 | Эта статья поднимает множество проблем. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения . ( Узнайте, как и когда удалить эти сообщения-шаблоны ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения )
|
| Интегрировать цинк-связывающий домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура раствора n-концевого zn-связывающего домена интегразы hiv-1 (е-форма), ЯМР, 38 структур | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Integrase_Zn | ||||||||
| Pfam | PF02022 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR003308 | ||||||||
| SCOP2 | 1wjb / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Интегрировать основной домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура двухдоменной интегразы RSV. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Rve | ||||||||
| Pfam | PF00665 | ||||||||
| Клан пфам | CL0219 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR001584 | ||||||||
| SCOP2 | 2itg / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
| Интегрировать ДНК-связывающий домен | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кристаллическая структура двухдоменной интегразы RSV. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | IN_DBD_C | ||||||||
| Pfam | PF00552 | ||||||||
| ИнтерПро | IPR001037 | ||||||||
| SCOP2 | 1ihw / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Ретровирусная интеграза ( IN ) - это фермент, продуцируемый ретровирусом (например, ВИЧ ), который интегрирует - формирует ковалентные связи между - его ДНК (генетическую информацию) с ДНК клетки- хозяина, которую он заражает. [ необходима цитата ] Ретровирусные ИН не следует путать с фаговыми интегразами ( рекомбиназами ), такими как фаговая интеграза λ , как обсуждается в сайт-специфической рекомбинации .
Макромолекулярный комплекс из IN макромолекулы , присоединенной к концам вирусных концов ДНК был передан в качестве intasome ; ИН является ключевым компонентом в этом ретровирусном преинтеграционном комплексе . [ требуется разъяснение ] [1]
Структура [ править ]
В этом разделе слишком много ссылок на первоисточники . ( Октябрь 2019 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) |
Все ретровирусные белки IN содержат три канонических домена, соединенных гибкими линкерами: [2] [необходим неосновной источник ]
- N-концевой HH-CC , цинк-связывающий домен (три-винтовая пучок стабилизирован путем координации с Zn (II) катион)
- каталитический сердцевинный домен (складка RNaseH)
- С-концевой ДНК-связывающий домен ( SH3 раза ).
Кристаллическая и ЯМР структура отдельных доменов и 2-доменные конструкций интеграза от ВИЧ-1, ВИЧ-2, SIV , и вируса саркомы Рауса (RSV) сообщались, с первыми структурами , определенных в 1994 году [ править ] Биохимическую данные и структурные данные предполагают, что ретровирусный IN функционирует как тетрамер (димер-димеров), причем все три домена важны для мультимеризации и связывания вирусной ДНК. [ необходима цитата ] Кроме того, было показано, что несколько клеточных белков-хозяев взаимодействуют с ИН для облегчения процесса интеграции: например, фактор хозяина, человеческий белок, связанный с хроматином LEDGF, прочно связывает ИН ВИЧ и направляет преинтеграционный комплекс ВИЧ к высокоэкспрессируемым генам для интеграции. [ необходима цитата ]
Пенистый вирус человека (HFV), безвредный для человека агент, имеет интегразу, аналогичную ИН ВИЧ, и поэтому является моделью функции ИН ВИЧ; Была определена кристаллическая структура 2010 интегразы HFV, собранной на концах вирусной ДНК. [3] [необходим неосновной источник ] [4] [5]
Функция и механизм [ править ]
В этом разделе не процитировать любые источники . ( Октябрь 2019 г. ) ( Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения ) |
Интеграция происходит после продукции двухцепочечной линейной вирусной ДНК с помощью обратной транскриптазы вирусной РНК / ДНК-зависимой ДНК-полимеразы . [ необходима цитата ]
Основная функция ИН - вставка вирусной ДНК в хромосомную ДНК хозяина, шаг, который важен для репликации ВИЧ . Интеграция - это «точка невозврата» для клетки, которая становится постоянным носителем вирусного генома (провируса). Интеграция частично отвечает за стойкость ретровирусных инфекций. [ необходима цитата ] После интеграции экспрессия вирусного гена и производство частиц могут иметь место немедленно или в какой-то момент в будущем, время которого зависит от активности хромосомного локуса, в котором находится провирус. [ необходима цитата ]
По сравнению с механизмом, известные ретровирусные ИН катализируют две реакции: [ цитата необходима ]
- 3'-процессинг, при котором два или три нуклеотида удаляются с одного или обоих 3'-концов вирусной ДНК, чтобы экспонировать инвариантный динуклеотид СА на обоих 3'-концах вирусной ДНК.
