Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Глутатионсинтетаза
Глутатионсинтетаза 1M0W.png
Структура глутатионсинтетазы дрожжей . Сгенерировано с 1M0W. [1]
Идентификаторы
СимволGSS
Ген NCBI2937
HGNC4624
OMIM601002
RefSeqNM_000178
UniProtP48637
Прочие данные
Номер ЕС6.3.2.3
LocusChr. 20 q11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
Эукариотическая глутатион-синтаза
PDB 2hgs EBI.jpg
Синтетаза глутатиона человека
Идентификаторы
СимволGSH_synthase
PfamPF03199
Клан пфамCL0483
ИнтерПроIPR004887
SCOP22hgs / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
глутатионсинтаза
2hgs.jpg
димер глутатионсинтетазы, человек
Идентификаторы
ЕС нет.6.3.2.3
№ CAS9023-62-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
BRENDABRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmigo / QuickGO
Поиск
ЧВКстатьи
PubMedстатьи
NCBIбелки
Эукариотическая глутатион-синтаза, АТФ-связывающий домен
PDB 2hgs EBI.jpg
Синтетаза глутатиона человека
Идентификаторы
СимволGSH_synth_ATP
PfamPF03917
ИнтерПроIPR005615
SCOP21 мес. / СФЕРА / СУПФАМ
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Прокариотическая глутатионсинтетаза, N-концевой домен
Структура глутатионсинтетазы Escherichia coli при pH 7,5
Идентификаторы
СимволGSH-S_N
PfamPF02951
ИнтерПроIPR004215
SCOP21glv / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры
Прокариотическая глутатионсинтетаза, АТФ-захватывающий домен
Структура глутатионсинтетазы Escherichia coli при pH 7,5
Идентификаторы
СимволGSH-S_ATP
PfamPF02955
Клан пфамCL0179
ИнтерПроIPR004218
SCOP21glv / SCOPe / SUPFAM
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumкраткое изложение структуры

Глутатионсинтетаза ( GSS ) (EC 6.3.2.3) является вторым ферментом в пути биосинтеза глутатиона (GSH). Он катализирует конденсацию гамма-глутамилцистеина и глицина с образованием глутатиона. [2] Глутатионсинтетаза также является мощным антиоксидантом. Он встречается у многих видов, включая бактерии, дрожжи, млекопитающих и растения. [3]

У людей дефекты GSS наследуются по аутосомно-рецессивному типу и являются причиной тяжелого метаболического ацидоза , 5-оксопролинурии , повышенной скорости гемолиза и нарушения функции центральной нервной системы . [4] Недостаток GSS может вызывать целый спектр вредных симптомов как у растений, так и у людей. [5]

У эукариот это гомодимерный фермент. Субстрат-связывающий домен имеет трехслойную альфа / бета / альфа- структуру . [6] Этот фермент использует и стабилизирует промежуточную acylphosphate позже выполнить благоприятную нуклеофильную атаку на глицин .

Структура [ править ]

Глутатион-синтетазы человека и дрожжей являются гомодимерами , то есть они состоят из двух идентичных субъединиц , нековалентно связанных друг с другом. С другой стороны, глутатионсинтетаза E. coli является гомотетрамером . [3] Тем не менее, они являются частью суперсемейства АТФ-захвата , которое состоит из 21 фермента, содержащего АТФ-складку. [7] Каждая субъединица взаимодействует друг с другом посредством взаимодействия водородных связей альфа-спирали и бета-слоя и содержит два домена. Один домен облегчает механизм захвата АТФ [8]а другой - каталитический активный центр для γ-глутамилцистеина . АТФ-кратный обхват сохраняется в пределах досягаемости ATP-надсемейства и характеризуется двумя альфа - спиралей и бета - листы , которые держат на молекулы АТФ между ними. [9] Домен, содержащий активный сайт, проявляет интересные свойства специфичности. В отличие от γ-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионсинтетаза принимает большое разнообразие глутамил-модифицированных аналогов γ-глутамилцистеина, но гораздо более специфична для модифицированных цистеином аналогов γ-глутамилцистеина. [10] Кристаллические структуры показали, что глутатионсинтетаза связана с GSH, ADP, двумя ионами магния и сульфат-ионом. [11]Два иона магния стабилизируют промежуточный ацилфосфат, способствуют связыванию АТФ и активируют удаление фосфатной группы из АТФ. Сульфат-ион служит заменой неорганического фосфата, как только промежуточный ацилфосфат образуется внутри активного центра. [6]

Ключевые остатки, которые взаимодействуют с АТФ рядом с активным центром. Ионы магния показаны черным цветом. Генерируется из 2HGS. [6]

По состоянию на конец 2007 г. было решено 7 структур для этого класса ферментов с кодами доступа PDB 1GLV , 1GSA , 1GSH , 1M0T , 1M0W , 2GLT и 2HGS .

