Иммунотрансплантация — это маневр, используемый для повышения эффективности вакцин. Это относится к процессу инфузии Т-лимфоцитов, примированных вакциной, реципиентам с истощением лимфоузлов с целью усиления пролиферации и функции этих Т-клеток и усиления иммунной защиты, индуцированной этой вакциной.
Эта концепция использует данные, полученные на животных, и исследования в области вакцинологии и гомеостаза Т-клеток, и находит применение в лечении инфекционных заболеваний, синдромов иммунодефицита и рака.
Исторически эффект вакцин, особенно против патогенов, оценивали путем измерения индукции ими В-клеточно-опосредованного или гуморального иммунного ответа, т.е. выработки специфических для патогенов антител. При изучении как инфекционных заболеваний, так и рака большинство потенциальных иммунных мишеней экспрессируются только внутриклеточно и, таким образом, недоступны для элиминации с помощью антител. Опосредованный Т-клетками иммунитет, напротив, может распознавать мишени, экспрессируемые как вне, так и внутри клеток, и поэтому широко изучался для лечения этих заболеваний.
Ряд доклинических и клинических исследований продемонстрировал, что вакцины против патогенов, сторонних (непатогенных) белков, антигенов, ассоциированных с опухолью, или целых опухолевых клеток могут индуцировать специфические Т-клеточно-опосредованные иммунные ответы. [1] [2] [3] [4] [5] [6] Был рассмотрен ряд подходов для усиления иммунных ответов, опосредованных Т-клетками (например, IL-2, CTLA-4, IL-7, CD137), и некоторые из них показали клиническую эффективность в устранении определенных типов рака, особенно меланомы и почечно-клеточного рака.
Использование иммунотрансплантата для усиления иммунного ответа, опосредованного Т-клетками, основано на исследованиях гомеостаза Т-клеток. Общая когорта Т-клеток в организме поддерживает гомеостаз – постоянное общее количество Т-клеток в периферической крови. Временное повышение количества Т-клеток в периферической крови вызывает уменьшение всей популяции, временное истощение вызывает пролиферацию всей популяции, обычно поддерживая примерно общее количество Т-клеток. Последняя ситуация – лимфодеплеция – была тщательно изучена, и пролиферация зрелых Т-клеток при переносе в хозяина с лимфопенией называется «индуцированной лимфодеплецией» или «гомеостатической» пролиферацией. [7] Было показано, что гомеостатическая пролиферация вызывает не только количественные изменения в когортах Т-клеток, но и качественные изменения, такие как усиление функции и развитие фенотипа клеток памяти. [8] Было показано, что механизм этих изменений в первую очередь связан с активацией группы цитокинов, включая IL-7 и IL-15, индуцированной лимфодеплецией. Кроме того, лимфодеплеция представляет собой неселективный метод элиминации нескольких известных регуляторных или иммуносупрессивных субпопуляций иммунных клеток, таких как регуляторные Т-клетки. [9]
Эти наблюдения послужили поводом для нескольких клинических исследований инфузии патоген- или опухолеспецифических Т-клеток пациентам с лимфодеплецией. Группа в Национальном институте рака продемонстрировала замечательную эффективность путем инфузии специфических для меланомы Т-клеток (полученных путем выращивания инфильтрирующих опухоль Т-клеток ex vivo) пациентам с меланомой, получавшим лимфодеплетирующую химиотерапию. В серии исследований (до 2005 г.) этого подхода было показано, что до 70% пролеченных пациентов имели регрессию их опухолей, многие из которых были значительными по размеру и не поддавались другим методам лечения. [10] [11] Эти результаты выгодно отличаются от стандартных методов лечения меланомы , которые обычно приводят к регрессии опухоли только у ~ 10-12% пациентов. [ссылка нужна ]