Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Циклический аденозинмонофосфат . Циклическая часть относится к двум одинарным связям между фосфатной группой и рибозой.

Циклический нуклеотид (cNMP) представляет собой одно- фосфатный нуклеотид с циклическим расположением связей между сахаром и фосфатными группами. Как и другие нуклеотиды, циклические нуклеотиды состоят из трех функциональных групп: сахара, азотистого основания и одной фосфатной группы. Как видно на изображениях циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), «циклическая» часть состоит из двух связей между фосфатной группой и 3 'и 5' гидроксильными группами сахара, очень часто рибоза .

Их биологическое значение включает в себя широкий спектр белка - лиганд взаимодействий. Они были идентифицированы как вторичные мессенджеры в передаче сигналов гормонов и ионных каналов в эукариотических клетках, а также как аллостерические эффекторные соединения ДНК- связывающих белков в прокариотических клетках. цАМФ и цГМФ в настоящее время являются наиболее хорошо задокументированными циклическими нуклеотидами, однако есть доказательства того, что цСМФ ( цитозин ) также участвует в передаче сообщений эукариотических клеток. Роль циклического уридинмонофосфата (ЦУМФ) еще менее известна.

Открытие циклических нуклеотидов во многом способствовало пониманию механизмов киназ и фосфатаз , а также регуляции белков в целом. Хотя с момента их первоначального открытия прошло более 50 лет, интерес к циклическим нуклеотидам и их биохимическому и физиологическому значению сохраняется.

История [ править ]

Понимание концепции вторичных мессенджеров и, в частности, роли циклических нуклеотидов и их способности передавать физиологические сигналы в клетку , берет свое начало в исследованиях метаболизма гликогена Карлом и Герти Кори , за которые они были удостоены Нобелевской премии. Премия по физиологии и медицине в 1947 году. [1] Ряд дополнительных, но важных открытий, сделанных в 1950-х годах, дополнили их исследования, в основном сосредоточенные на активности гликогенфосфорилазы в печени собак . Гликогенфосфорилаза катализирует первую стадию гликогенолиза , процесс расщепления гликогена.на заместители глюкозы . [2] Эрл Сазерленд исследовал влияние гормонов адреналина и глюкагона на гликогенфосфорилазу, что принесло ему Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 г. [1]

В 1956 году Эдвин Кребс и Эдмонд Фишер обнаружили, что аденозинтрифосфат (АТФ) необходим для превращения гликогенфосфорилазы b в гликогенфосфорилазу a. Исследуя действие адреналина на гликогенолиз в следующем году, Сазерленд и Уолтер Восилайт сообщили, что неорганический фосфат высвобождается при инактивации фермента фосфорилазы печени; но когда он активирован, он включает фосфат. [1] «Активный фактор», который производили гормоны [2], был окончательно очищен в 1958 году, а затем идентифицирован как содержащий рибозу , фосфат и аденин.в равных соотношениях. Кроме того, было доказано, что этот фактор превратился в 5'-АМФ, когда он был инактивирован. [1]

Евгений Фесенко, Станислав Колесников и Аркадий Любарский в 1985 году обнаружили, что циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) может инициировать фотоотклик в палочках . Вскоре после того , роль cNMP в закрытых ионных каналах химиочувствительных ресничек в обонятельных сенсорных нейронах , сообщает Tadashi Nakamura и Джеффри Gold. В 1992 году Лоуренс Хейнс и Кинг-Вай Яу раскрыли роль цНМП в светозависимом канале, управляемом циклическими нуклеотидами, фоторецепторов колбочек . [3] К концу десятилетия стало понятно наличие двух типов внутримембранных рецепторов: Rs (который стимулирует циклазу) и Ri (который ингибирует циклазу). Вей-Джен Танг и Джеймс Херли сообщили в 1998 году, что аденилатциклаза, синтезирующая цАМФ, регулируется не только гормонами и нейротрансмиттерами , но также фосфорилированием , кальцием , форсколином и белками, связывающими нуклеотиды гуанина ( G-белки ). [2]

Химия cNMPs [ править ]

Структура [ править ]

Циклический гуанозинмонофосфат . Циклическая часть относится к двум одинарным связям между фосфатной группой и рибозой.