Механизм [ править ]

Глутатион - синтаза катализирует в химическую реакцию

АТФ + гамма-L-глутамил-L-цистеин + глицин АДФ + фосфат + глутатион

3 субстрата этого фермента - АТФ , гамма-L-глутамил-L-цистеин и глицин , а 3 его продукта - АДФ , фосфат и глутатион .

Этот фермент принадлежит к семейству лигаз , в частности тех, которые образуют связи углерод-азот, как лигазы кислота-D-аминокислота (пептидные синтазы). Систематическое название данного фермента класс гамма-L-глутамил-L-цистеин: глицин - лигаза (АДФ-образующие) . Другие широко используемые названия включают глутатион-синтетазу и GSH-синтетазу . Этот фермент участвует в глутамата метаболизма и обмена глутатиона . Известно, что по крайней мере одно соединение, фосфинат , ингибирует этот фермент .

Механизмы биосинтеза синтетаз используют энергию нуклеозидтрифосфатов , тогда как синтазы этого не делают. [12] Глутатионсинтетаза остается верной этому правилу, поскольку она использует энергию, генерируемую АТФ. Первоначально карбоксилатная группа γ-глутамилцистеина превращается в ацилфосфат путем переноса неорганической фосфатной группы АТФ с образованием промежуточного ацилфосфата. Затем аминогруппа глицина участвует в нуклеофильной атаке, вытесняя фосфатную группу и образуя GSH. [13] После производства конечного продукта GSH он может использоваться глутатионпероксидазой для нейтрализацииактивные формы кислорода (ROS), такие как H 2 O 2 или S-трансферазы глутатиона, при детоксикации ксенобиотиков . [7]

Механизм реакции биосинтеза GSH. [14] Боковые цепи глутамата и цистеина показаны красным и зеленым соответственно.

Функция [ править ]

Глутатионсинтетаза важна для множества биологических функций многих организмов. В Arabidopsis thaliana низкие уровни глутатион-синтетазы привели к повышенной уязвимости к стрессовым факторам, таким как тяжелые металлы , токсичные органические химические вещества и окислительный стресс . [15] Наличие тиоловой функциональной группы позволяет его продукту GSH служить как эффективным окислителем, так и восстанавливающим агентом во многих биологических сценариях. Тиолы могут легко принимать пару электронов и окисляться до дисульфидов , а дисульфиды легко восстанавливаются.для регенерации тиолов. Кроме того, тиоловые боковые цепи цистеинов служат мощными нуклеофилами и реагируют с оксидантами и электрофильными частицами, которые в противном случае могли бы вызвать повреждение клетки. [16] Взаимодействие с некоторыми металлами также стабилизирует тиолатные промежуточные соединения. [17]

У людей глутатион-синтетаза действует аналогичным образом. Его продукт GSH участвует в клеточных путях, участвующих в гомеостазе и поддержании клеток. Например, глутатионпероксидазы катализируют окисление GSH до дисульфида глутатиона (GSSG), уменьшая количество свободных радикалов и активных форм кислорода, таких как перекись водорода. [18] Глутатион S-трансфераза использует GSH для очистки различных метаболитов, ксенобиотиков и электрофилов до меркаптуратов для выведения из организма. [19] Благодаря своей антиоксидантной роли, GSS в основном продуцирует GSH внутри цитоплазмы клеток печени и импортируется в митохондрии, где происходит детоксикация. [20]GSH также важен для активации иммунной системы для создания надежных защитных механизмов от вторжения патогенов. [19] GSH способен предотвращать заражение вирусом гриппа. [21] [22]

Глутатион (GSH) синтезируется в цитоплазме клеток печени и импортируется в митохондрии, где он действует как кофактор ряда антиоксидантных и детоксифицирующих ферментов. [20]

Клиническое значение [ править ]

У пациентов с мутациями в гене GSS развивается дефицит глутатион-синтетазы (GSS) , аутосомно-рецессивное заболевание. [23] У пациентов развивается широкий спектр симптомов в зависимости от тяжести мутаций. У пациентов с легким поражением наблюдается компенсированная гемолитическая анемия, поскольку мутации влияют на стабильность фермента. У людей с умеренным и тяжелым поражением есть ферменты с дисфункциональными каталитическими центрами, что делает их неспособными участвовать в реакциях детоксикации. Физиологические симптомы включают метаболический ацидоз , неврологические дефекты и повышенную восприимчивость к патогенным инфекциям. [4]

