Из Википедии, свободной энциклопедии
  (Перенаправлен с Roundabout (ген) )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Карусель
Робо-рецепторы-мутанты и пересечение средней линии аксонов.jpg
Мутантные робо-рецепторы и пересечение средней линии аксонов
Идентификаторы
Условное обозначениеКарусель
Мембранома21 год
кольцевой
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Условное обозначениеробо
Альт. символыrobo1
Entrez37603
RefSeq (мРНК)NM_057551.3
RefSeq (Prot)NP_476899.1
UniProtQ7KVK3
Прочие данные
Хромосома2R: 18.58 - 18.59 Мб
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
утечка
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Условное обозначениелеа
Альт. символыrobo2
Entrez44522
RefSeq (мРНК)NM_080531.3
RefSeq (Prot)NP_536792.2
UniProtQ9VQ08
Прочие данные
Хромосома2L: 1.37 - 1.43 Мб
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
robo3
Идентификаторы
ОрганизмДрозофила меланогастер
Условное обозначениеrobo3
Альт. символыrobo3
Entrez33314
RefSeq (мРНК)NM_134748.2
RefSeq (Prot)NP_608592.2
UniProtQ9VPZ7
Прочие данные
Хромосома2L: 1,25 - 1,3 Мб
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
кольцевой гомолог 1
Идентификаторы
Условное обозначениеROBO1
Ген NCBI6091
HGNC10249
OMIM602430
RefSeqNM_002941
UniProtQ9Y6N7
Прочие данные
LocusChr. 3 п. 12,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
кольцевой гомолог 2
Идентификаторы
Условное обозначениеROBO2
Ген NCBI6092
HGNC10250
OMIM602431
RefSeqXM_031246
UniProtQ9HCK4
Прочие данные
LocusChr. 3 п. 12,3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
кольцевой гомолог 3
Идентификаторы
Условное обозначениеROBO3
Ген NCBI64221
HGNC13433
OMIMQ96MS0
RefSeqXM_370663
UniProtQ96MS0
Прочие данные
LocusChr. 11 кв. 24
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
кольцевой гомолог 4
Идентификаторы
Условное обозначениеROBO4
Ген NCBI54538
HGNC17985
OMIM607528
RefSeqNM_019055
UniProtQ8WZ75
Прочие данные
LocusChr. 11 q24.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Карусель ( Робо семейство) белков являются однопроходными трансмембранными рецепторами , которые высоко консервативны во многих отраслях царства животных, от C. Элеганса для человека. [1] Впервые они были обнаружены у дрозофилы в результате мутантного скрининга генов, участвующих в управлении аксонами . Дрозофилы обходной мутант был назван в честь его фенотипа, который напоминал круговые перекрестки движения (см карусель ). [2] Рецепторы Робо наиболее известны своей ролью в развитии нервной системы, где они, как было показано, реагируют на секретируемые лиганды Slit .[2] [3] [4] Одним из хорошо изученных примеров является потребность в передаче сигналов Slit-Robo для регуляции пересечения аксональной средней линии. Передача сигналов Slit-Robo также важна для многих процессов развития нервной системы, включая формирование обонятельного тракта , зрительного нерва и фасцикуляции моторных аксонов . [5] [6] Кроме того, передача сигналов Slit-Robo способствует миграции клеток и развитию других тканей, таких как легкие, почки, печень, мышцы и грудь. [7] [8] Мутации в генах Робо связаны с множественныминарушениями нервного развития у людей.

Открытие [ править ]

Широкомасштабный скрининг генома дрозофилы на наличие мутантов, у которых обнаружены дефекты наведения аксонов, привел к открытию круговой (робо) мутации. [9] У робо- мутантов аксоны неправильно пересекают срединную линию и повторно пересекают ее. Впоследствии было обнаружено, что секретируемый белок Slit является лигандом для рецептора Roundabout. [10] Белки Slit позвоночных были идентифицированы вскоре после этого, и было показано, что они связываются как с рецепторами позвоночных, так и с рецепторами Drosophila Robo и опосредуют отталкивание аксонов эксплантатов спинного мозга. [4] Прошло еще несколько лет до функционального анализа позвоночных Slit и Robo.мутанты; этот анализ продемонстрировал, что передача сигналов Slit-Robo также регулирует ведение комиссуральных аксонов у позвоночных. [11] В то время как рецепторы позвоночных Robo1 и Robo2 сигнализируют отталкивание в ответ на Slit, чтобы предотвратить несоответствующее пересечение средней линии, была обнаружена новая функция для Robo3 / Rig1; в отличие от других рецепторов Робо, он необходим для содействия пересечению средней линии. [12]