Два наиболее хорошо изученных циклических нуклеотида - это циклический AMP (cAMP) и циклический GMP (cGMP), в то время как циклический CMP (cCMP) и циклический UMP (cUMP) менее изучены. цАМФ представляет собой 3'5'-циклический аденозинмонофосфат, цГМФ представляет собой 3'5'-циклический гуанозинмонофосфат, цСМФ представляет собой цитидин-3 ', 5'-монофосфат, а cUMP представляет собой уридин-2', 3'-циклический фосфат. [4]

Каждый циклический нуклеотид состоит из трех компонентов. Он содержит азотистое основание (то есть содержит азот): например, аденин в цАМФ и гуанин в цГМФ. Он также содержит сахар, в частности рибозу с пятью атомами углерода . И наконец, циклический нуклеотид содержит фосфат. Двойное кольцо пурина является азотистое основание для цАМФ и цГМФ, в то время как цитозин, тимин и урацил каждый имеет одну кольцевую азотистое основание ( пиримидинового ).

Эти три компонента связаны таким образом, что азотистое основание присоединяется к первому атому углерода рибозы (1 'углерод), а фосфатная группа присоединяется к 5' атому углерода рибозы. Хотя все нуклеотиды имеют такую ​​структуру, фосфатная группа образует второе соединение с рибозным кольцом у 3'-атома углерода в циклических нуклеотидах. Поскольку фосфатная группа имеет две отдельные связи с сахаром рибозы, она образует циклическое кольцо. [5]

Соглашение о нумерации атомов используется для идентификации атомов углерода и азота в циклическом нуклеотиде. В пентозе атом углерода, ближайший к карбонильной группе, обозначен как C-1. Когда пентоза соединена с азотистым основанием, нумерация атомов углерода выделяется штрихом ('), который отличает эти атомы углерода от нумерации атомов азотистого основания. [6]

Следовательно, для цАМФ 3'5'-циклический аденозинмонофосфат указывает на то, что одна фосфатная группа образует циклическую структуру с рибозной группой у ее 3 'и 5' атомов углерода, в то время как рибозная группа также присоединена к аденозину (эта связь понимается быть в положении 1 'рибозы).

Биохимия [ править ]

Циклические нуклеотиды обнаруживаются как в прокариотических, так и в эукариотических клетках. Контроль внутриклеточных концентраций поддерживается посредством серии ферментативных реакций с участием нескольких семейств белков. У млекопитающих более высокого порядка цНМП присутствуют во многих типах тканей.

Синтез и деградация [ править ]

Общая реакция биосинтеза циклических нуклеотидов циклазой

Циклические нуклеотиды получают в результате общей реакции NTP → cNMP + PP i , [7] где N представляет собой азотистое основание. Реакция катализируется специфическими нуклеотидилциклазами, так что образование цАМФ катализируется аденилатциклазой, а образование цГМФ - гуанилилциклазой . [2] Аденилилциклаза была обнаружена как в трансмембранной, так и в цитозольной формах, представляя разные классы белков и разные источники цАМФ. [8]

Общая реакция гидролиза фосфодиэфирной связи 3 'cNMP под действием фосфодиэстеразы

И цАМФ, и цГМФ разлагаются гидролизом 3'- фосфодиэфирной связи , в результате чего образуется 5'-НМП. Разложение осуществляется в основном классом ферментов, известных как фосфодиэстеразы (PDE). В клетках млекопитающих существует 11 известных семейств PDE с различными изоформами каждого белка, экспрессируемыми в зависимости от регуляторных потребностей клетки. Некоторые фосфодиэстеразы специфичны для cNMP, в то время как другие могут гидролизоваться неспецифично. [9] Однако пути деградации цАМФ и цГМФ изучены гораздо лучше, чем пути цСМФ или цУМФ. Идентификация конкретных PDE для cCMP и cUMP не была так тщательно установлена. [10]

