Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Неотрамицин А и В

Неотрамицин А и В - стереоизомерные антибиотики с противораковой активностью. Стереоизомеры взаимозаменяемы в водном растворе, а антибиотик Неотрамицин содержит оба примерно в равных количествах. [1] Они принадлежат к группе пирроло (1,4) бензодиазепинов или антрамицинов, которая включает другие антибиотики, такие как антрамицин, томаймицин и сибиромицин. Неотрамицин был первоначально выделен Umezawa et al. Из Streptomyces No. MC916-C4, штамма, продуцирующего циклогексимид. [2] Последующие испытания показали его возможности в качестве противоопухолевого препарата, противопротозойного препарата и даже возможности его использования в анализах на основе флуоресценции ДНК. [3] Его активность против рака оправдала испытание препарата на первой фазе. [4]Совсем недавно, в 1991 году, производные антрамицина, которые очень похожи на неотрамицин, были исследованы на предмет их способности связывать ДНК при димеризации. Эти соединения были протестированы с использованием анализа на основе флуоресценции. Эти соединения показали способность связывать dG-содержащие дуплексы ДНК с высокой специфичностью. Эта специфичность сшивающего агента ДНК очень ценится, поскольку большинство из них являются электрофилами и связываются без разбора. Собранные данные также показали, что пирроло (1,4) бензодиазепины также можно использовать для измерения анизотропии поляризации флуоресценции во временном масштабе 0,1-100 нс. [5]

Деятельность [ править ]

Неотрамицин проявляет слабую антимикробную активность по сравнению с другими пирроло (1,4) бензодиазепинами. Он также показывает более низкую токсичность для мышей. Было показано, что неотрамицин проявляет активность против саркомы Йошида у крыс, лейкемии P388 , саркомы 180, карциномы Эрлиха, карциносаркомы Уокера-256 и легкой активности против лейкемии L-1210 у мышей. [6] Эта активность против рака типична для активности других пирроло (1,4) бензодиазепиновых соединений. Неотрамицин, наряду с другими соединениями, также был протестирован против малярии и на антипротозойную активность. Он показал умеренную активность в отношении малярии со значением IC 50 около 1 мкг / мл. Неотрамицин также показал высокую цитотоксичность в отношении клеток MRC-5 с и IC50 из 390 нг / мл. Бутилнеотрамицин А, производное неотрамицина, показал в 6-7 раз меньшую противопротозойную активность, чем неотрамицин. [7]

Механизм [ править ]

Широко известно, что механизм действия Неотрамицина заключается в ингибировании ДНК-зависимой РНК и ДНК-полимеразы. [7] Антибиотическая активность неотрамицина была определена как прямое связывание ДНК с помощью измерений поглощения в УФ-видимом диапазоне с различными концентрациями ДНК и неотрамицина. [8] Первые исследования неотрамицина заставили задуматься о том, что ДНК является хеморецептором из-за ингибирования ДНК и РНК-полимеразы, которое они наблюдали при добавлении неотрамицина. [9] Со времени этих первых исследований было установлено, что активность антибиотика обусловлена ​​его прямым связыванием с ДНК. Более конкретно, неотрамицин связывает NH 2 гуанина в малой бороздке. Было показано, что это связывание происходит только тогда, когда ДНК находится в дуплексе.[10] Этот тип связывания наблюдается и в других пирроло (1,4) бензодиазепинах. Однако связывание неотрамицина с ДНК происходит намного медленнее, чем у других соединений в группе. Это связывание неотрамицина с ДНК существенно не меняет температуру плавления ДНК.

Клинические испытания [ править ]

Неотрамицин прошел фазу I тестирования с июня 1979 года по июнь 1981 года. Они определили, что максимальная переносимая доза составляет 60 мг / м 2 на одну инъекцию. Примерно половина пациентов испытывали тошноту и рвоту, наблюдалась наиболее сильная токсичность. Наблюдались некоторые гепатотоксические и нефротоксические эффекты, но они были обратимыми. Клинические испытания фазы I определили, что 30-40 мг / м 2 будет оптимальной дозой для фазы II. [11]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  2. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  3. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «Свойства связывания ДНК нового класса связанных аналогов антрамицина» . Nucleic Acids Res . 19 (4): 899–903. DOI : 10.1093 / NAR / 19.4.899 . PMC  333728 . PMID  1708126 .
  4. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика, неотрамицина
  5. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «Свойства связывания ДНК нового класса связанных аналогов антрамицина» . Nucleic Acids Res . 19 (4): 899–903. DOI : 10.1093 / NAR / 19.4.899 . PMC 333728 . PMID 1708126 .  
  6. ^ Противоопухолевый эффект нового антибиотика неотрамицина
  7. ^ a b Отогуро, Кадзухико; Ивацуки, Масато; Исияма, Аки; Наматаме, Миюки; Нишихара-Тукашима, Аки; Шибахара, Сейджи; Кондо, Шиничи; Ямада, Харуки; Омура, Сатоши (2010). «Перспективные соединения свинца для новых антипротозойных организмов» . Журнал антибиотиков . 63 (7): 381–384. DOI : 10.1038 / ja.2010.50 . PMID 20661239 . S2CID 7508758 .  
  8. ^ Механизм действия неотрамицина II. Взаимодействие с ДНК
  9. ^ Механизм действия неотрамицина I. Влияние на синтез макромолекул.
  10. ^ Фармер, JD младший; Густафсон, Г.Р .; Конти, А; Zimmt, МБ; Саггс, JW (1991). «Свойства связывания ДНК нового класса связанных аналогов антрамицина» . Nucleic Acids Res . 19 (4): 899–903. DOI : 10.1093 / NAR / 19.4.899 . PMC 333728 . PMID 1708126 .  
  11. ^ Фаза I исследования нового противоопухолевого антибиотика, неотрамицина

Внешние ссылки [ править ]

  • Лечение рака мочевого пузыря неотрамицином