 27 декабря 2005 года для пациентов с низкой или промежуточной 1-риской МДСОМ синдромами , которые имеют хромосомный синдром 5q удаления (5q- синдром) с или без дополнительных цитогенетических аномалий . [15] [16] [17] Он был одобрен 17 июня 2013 г. Европейским агентством по лекарственным средствам для использования у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или промежуточного риска 1, у которых имеется синдром делеции 5q, но отсутствуют другие цитогенетические аномалии и которые зависят при переливании эритроцитов , для которых другие варианты лечения были признаны недостаточными или неадекватными. [18]

Лимфома из клеток мантии [ править ]

Леналидомид одобрен FDA в качестве специального препарата, требующего распределения в специализированной аптеке для лечения лимфомы из клеток мантии у пациентов, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после как минимум двух предшествующих терапий, одно из которых должно было включать лекарство бортезомиб . [3]

Амилоидоз [ править ]

Несмотря на то, что FDA специально не одобрило его для лечения амилоидоза , леналидомид широко используется для лечения этого состояния, часто в комбинации с дексаметазоном. [19]

Побочные эффекты [ править ]

Помимо токсичности для эмбриона и плода , леналидомид содержит предупреждения о гематологической токсичности (включая нейтропению и тромбоцитопению ) и тромбоэмболии . [3] Серьезные потенциальные побочные эффекты включают тромбоз , тромбоэмболию легочной артерии , гепатотоксичность и токсичность костного мозга, приводящую к нейтропении и тромбоцитопении. Миелосупрессия - это основная ограничивающая дозу токсичность, чего нельзя сказать о талидомиде. [20]

Леналидомид может быть связан с такими побочными эффектами, как вторичное первичное злокачественное новообразование , тяжелые кожные реакции, реакции гиперчувствительности , синдром лизиса опухоли, реакция обострения опухоли, гипотиреоз и гипертиреоз . [3]

Тератогенность [ править ]

Леналидомид относится к талидомиду , который, как известно, обладает тератогенным действием . Тесты на обезьянах показывают, что леналидомид также обладает тератогенным действием. [21] Его нельзя назначать беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть во время терапии. [1] По этой причине препарат доступен только в США через систему ограниченного распространения в сочетании со стратегией оценки и снижения риска . Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать не менее двух форм надежной контрацепции во время лечения и в течение не менее четырех недель после прекращения лечения леналидомидом. [3] [22]

Венозная тромбоэмболия [ править ]

Леналидомид, как и его исходное соединение талидомид, может вызывать венозную тромбоэмболию (ВТЭ), потенциально серьезное осложнение при их применении. Высокие показатели ВТЭ были обнаружены у пациентов с множественной миеломой, получавших талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазоном , мелфаланом или доксорубицином . [23]

Синдром Стивенса-Джонсона [ править ]

В марте 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) включило леналидомид в список из двадцати отпускаемых по рецепту лекарств, которые исследуются на предмет потенциальных проблем безопасности. Препарат исследовали на предмет возможного увеличения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона, опасного для жизни состояния кожи. [24]

Текущий обзор безопасности FDA [ править ]

В 2011 году FDA инициировал постоянный обзор клинических исследований , которые обнаружили повышенный риск развития раковых заболеваний , таких как острый миелобластный лейкоз и В-клеточной лимфомы , [25] , хотя это не советуют пациентам прекратить лечение с леналидомид. [26]

Механизм действия [ править ]

Леналидомид успешно применялся для лечения как воспалительных заболеваний, так и рака в течение последних десяти лет. [ когда? ] Существует множество механизмов действия , и их можно упростить, организовав их как механизмы действия in vitro и in vivo . [27] In vitro леналидомид обладает тремя основными видами активности: прямым противоопухолевым действием, ингибированием ангиогенеза и иммуномодуляцией . In vivo леналидомид прямо или косвенно индуцирует апоптоз опухолевых клеток за счет ингибирования поддержки стромальных клеток костного мозга за счет антиангиогенного действия.и антиостеокластогенным действием, а также иммуномодулирующей активностью. Леналидомид обладает широким спектром действий, которые можно использовать для лечения многих гематологических и солидных видов рака.

Было показано, что на молекулярном уровне леналидомид взаимодействует с убиквитин E3-лигазой cereblon [28] и нацелен на этот фермент, чтобы разрушить факторы транскрипции Ikaros IKZF1 и IKZF3 . [29] Этот механизм был неожиданным, поскольку он предполагает, что основное действие леналидомида состоит в перенаправлении активности фермента, а не в блокировании активности фермента или сигнального процесса, и, таким образом, представляет собой новый способ действия лекарства. Более конкретное значение этого механизма заключается в том, что тератогенные и противоопухолевые свойства леналидомида и, возможно, других производных талидомида могут быть разделены.