Целевое связывание [ править ]

Циклические нуклеотиды можно найти во многих различных типах эукариотических клеток, включая палочки и колбочки фоторецепторов, гладкомышечные клетки и клетки печени . Клеточные концентрации циклических нуклеотидов могут быть очень низкими, в диапазоне 10 -7 М , потому что метаболизм и функция часто локализованы в определенных частях клетки. [1] Высококонсервативный циклический нуклеотид-связывающий домен (CNB) присутствует во всех белках, которые связывают cNMP, независимо от их биологической функции. Домен состоит из бета-сэндвич-архитектуры с карманом связывания циклических нуклеотидов между бета-листами.. Связывание cNMP вызывает конформационное изменение, которое влияет на активность белка. [11] Есть также данные, подтверждающие синергетический эффект связывания между множественными циклическими нуклеотидами, при котором цСМФ снижает эффективную концентрацию (ЕС 50 ) цАМФ для активации протеинкиназы А (ПКА). [12]

Биология [ править ]

Циклические нуклеотиды являются неотъемлемой частью системы связи, которая действует внутри клеток. [1] Они действуют как «вторые посланники», передавая сигналы многих первых посланников, такие как гормоны и нейротрансмиттеры, к их физиологическому месту назначения. Циклические нуклеотиды участвуют во многих физиологических реакциях [13], включая связывание рецептора с эффектором, подавление реакции на лекарственные средства, каскады протеинкиназ и трансмембранную передачу сигнала. [1]

Циклические нуклеотиды действуют как вторичные мессенджеры, когда первые мессенджеры, которые не могут проникнуть в клетку, вместо этого связываются с рецепторами в клеточной мембране. Рецептор изменяет конформацию и передает сигнал, который активирует фермент внутри клеточной мембраны, называемый аденилилциклазой. Это высвобождает цАМФ внутрь клетки, где он стимулирует протеинкиназу, называемую циклической АМФ-зависимой протеинкиназой. Фосфорилируя белки, циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа изменяет активность белка. Роль цАМФ в этом процессе прекращается после гидролиза до АМФ фосфодиэстеразой. [2]

Циклический нуклеотидИзвестные связывающие белкиПуть / Биологическая ассоциация
лагерь
  1. протеинкиназа А
  2. циклические нуклеотидно-управляемые ионные каналы
  3. Epac
  4. Белок-активатор катаболита (CAP)
  1. расслабление гладких мышц [14]
  2. фото / обонятельные рецепторы [3]
  3. производство глюкагона в бета-клетках поджелудочной железы [15]
  4. регуляция lac-оперона в E. coli [16] [17]
cGMP
  1. цГМФ-зависимая протеинкиназа (PKG)
  2. циклические нуклеотидно-управляемые ионные каналы
  1. расслабление гладких мышц [14]
  2. фото / обонятельные рецепторы [3]
cCMP
  1. цГМФ киназа I
  2. протеинкиназа А
  1. расслабление гладких мышц [12] [18]

Циклические нуклеотиды хорошо подходят для работы в качестве вторичных мессенджеров по нескольким причинам. Их синтез является энергетически благоприятным, и они получены из общих метаболических компонентов (АТФ и ГТФ). Когда они распадаются на AMP / GMP и неорганический фосфат, эти компоненты нетоксичны. [13] Наконец, циклические нуклеотиды можно отличить от нециклических нуклеотидов, потому что они меньше и менее полярны . [2]

Биологическое значение [ править ]