Эволюция членов семьи [ править ]

Филогенетический анализ показывает, что все рецепторы робо произошли от общего предкового белка, со многими последующими событиями диверсификации, происходящими независимо в разных линиях. [1] Ген Робо был первоначально идентифицирован у дрозофилы и с тех пор клонирован у различных видов, включая мышей и людей. [13] У дрозофилы есть три рецептора Робо: Робо1, Робо2 и Робо3. [14] [15] У позвоночных было идентифицировано четыре рецептора робо : Robo1 , Robo2 , Robo3 / Rig-1 и Robo4 / Magic Roundabout. [16]

Гены [ править ]

Местоположение [ править ]

У человека Robo1 и Robo2 расположены на хромосоме 3p 12.3, а Robo3 и Robo4 - на хромосоме 11p24.2. У мышей соответствующие гены робо 1 и 2 находятся на хромосоме 16, а гены робо 3 и 4 расположены на хромосоме 9.

Альтернативное сращивание [ править ]

У позвоночных Robo1 подвергается сложному альтернативному сплайсингу , генерируя несколько изоформ, включая DUTT1, вариант, который был идентифицирован как ген-супрессор опухоли . [17] Позвоночные Robo3 / Rig1 также альтернативно сращиваются; его два продукта сплайсинга экспрессируются в разное время во время наведения комиссуральных аксонов и обладают противоположной активностью. [18]

Распределение тканей [ править ]

У людей Robo1 обычно экспрессируется во всей центральной нервной системе. [17] Robo2 обогащен в большинстве областей мозга взрослого и плода, а также в яичнике взрослого человека. Промежуточная экспрессия Robo2 наблюдается в печени плода и легких, почках, селезенке, семенниках и спинном мозге у взрослых. [19] Robo3 / Rig1 находится в заднем и спинном мозге. [20] Robo4 экспрессируется в сердце, печени, легких, почках, мышцах, тонком кишечнике, эндотелиальных клетках и в основном в плаценте. [21]

Структура белка [ править ]

Каждый член семейства Robo имеет аналогичную структуру, состоящую из пяти иммуноглобулиноподобных доменов , трех повторов фибронектина типа III (FN3), трансмембранного домена и цитоплазматического домена с максимум четырьмя консервативными мотивами (CC0-3). Во всех идентифицированных рецепторах Robo, за исключением Robo4 позвоночных, домены Ig1 и Ig2 эволюционно законсервированы и имеют решающее значение для связывания с лигандами Slit. Robo4 необычен, поскольку он содержит только два домена Ig и FN3. Однако недавние исследования предполагают, что белок Slit2 позвоночных действительно может связываться с Robo4. [22]

Функция [ править ]

Робо-щелевые взаимодействия и управление средней линией аксонов

Аксональное руководство [ править ]

У двунаправленных животных, включая насекомых и млекопитающих, большинство аксонов в ЦНС пересекают среднюю линию во время развития нервной системы. Белки Робо являются критическими регуляторами пересечения средней линии между видами. У эмбрионов Drosophila Robo1 и Robo2 необходимы, чтобы удерживать ипсилатерально проецирующиеся аксоны от неправильного пересечения средней линии и предотвращать застревание контралатеральных аксонов на средней линии. Robo3, хотя он также связывает Slit, по-видимому, не играет важной роли в регуляции пересечения средней линии. Вместо этого он необходим для выбора бокового пути аксонов после скрещивания. [14] Robo2 также способствует формированию боковых путей.

В спинном мозге позвоночных Robo1 и Robo2 экспрессируются на комиссуральных аксонах и действуют как рецепторы отталкивания для лигандов Slit, экспрессируемых клетками пластинки дна, расположенными на средней линии. [11] Напротив, Robo3 / Rig1 необходим для пересечения средней линии и действует частично, противодействуя Slit-обеспечиваемому отталкиванию с помощью Robo1 и Robo2. [23]

Робо-рецепторы также являются решающими регуляторами многих других решений по поиску пути аксонов во время развития, включая проекцию аксонов в зрительном тракте и в обонятельном эпителии. [5] [6]

Управление не нейронными клетками [ править ]

Семейство генов Robo способствует наведению и миграции ненейронных клеток, включая клетки-предшественники нейронов, мышечные клетки, клетки трахеи, клетки Лангерганса и гладкомышечные клетки сосудов .