Лечение людей с дефицитом глутатионсинтетазы обычно включает терапевтическое лечение, направленное на устранение легких и тяжелых симптомов и состояний. Для лечения метаболического ацидоза , серьезно пострадали пациенты получают большое количество бикарбоната и антиоксидантов , таких как витамин Е и витамин С . [24] В легких случаях было показано , что аскорбат и N- ацетилцистеин повышают уровень глутатиона и увеличивают продукцию эритроцитов . [25]Важно отметить, что из-за того, что дефицит глутатион-синтетазы настолько редок, он плохо изучен. Заболевание также проявляется в спектре, поэтому его еще труднее выделить среди немногих возникающих случаев. [26]

См. Также [ править ]

  • Дефицит глутатионсинтетазы
  • Глутатион
  • Печень
  • Обмен серы

Ссылки [ править ]

  1. ^ Gogos А, Шапиро L (декабрь 2002). «Большие конформационные изменения в каталитическом цикле глутатионсинтазы» . Структура . 10 (12): 1669–76. DOI : 10.1016 / S0969-2126 (02) 00906-1 . PMID  12467574 .
  2. ^ Njålsson R, S Norgren (2005). «Физиологические и патологические аспекты метаболизма GSH». Acta Paediatr . 94 (2): 132–7. DOI : 10.1080 / 08035250410025285 . PMID 15981742 . 
  3. ^ a b Li H, Xu H, Graham DE, White RH (август 2003 г.). «Гомологи глутатионсинтетазы кодируют альфа-L-глутамат-лигазы для биосинтеза метаногенного кофермента F420 и тетрагидросарцинаптерина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (17): 9785–90. Bibcode : 2003PNAS..100.9785L . DOI : 10.1073 / pnas.1733391100 . PMC 187843 . PMID 12909715 .  
  4. ^ a b Njålsson R (сентябрь 2005 г.). «Недостаток глутатионсинтетазы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 62 (17): 1938–45. DOI : 10.1007 / s00018-005-5163-7 . PMID 15990954 . С2ЦИД 59244 .  
  5. ^ О'Нил М. «Дефицит глутатион-синтетазы» . Интернет-Менделирующее наследование в человеке .
  6. ^ a b c Полехина Г., Борд П.Г., Гали Р.Р., Россджон Дж., Паркер М.В. (июнь 1999 г.). «Молекулярная основа дефицита глутатионсинтетазы и редкое событие перестановки генов» . Журнал EMBO . 18 (12): 3204–13. DOI : 10.1093 / emboj / 18.12.3204 . PMC 1171401 . PMID 10369661 .  
  7. ^ а б Банерджи Р. (2007). «Антиоксидантные молекулы и окислительно-восстановительные факторы» . Редокс-биохимия . Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. п. 16. ISBN 978-0-471-78624-5.
  8. ^ Фаваз М.В., Топпер ME, Firestine SM (декабрь 2011). «АТФ-ферменты» . Биоорганическая химия . 39 (5–6): 185–91. DOI : 10.1016 / j.bioorg.2011.08.004 . PMC 3243065 . PMID 21920581 .  
  9. ^ Файф ПК, Alphey МС, Хантер WN (апрель 2010 г.). «Структура глутатион-синтетазы Trypanosoma brucei: изменения домена и петли в каталитическом цикле высококонсервативного фермента» . Молекулярная и биохимическая паразитология . 170 (2): 93–9. DOI : 10.1016 / j.molbiopara.2009.12.011 . PMC 2845819 . PMID 20045436 .  
  10. ↑ Гальперин М.Ю., Кунин Е.В. (1997). «Разнообразное суперсемейство ферментов с АТФ-зависимой карбоксилат-аминной / тиоллигазной активностью» . Белковая наука . 6 (12): 2639–43. DOI : 10.1002 / pro.5560061218 . PMC 2143612 . PMID 9416615 .  
  11. Перейти ↑ Meister A (1978). «Текущее состояние γ-глутамилового цикла» . В Wendel A, Sies H (ред.). Функции глутатиона в печени и почках . Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. п. 49. ISBN 978-3-642-67132-6.
  12. ^ Хара Т, Като Н, Katsube Y, J ОДА (сентябрь 1996). «Четвертичный комплекс pseudo-michaelis в обратной реакции лигазы: структура глутатионсинтетазы Escherichia coli B в комплексе с АДФ, глутатионом и сульфатом с разрешением 2,0 A». Биохимия . 35 (37): 11967–74. DOI : 10.1021 / bi9605245 . PMID 8810901 . 
  13. ^ «Синтазы и лигазы» . Совместная комиссия IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре (JCBN) и Номенклатурная комиссия IUB (NC-IUB), Информационный бюллетень . 1984. Архивировано из оригинала на 2012-10-15 . Проверено 2 марта 2016 .