Участие циклических нуклеотидов в биологических функциях разнообразно, в то время как понимание их роли продолжает расти. Есть несколько примеров их биологического влияния. Они связаны с долговременной и кратковременной памятью. [19] Они также работают в печени, чтобы координировать различные ферменты, контролирующие уровень глюкозы в крови и другие питательные вещества . [20] У бактерий циклические нуклеотиды связываются с белком-активатором гена катаболита (CAP), который увеличивает метаболическую ферментативную активность за счет увеличения скорости транскрипции ДНК . [4] Они также способствуют расслаблению гладкомышечных клеток сосудистой ткани,[21] и активируют циклические каналы CNG вфоторецепторах сетчатки и обонятельных сенсорных нейронах . Кроме того, они потенциально активируют циклические каналы CNG в:светочувствительности шишковидной железы , сенсорных нейронах вомероназального органа (который участвует в обнаружении феромонов ),клетках вкусовых рецепторов , клеточной передаче сигналов в сперме , эпителиальных клеткахдыхательных путей, гонадотропин-рилизинг-гормоне. (GnRH) -секретирующаялиния нейрональных клеток и внутренний мозговой собирательный канал почек . [3]

Мутации пути и родственные заболевания [ править ]

Примеры нарушений путей cNMP включают: мутации в генах каналов CNG связаны с дегенерацией сетчатки и с дальтонизмом ; [3], а избыточная экспрессия цитозольной или растворимой аденилилциклазы (sAC) была связана с карциномой простаты человека . Было показано, что ингибирование sAC или нокдаун трансфекцией с помощью РНК-интерференции (RNAi) предотвращает пролиферацию клеток карциномы простаты. Регуляторный путь, по-видимому, является частью пути EPAC, а не пути PKA. [8]