Торможение инвазии и миграции глиомы [ править ]

Считается, что Robo1 играет роль в ингибировании инвазии и миграции глиомы . Клетки глиобластомы растут вдали от областей, которые содержат высокие концентрации Slit2 и его рецептора Robo1, предполагая, что комплекс Robo1 / Slit2 может служить хеморепеллентом для клеток глиомы, ингибируя инвазию и миграцию опухолевых клеток.

Регуляция актинового цитоскелета [ править ]

Связывание Slit с рецепторами Robo приводит к реорганизации актинового цитоскелета . Актина полимеризации регулируется несколькими адаптерных белков , которые могут связываться с цитоплазматическими мотивами рецепторов Robo. У Drosophila было идентифицировано несколько сигнальных белков ниже Robo1, включая Enabled, Son of Sevenless (SOS), Rac и Dock . [24] [25] [26] Считается, что активация Robo1 с помощью Slit ведет к усиленной деполимеризации актина, что приводит к коллапсу конуса роста . Остается неясным, как дрозофилаСигналы Robo2 и Robo3, хотя многочисленные исследования показывают, что они обладают различными сигнальными способностями, которые не могут быть воспроизведены Robo1. [27] [28]

Аттракцион Midline и Robo3 [ править ]

Гомолог Robo3 / Rig1 позвоночных является более дальним родственником семейства генов Robo и, как полагают, играет особую роль в управлении аксонами. [16] [29] Robo3 / Rig1 в качестве альтернативы сплайсируется для получения белка, который ингибирует опосредованное Robo1 / 2 отталкивание, что эффективно способствует продвижению пересечения средней линии. [23] Точный механизм, с помощью которого Robo3 достигает этой антиотталкивающей активности, неизвестен. [29]

Клинические приложения и области исследований [ править ]

Ангиогенез и подавление опухолей [ править ]

Рецептор Robo4 был связан с ангиогенезом как у мышей, так и у рыбок данио . Он также присутствует в эндотелиальных клетках микрососудов человека (HMVEC) и эндотелиальных клетках пупочной вены человека ( HUVEC ). Воздействие Robo4 на Slit2 ингибирует ангиогенез. Однако воздействие белка, который ингибирует Slit2, также ингибирует ангиогенез. [30] Из-за этих неубедительных результатов роль Robo4 в росте кровеносных сосудов до конца не изучена.

Robo1 был связан с ростом и подавлением раковых опухолей. Путь Slit2 / Robo1 был связан с ангиогенезом опухоли, что привело к последующему росту опухоли. Белки Slit2 были идентифицированы в нескольких разновидностях опухолей, включая меланому , рак груди , мелкоклеточный рак легкого и рак мочевого пузыря. Кроме того, ингибирование пути Slit2 / Robo1 через R5 и RoboN снижает массу и объем опухоли, а также снижает плотность микрососудов. [31] Однако белки Slit2 не были идентифицированы во всех типах опухолей, и другие исследования показывают, что экспрессия Slit-2 может подавлять опухоли при мелкоклеточном раке легких и раке груди. [30]

Дислексия [ править ]

Считается, что белок Robo1 связан с дислексией , возможно, через хромосомную транслокацию . [32] Роль Robo1 в отношении дислексии в настоящее время полностью не изучена.

Психопатия [ править ]

Недавно Viding и коллеги (2010) провели исследование сцепления в масштабе всего генома, и сообщили, что ген Robo2 может быть вовлечен в нарушения развития, такие как психопатия.

Robo3 / Rig1 и HGPPS [ править ]

Дефект в белке Robo3 / Rig1 приводит к параличу горизонтального взгляда с прогрессирующим сколиозом (HGPPS), редкому генетическому заболеванию. HGPPS характеризуется отсутствием горизонтального движения глаз в глазнице (хотя вертикальное движение остается неизменным) и постепенным искривлением позвоночника на протяжении всего развития. [33] [34] Заболевание вызвано генетической мутацией на хромосоме 11 и носит аутосомно-рецессивный характер . [35] Во время нормального развития мозга, Robo3 / Rig1 снижает чувствительность к Robo1 щелевых белков, позволяя аксон расти мимо средней линии . [34]Этот процесс позволяет аксонам переходить на другую сторону мозга, что имеет решающее значение для моторной функции, а также сенсорной обработки. У пациентов с HGPPS отсутствие Robo3 / Rig1 предотвращает прорастание аксонов в кортикоспинальном тракте и блокированном нерве [33] за среднюю линию. Этот аномальный рост заднего и спинного мозга проявляется в виде симптомов, связанных с HGPPS.