- реакция переноса цепи, в которой обработанные 3'-концы вирусной ДНК ковалентно лигируются с хромосомной ДНК хозяина.
Обе реакции катализируются в одном и том же активном центре и включают переэтерификацию , в которой не участвует ковалентный промежуточный белок-ДНК (в отличие от реакций, катализируемых рекомбиназой Ser / Tyr . [ Ссылка ]
В ВИЧ [ править ]
Интеграза ВИЧ представляет собой белок 32 кДа, продуцируемый из С-концевой части продукта гена Pol, и является привлекательной мишенью для новых лекарств против ВИЧ. [ необходима цитата ]
В ноябре 2005 г. данные фазы 2 исследования исследуемого ингибитора интегразы ВИЧ , MK-0518 , показали, что это соединение обладает сильной противовирусной активностью. [6] [7] 12 октября 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрило ингибитор интегразы Ралтегравир (MK-0518, торговая марка Isentress). [8] Второй ингибитор интегразы, элвитегравир , был одобрен в США в августе 2012 года. [9]
См. Также [ править ]
- Технология сайт-специфической рекомбиназы
Ссылки [ править ]
- Перейти ↑ Masuda, T. (1 января 2011 г.). «Неферментативные функции ретровирусной интегразы: следующая цель для разработки новых лекарств против ВИЧ» . Границы микробиологии . 2 : 210. DOI : 10,3389 / fmicb.2011.00210 . PMC 3192317 . PMID 22016749 .
- ^ Лоди PJ, Эрнст JA, Kuszewski Дж, Хикман А.Б., Engelman А, Крейги R, Clore Г.М., Gronenborn А.М. (август 1995 г.). «Структура раствора ДНК-связывающего домена интегразы ВИЧ-1». Биохимия . 34 (31): 9826–33. DOI : 10.1021 / bi00031a002 . PMID 7632683 .
- Перейти ↑ Hare S, Gupta SS, Valkov E, Engelman A, Cherepanov P (март 2010). «Сборка ретровирусных интасом и ингибирование переноса цепи ДНК» . Природа . 464 (7286): 232–6. Bibcode : 2010Natur.464..232H . DOI : 10,1038 / природа08784 . PMC 2837123 . PMID 20118915 .
- ^ См. Ссылку PDB-101 в конце статьи для полной сборки.
- ^ «Ученые говорят , что трещины головоломки ВИЧ / СПИДа на наркотики» . Рейтер . 31 января 2010 г.
- ^ Моралес-Рамирес Дж.О., Тепплер Х., Ковач С и др. Антиретровирусный эффект MK-0518, нового ингибитора интегразы ВИЧ-1, у пациентов с ВИЧ-1, не получавших АРТ. Программа и тезисы 10-й Европейской конференции по СПИДу; 17–20 ноября 2005 г .; Дублин, Ирландия. Аннотация LBPS1 / 6. Сводка в Интернете: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Dublin%202005/Capsules/LBPS1-6.aspx Архивировано 29 октября 2006 г. на Wayback Machine
- ^ Саварино A (декабрь 2006 г.). «Исторический очерк открытия и разработки ингибиторов интегразы ВИЧ-1». Мнение эксперта по исследованию наркотиков . 15 (12): 1507–22. DOI : 10.1517 / 13543784.15.12.1507 . PMID 17107277 .
- ^ "FDA одобряет лекарство, которое борется с ВИЧ новым способом - CNN.com" . CNN . 12 октября 2007 . Проверено 5 мая 2010 года .
- ^ Sax PE, DeJesus E, Mills A, Zolopa A, Cohen C, Wohl D, Gallant JE, Liu HC, Zhong L, Yale K, White K, Kearney BP, Szwarcberg J, Quirk E, Cheng AK (июнь 2012 г.). «Комбинированные препараты элвитегравира, кобицистата, эмтрицитабина и тенофовира по сравнению с комбинированными препаратами эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира для начального лечения инфекции ВИЧ-1: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3, анализ результатов через 48 недель». Ланцет . 379 (9835): 2439–48. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (12) 60917-9 . PMID 22748591 .
Внешние ссылки [ править ]
- Молекула месяца PDB-101: 135 ВИЧ-интеграза
- Интегрируется в медицинские предметные рубрики Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