  14. ↑ Herrera K, Cahoon RE, Kumaran S, Jez J (июнь 2007 г.). «Механизм реакции глутатионсинтетазы из Arabidopsis thaliana: сайт-направленный мутагенез остатков активного сайта» . Журнал биологической химии . 282 (23): 17157–65. DOI : 10.1074 / jbc.M700804200 . PMID 17452339 . 
  15. ^ Мойер AM, вс Z, Batzler AJ, Li L, Schaid DJ, Ян P, Weinshilboum RM (март 2010). «Генетический полиморфизм пути глутатиона и выживаемость при раке легких после химиотерапии на основе платины» . Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака . 19 (3): 811–21. DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-09-0871 . PMC 2837367 . PMID 20200426 .  
  16. Перейти ↑ Xiang C, Werner BL, Christensen EM, Oliver DJ (июнь 2001 г.). «Биологические функции глутатиона пересмотрены в трансгенных растениях арабидопсиса с измененными уровнями глутатиона» . Физиология растений . 126 (2): 564–74. DOI : 10.1104 / pp.126.2.564 . PMC 111149 . PMID 11402187 .  
  17. ↑ Conte ML, Carroll KS (14 февраля 2013 г.). «Химия окисления и обнаружения тиолов» (PDF) . Окислительный стресс и редокс-регуляция . С. 1–42. DOI : 10.1007 / 978-94-007-5787-5_1 . ISBN  978-94-007-5786-8.
  18. ↑ Suzuki N, Higuchi T, Nagano T (август 2002 г.). «Множественные активные промежуточные соединения в реакции окисления, катализируемой синтетическим гем-тиолатным комплексом, относящимся к цитохрому p450». Журнал Американского химического общества . 124 (32): 9622–8. DOI : 10.1021 / ja0115013 . PMID 12167058 . 
  19. ^ a b Fang YZ, Yang S, Wu G (октябрь 2002 г.). «Свободные радикалы, антиоксиданты и питание». Питание . 18 (10): 872–9. DOI : 10.1016 / S0899-9007 (02) 00916-4 . PMID 12361782 . 
  20. ^ a b Рибас V, Гарсиа-Руис C, Фернандес-Чека JC (июль 2014 г.). «Глутатион и митохондрии» . Границы фармакологии . 5 : 151. DOI : 10.3389 / fphar.2014.00151 . PMC 4079069 . PMID 25024695 .  
  21. ^ Townsend DM, Тью KD, Tapiero H (2003). «Важность глутатиона в болезнях человека» . Биомедицина и фармакотерапия . 57 (3–4): 145–55. DOI : 10.1016 / S0753-3322 (03) 00043-X . PMC 6522248 . PMID 12818476 .  
  22. ↑ Cai J, Chen Y, Seth S, Furukawa S, Compans RW, Jones DP (апрель 2003 г.). «Подавление гриппозной инфекции глутатионом». Свободная радикальная биология и медицина . 34 (7): 928–36. DOI : 10.1016 / S0891-5849 (03) 00023-6 . PMID 12654482 . 
  23. ^ Ristoff Е, Mayatepek Е, Ларссон А (июль 2001). «Отдаленный клинический результат у пациентов с дефицитом глутатионсинтетазы». Журнал педиатрии . 139 (1): 79–84. DOI : 10.1067 / mpd.2001.114480 . PMID 11445798 . 
  24. ^ Kraut JA, Madias NE (май 2010). «Метаболический ацидоз: патофизиология, диагностика и лечение». Обзоры природы. Нефрология . 6 (5): 274–85. DOI : 10.1038 / nrneph.2010.33 . PMID 20308999 . S2CID 205512465 .  
  25. ↑ Jain A, Buist NR, Kennaway NG, Powell BR, Auld PA, Mårtensson J (февраль 1994). «Эффект лечения аскорбатом или N-ацетилцистеином у пациента с наследственной недостаточностью глутатионсинтетазы». Журнал педиатрии . 124 (2): 229–33. DOI : 10.1016 / S0022-3476 (94) 70309-4 . PMID 8301428 . 
  26. ^ Ristoff E, Ларссон A (2007). «Врожденные ошибки метаболизма глутатиона» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 2 : 16. DOI : 10,1186 / 1750-1172-2-16 . PMC 1852094 . PMID 17397529 .  
  • Закон М.Ю., Холливелл Б. (1986). «Очистка и свойства глутатионсинтетазы из листьев (Spinacia oleracea)». Plant Sci . 43 (3): 185–191. DOI : 10.1016 / 0168-9452 (86) 90016-6 .
  • Macnicol PK (1987). «Гомоглутатион и глутатионсинтетазы проростков бобовых - частичная очистка и субстрат-специфичность». Plant Sci . 53 (3): 229–235. DOI : 10.1016 / 0168-9452 (87) 90159-2 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Глутатион + синтетаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)