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b Эванс Т.А., Башоу Г.Дж. (март 2012 г.). «Slit / Robo-опосредованное управление аксоном у Tribolium и Drosophila: дивергентные генетические программы строят нервную систему насекомых» . Dev. Биол . 363 (1): 266–78. DOI : 10.1016 / j.ydbio.2011.12.046 . PMC  4128232 . PMID  22245052 .
  2. ^ a b Кидд Т., Броз К., Митчелл К.Дж., Феттер Р.Д., Тесье-Лавин М., Гудман К.С., Tear G (январь 1998 г.). «Roundabout контролирует пересечение аксонов по средней линии ЦНС и определяет новое подсемейство эволюционно законсервированных рецепторов наведения». Cell . 92 (2): 205–15. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80915-0 . PMID 9458045 . S2CID 2036419 .  
  3. ^ Battye R, Stevens A, Jacobs JR (июнь 1999). «Отталкивание аксонов от средней линии ЦНС дрозофилы требует функции щели». Развитие . 126 (11): 2475–81. PMID 10226006 . 
  4. ^ a b Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T (март 1999 г.). «Щелевые белки связывают рецепторы робо и играют эволюционно законсервированную роль в отталкивающем управлении аксонами». Cell . 96 (6): 795–806. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80590-5 . PMID 10102268 . S2CID 16301178 .  
  5. ^ a b Li HS, Chen JH, Wu W, Fagaly T, Zhou L, Yuan W, Dupuis S, Jiang ZH, Nash W, Gick C, Ornitz DM, Wu JY, Rao Y (март 1999 г.). «Щель позвоночных, секретируемый лиганд для трансмембранного обходного белка, является репеллентом для аксонов обонятельной луковицы» . Cell . 96 (6): 807–18. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80591-7 . PMID 10102269 . 
  6. ^ a b Фрике C, Ли JS, Гейгер-Рудольф S, Bonhoeffer F, Chien CB (апрель 2001 г.). «заблудший, гомолог окольного движения рыбок данио, необходимый для ведения аксонов сетчатки». Наука . 292 (5516): 507–10. Bibcode : 2001Sci ... 292..507F . DOI : 10.1126 / science.1059496 . PMID 11313496 . S2CID 45460824 .  
  7. ^ Энглунд С, Steneberg Р, Фалилеева л, Xylourgidis Н, Samakovlis С (ноябрь 2002 г.). «Привлекательные и отталкивающие функции Slit опосредуются различными рецепторами трахеи Drosophila». Развитие . 129 (21): 4941–51. PMID 12397103 . 
  8. Перейти ↑ Kramer SG, Kidd T, Simpson JH, Goodman CS (апрель 2001 г.). «Переключение отталкивания на притяжение: изменение реакции на разрез во время перехода в мезодерму». Наука . 292 (5517): 737–40. Bibcode : 2001Sci ... 292..737K . DOI : 10.1126 / science.1058766 . PMID 11326102 . S2CID 44802898 .  
  9. Перейти ↑ Seeger M, Tear G, Ferres-Marco D, Goodman CS (март 1993). «Мутации, влияющие на наведение конуса роста у Drosophila: гены, необходимые для наведения к средней линии или от нее». Нейрон . 10 (3): 409–26. DOI : 10.1016 / 0896-6273 (93) 90330-T . PMID 8461134 . S2CID 21594847 .  
  10. Перейти ↑ Kidd T, Bland KS, Goodman CS (март 1999). «Slit - это репеллент средней линии для рецептора робо у дрозофилы». Cell . 96 (6): 785–94. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80589-9 . PMID 10102267 . S2CID 15284604 .  
  11. ^ a b Long H, Sabatier C, Ma L, Plump A, Yuan W, Ornitz DM, Tamada A, Murakami F, Goodman CS, Tessier-Lavigne M (апрель 2004 г.). «Сохраненные роли белков Slit и Robo в наведении комисуральных аксонов по средней линии» . Нейрон . 42 (2): 213–23. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (04) 00179-5 . PMID 15091338 . 
  12. ↑ Sabatier C, Plump A, Ma L, Brose K, Tamada A, Murakami F, Lee E, Tessier-Lavigne M (апрель 2004 г.). «Дивергентный белок семейства Robo rig-1 / Robo3 является негативным регулятором чувствительности Slit, необходимого для пересечения средней линии комиссуральными аксонами». Cell . 117 (2): 157–69. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00303-4 . PMID 15084255 . S2CID 12921753 .  