История [ править ]

Смотрите также: Разработка аналогов талидомида

Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 г. [2]

Общество и культура [ править ]

Экономика [ править ]

Леналидомид стоит 163 381 доллар США в год для среднего человека в Соединенных Штатах по состоянию на 2012 год. [25] Леналидомид принес компании Celgene почти 9,7 миллиарда долларов в 2018 году. [30]

В 2013 году Национальный институт здравоохранения и медицинского обслуживания Великобритании (NICE) отклонил леналидомид как «использование для лечения людей с определенным типом миелодиспластического синдрома (МДС)» в Англии и Шотландии, утверждая, что «Селджен» действительно действовал. не предоставляет достаточных доказательств, чтобы оправдать цену на леналидомид в размере 3 780 фунтов стерлингов в месяц ( 5 746,73 долларов США ) для использования в лечении людей с определенным типом миелодиспластического синдрома (МДС) с поражением костного мозга ». [31]

Исследование [ править ]

Леналидомид проходит клинические испытания в качестве лечения лимфомы Ходжкина , [32] , а также неходжкинской лимфомы , хронический лимфолейкоза и твердых опухоли рака, таких как рак из поджелудочной железы . [33] Одно клиническое испытание фазы III, проводимое Celgene у пожилых пациентов с В-клеточным хроническим лимфолейкозом, было остановлено в июле 2013 года, когда во время лечения леналидомидом наблюдалось непропорционально большое количество смертей от рака по сравнению с пациентами, получавшими хлорамбуцил . [34]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Использование леналидомида (Ревлимида) во время беременности» . Drugs.com . 13 марта 2020 . Дата обращения 13 августа 2020 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k "Монография по леналидомиду для профессионалов" . Drugs.com . Проверено 27 октября 2019 года .
  3. ^ a b c d e "DailyMed - Ревлимидленалидомид в капсулах" . dailymed.nlm.nih.gov . Проверено 27 октября 2019 года .
  4. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первых 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (июнь 2008 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы: обзор» . Журнал клинической фармации и терапии . 33 (3): 219–26. DOI : 10.1111 / j.1365-2710.2008.00920.x . PMID 18452408 . S2CID 1228171 .  
  6. ^ a b Li S, Gill N, Lentzsch S (ноябрь 2010 г.). «Последние достижения IMiD в терапии рака». Текущее мнение в онкологии . 22 (6): 579–85. DOI : 10.1097 / CCO.0b013e32833d752c . PMID 20689431 . S2CID 205547603 .  
  7. ^ Tageja N (март 2011). «Леналидомид - современное понимание механистических свойств». Противораковые средства в медицинской химии . 11 (3): 315–26. DOI : 10.2174 / 187152011795347487 . PMID 21426296 . 
  8. ^ Kotla В, Гоел S, S Nischal, Heuck С, Вивек К, Дас В, Верма А (август 2009 г.). «Механизм действия леналидомида при злокачественных гематологических заболеваниях» . Журнал гематологии и онкологии . 2 : 36. DOI : 10,1186 / 1756-8722-2-36 . PMC 2736171 . PMID 19674465 .  
  9. Перейти ↑ Yang B, Yu RL, Chi XH, Lu XC (2013). «Лечение множественной миеломы леналидомидом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . PLOS ONE . 8 (5): e64354. Bibcode : 2013PLoSO ... 864354Y . DOI : 10.1371 / journal.pone.0064354 . PMC 3653900 . PMID 23691202 .  
  10. ^ Димопулос MA, Ричардсон П.Г., Brandenburg N, Ю. Z, Вебер Д.М., Niesvizky R, Morgan GJ (март 2012). «Обзор второго первичного злокачественного новообразования у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших леналидомид» . Кровь . 119 (12): 2764–7. DOI : 10.1182 / кровь-2011-08-373514 . PMID 22323483 . 
  11. ^ «FDA одобряет пероральные капсулы леналидомида (Ревлимид) для использования в сочетании с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 29 июня 2006 . Проверено 15 октября 2015 года .[ мертвая ссылка ]
  12. ^ «Леналидомид (Ревлимид)» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 22 февраля 2017.
  13. ^ «REVLIMID получает положительное заключение окончательной оценки от Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE) для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) в Англии и Уэльсе» . Рейтер . 23 апреля 2009 г.
  14. ^ Piechotta V, Jakob T, Langer P, Monsef I, Scheid C, Estcourt LJ и др. (Кокрановская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, не подходящей для трансплантации: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (11). DOI : 10.1002 / 14651858.CD013487 . PMC 6876545 . PMID 31765002 .  