Фосфодиэстеразы, главные регуляторы деградации cNMP, часто являются мишенями для терапевтических средств. Кофеин является известным ингибитором ФДЭ, в то время как препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции, такие как силденафил и тадалафил, также действуют путем ингибирования активности фосфодиэстераз. [9]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g Биво Дж. А., Брантон Л. Л. (сентябрь 2002 г.). «Исследования циклических нуклеотидов - спустя полвека все еще расширяются». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 3 (9): 710–8. DOI : 10.1038 / nrm911 . PMID  12209131 .
  2. ^ Б с д е е Newton Р.П., Смит CJ (сентябрь 2004). «Циклические нуклеотиды». Фитохимия . 65 (17): 2423–37. DOI : 10.1016 / j.phytochem.2004.07.026 . PMID 15381406 . 
  3. ^ a b c d e Kaupp UB, Seifert R (июль 2002 г.). «Циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы». Physiol. Ред . 82 (3): 769–824. CiteSeerX 10.1.1.319.7608 . DOI : 10.1152 / Physrev.00008.2002 . PMID 12087135 .  
  4. ^ a b Гомельский, Марк (2011). «цАМФ, ц-ди-GMP, ц-ди-АМФ, а теперь и цГМФ: бактерии используют их все!» . Молекулярная микробиология . 79 (3): 562–565. DOI : 10.1111 / j.1365-2958.2010.07514.x . PMC 3079424 . PMID 21255104 .  
  5. ^ Нельсон, Дэвид; Майкл Кокс (2008). Принципы биохимии Ленингера (Пятое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  6. ^ «Нумерация нуклеотидов» . Тулейнский университет . Дата обращения 9 мая 2013 .
  7. ^ "Национальная медицинская библиотека - медицинские предметные рубрики, аденилилциклаза" .
  8. ^ a b Flacke JP, Flacke H, Appukuttan A и др. (Февраль 2013). «Растворимая аденилатциклаза типа 10 сверхэкспрессируется при карциноме простаты и контролирует пролиферацию клеток рака простаты» . J. Biol. Chem . 288 (5): 3126–35. DOI : 10.1074 / jbc.M112.403279 . PMC 3561535 . PMID 23255611 .  
  9. ^ a b Бендер А. Т., Биво Дж. А. (сентябрь 2006 г.). «Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы: молекулярная регуляция для клинического использования». Pharmacol. Ред . 58 (3): 488–520. DOI : 10,1124 / pr.58.3.5 . PMID 16968949 . S2CID 7397281 .  
  10. ^ Reinecke D, Schwede F, Genieser HG, Зайферт R (2013). «Анализ субстратной специфичности и кинетики циклических нуклеотидных фосфодиэстераз с N'-метилантранилоил-замещенным пурином и пиримидин-3 ', 5'-циклическими нуклеотидами методом флуоресцентной спектрометрии» . PLOS ONE . 8 (1): e54158. DOI : 10.1371 / journal.pone.0054158 . PMC 3544816 . PMID 23342095 .  
  11. ^ Реман H, Wittinghofer A, Bos JL (январь 2007). «Захват циклических нуклеотидов в действии: снимки кристаллографических исследований». Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 8 (1): 63–73. DOI : 10.1038 / nrm2082 . PMID 17183361 . 
  12. ^ a b Wolter S, Golombek M, Seifert R (декабрь 2011 г.). «Дифференциальная активация цАМФ- и цГМФ-зависимых протеинкиназ циклическими пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами». Биохим. Биофиз. Res. Commun . 415 (4): 563–6. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2011.10.093 . PMID 22074826 . 
  13. ^ А б Мосты, D; Fraser ME; Moorhead GB (2005). «Циклические нуклеотидсвязывающие белки в геномах Arabidopsis thaliana и Oryza sativa» . BMC Bioinformatics . 6 : 6. DOI : 10,1186 / 1471-2105-6-6 . PMC 545951 . PMID 15644130 .  
  14. ^ a b Экли-Мишель А., Мартин V, Люнье С. (сентябрь 1997 г.). «Участие циклических нуклеотид-зависимых протеинкиназ в циклической AMP-опосредованной вазорелаксации» . Br. J. Pharmacol . 122 (1): 158–64. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0701339 . PMC 1564898 . PMID 9298542 .  
  15. ↑ Holz GG (январь 2004 г.). «Epac: новый цАМФ-связывающий белок в поддержку передачи сигнала, опосредованного рецептором глюкагоноподобного пептида-1 в бета-клетках поджелудочной железы» . Диабет . 53 (1): 5–13. DOI : 10.2337 / diabetes.53.1.5 . PMC 3012130 . PMID 14693691 .  
  16. ↑ Zhou Y, Zhang X, Ebright RH (июль 1993 г.). «Идентификация активирующей области белка-активатора гена катаболита (CAP): выделение и характеристика мутантов CAP, специфически дефектных в активации транскрипции» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (13): 6081–5. DOI : 10.1073 / pnas.90.13.6081 . PMC 46871 . PMID 8392187 .  CS1 maint: multiple names: authors list (link)
  17. ^ Meiklejohn AL, Gralla JD (декабрь 1985). «Вступление РНК-полимеразы в промотор lac» . Cell . 43 (3 Pt 2): 769–76. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (85) 90250-8 . PMID 3907860 . 
  18. ^ Desch М, Schinner Е, Ж Кис, Хофман Р, Р Сеиферт, Schlossmann J (сентябрь 2010 г.). «Циклический цитидин-3 ', 5'-монофосфат (cCMP) передает сигналы через киназу I cGMP» . FEBS Lett . 584 (18): 3979–84. DOI : 10.1016 / j.febslet.2010.07.059 . PMID 20691687 . 
  19. ^ Биво, Джозеф; Шаррон Фрэнсис; Майлз Хауслей (2010). Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы в здоровье и болезнях . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. п. 546 . ISBN 9780849396687.
  20. ^ Сазерленд, граф; Робисон GA; Мясник RW (1968). «Некоторые аспекты биологической роли аденозин-3 ', 5'-монофосфата (циклического АМФ)» . Тираж . 37 (2): 279–306. DOI : 10.1161 / 01.CIR.37.2.279 .
  21. ^ Линкольн, TM; Корнуэлл TL (1991). «К пониманию механизма действия циклического AMP и циклического GMP на расслабление гладких мышц». Кровеносные сосуды . 28 (1–3): 129–37. DOI : 10.1159 / 000158852 . PMID 1848122 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Nucleotides, + Cyclic в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)