  15. ^ Список A, Куртин S, Роу DJ, Buresh A, Mahadevan D, Fuchs D, et al. (Февраль 2005 г.). «Эффективность леналидомида при миелодиспластических синдромах». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (6): 549–57. DOI : 10.1056 / NEJMoa041668 . PMID 15703420 . 
  16. ^ Список AF (август 2005 г.). «Новые данные о IMiD в лечении миелодиспластических синдромов (МДС)». Семинары по онкологии . 32 (4 Приложение 5): S31-5. DOI : 10,1053 / j.seminoncol.2005.06.020 . PMID 16085015 . 
  17. ^ Список A, Девальд G, Беннетт J, Джагунидис A, Раза A, Фельдман E и др. (Октябрь 2006 г.). «Леналидомид при миелодиспластическом синдроме с делецией хромосомы 5q». Медицинский журнал Новой Англии . 355 (14): 1456–65. DOI : 10.1056 / NEJMoa061292 . PMID 17021321 . 
  18. ^ "Ревлимид одобрен в Европе для использования при миелодиспластических синдромах" . Маяк MDS . Проверено 17 июня 2013 года .
  19. ^ «Ревлимид и амилоидоз AL» (PDF) . MyelomaUK . Дата обращения 3 октября 2020 .
  20. ↑ Рао К.В. (сентябрь 2007 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 64 (17): 1799–807. DOI : 10,2146 / ajhp070029 . PMID 17724360 . 
  21. ^ «Revlimid Сводка характеристик продукта. Приложение I» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2012. с. 6.
  22. ^ Несс, Стейси (13 марта 2014 г.). «Новые специальные препараты» . Аптека Таймс . Дата обращения 5 ноября 2015 .
  23. ↑ Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, Evens AM, Zonder JA, Raisch DW, Richardson P (декабрь 2006 г.). «Тромбоэмболия, связанная с талидомидом и леналидомидом, у онкологических больных». JAMA . 296 (21): 2558–60. DOI : 10.1001 / jama.296.21.2558-с . PMID 17148721 . 
  24. ^ «Потенциальные сигналы о серьезных рисках / новая информация о безопасности, выявленная из системы сообщений о нежелательных явлениях (AERS) в период с января по март 2008 г.» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Март 2008. Архивировано из оригинального 19 апреля 2014 года . Проверено 16 декабря 2019 .
  25. ^ a b Бадрос AZ (май 2012 г.). «Леналидомид при миеломе - друг, требующий особого ухода». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (19): 1836–8. DOI : 10.1056 / NEJMe1202819 . PMID 22571206 . 
  26. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: постоянный обзор безопасности Revlimid (леналидомид) и возможный повышенный риск развития новых злокачественных новообразований» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Апрель 2011 г.
  27. ^ Vallet S, Паламбо А, Raje Н, Boccadoro М, Андерсон KC (июль 2008). «Талидомид и леналидомид: возможные комбинации лекарственных средств на основе механизма». Лейкемия и лимфома . 49 (7): 1238–45. DOI : 10.1080 / 10428190802005191 . PMID 18452080 . S2CID 43350339 .  
  28. ^ Zhu YX, Braggio E, Shi CX, Bruins LA, Schmidt JE, Van Wier S, et al. (Ноябрь 2011 г.). «Экспрессия цереблона необходима для антимиеломной активности леналидомида и помалидомида» . Кровь . 118 (18): 4771–9. DOI : 10.1182 / кровь-2011-05-356063 . PMC 3208291 . PMID 21860026 .  
  29. ↑ Стюарт АК (январь 2014 г.). «Медицина. Как талидомид действует против рака» . Наука . 343 (6168): 256–7. DOI : 10.1126 / science.1249543 . PMC 4084783 . PMID 24436409 .  
  30. ^ «10 самых продаваемых онкологических препаратов 2018 года» . Новости генной инженерии и биотехнологии. 22 апреля 2019 . Проверено 25 апреля 2019 года .
  31. ^ «Revlimid сталкивается с отказом NICE для использования при редком раке крови. Проект руководства Watchdog не рекомендует препарат Celgene для использования в NHS в Англии и Уэльсе» . Новости фармацевтики. 11 июля 2013 . Дата обращения 5 ноября 2015 .
  32. ^ «Фаза II исследования леналидомида для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы Ходжкина» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США. Февраль 2009 г.
  33. ^ «276 текущих клинических испытаний по всему миру, как набранных, так и полностью зарегистрированных, по состоянию на 27 февраля 2009 года» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здоровья США. Февраль 2009 г.
  34. ^ «Celgene прекращает исследование Revlimid фазы 3 после« дисбаланса »смертей» . Nasdaq. 18 июля 2013 г.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Леналидомид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.