  13. ^ Fujiwara M, Ghazizadeh M, Kawanami O (май 2006). «Возможная роль сигнального пути Slit / Robo в ангиогенезе» . Vasc Med . 11 (2): 115–21. DOI : 10.1191 / 1358863x06vm658ra . PMID 16886842 . 
  14. ^ a b Симпсон Дж. Х., Блэнд К. С., Феттер Р. Д., Гудман К. С. (декабрь 2000 г.). «Кратковременное и дальнее наведение с помощью Slit и его рецепторов Robo: комбинаторный код рецепторов Robo управляет боковым положением». Cell . 103 (7): 1019–32. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00206-3 . PMID 11163179 . S2CID 7251670 .  
  15. ^ Раджагопалан S, Vivancos В, Е Николя, Диксон BJ (декабрь 2000). «Выбор продольного пути: Робо-рецепторы определяют латеральное положение аксонов в ЦНС дрозофилы». Cell . 103 (7): 1033–45. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00207-5 . PMID 11163180 . S2CID 17703851 .  
  16. ^ а б Сюй Y, Ли WL, Fu L, Gu F, Ma YJ (декабрь 2010 г.). «Передача сигналов Slit2 / Robo1 при миграции и инвазии глиомы» . Neurosci Bull . 26 (6): 474–8. DOI : 10.1007 / s12264-010-0730-9 . PMC 5560338 . PMID 21113198 .  
  17. ^ a b Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 602430
  18. ↑ Chen S, Gore BB, Long H, Ma L, Tessier-Lavigne M (май 2008 г.). «Альтернативный сплайсинг рецептора управления аксоном Robo3 управляет переключением средней линии с притяжения на отталкивание». Нейрон . 58 (3): 325–32. DOI : 10.1016 / j.neuron.2008.02.016 . PMID 18466743 . S2CID 7214473 .  
  19. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 602431
  20. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 608630
  21. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 607528
  22. ^ Дикинсон, Р. Э; Дункан, В. К. (25 января 2010 г.). «Путь SLIT-ROBO: регулятор функции клеток, влияющий на репродуктивную систему» . Репродукция . 139 (4): 697–704. DOI : 10.1530 / REP-10-0017 . PMC 2971463 . PMID 20100881 .  
  23. ^ a b Марийлат В., Сабатье С., Фаилли В., Мацунага Е., Сотело С., Тесье-Лавин М., Чедоталь А. (июль 2004 г.). «Щелевой рецептор Rig-1 / Robo3 контролирует пересечение средней линии предребелковыми нейронами и аксонами заднего мозга». Нейрон . 43 (1): 69–79. DOI : 10.1016 / j.neuron.2004.06.018 . PMID 15233918 . S2CID 18762312 .  
  24. ^ Шишка ГДж, Кидд Т, Мюррей Д, Т Поусон, Гудман CS (июнь 2000 г.). «Отталкивающее наведение аксонов: Абельсон и Эвленед играют противоположные роли ниже рецептора обходного пути». Cell . 101 (7): 703–15. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80883-1 . PMID 10892742 . S2CID 2715852 .  
  25. Перейти ↑ Fan X, Labrador JP, Hing H, Bashaw GJ (сентябрь 2003 г.). «Стимуляция щелей привлекает Док и Пак к рецептору обходного пути и увеличивает активность Rac для регулирования отталкивания аксонов по средней линии ЦНС». Нейрон . 40 (1): 113–27. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00591-9 . PMID 14527437 . S2CID 1707716 .  
  26. ^ Ху Х, Ли М, Лабрадор Дж. П., МакИвен Дж, Лай Э. К., Гудман К. С., Башоу Дж. Дж. (Март 2005 г.). «Белок, активирующий перекрестную ГТФазу (CrossGAP) / Vilse связывает рецептор Roundabout с Rac, чтобы регулировать отталкивание по средней линии» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 102 (12): 4613–8. Bibcode : 2005PNAS..102.4613H . DOI : 10.1073 / pnas.0409325102 . PMC 555501 . PMID 15755809 .  
  27. ^ Spitzweck B, Brankatschk M, Dickson BJ (февраль 2010). «Разные белковые домены и паттерны экспрессии обеспечивают дивергентные функции наведения аксонов для рецепторов Drosophila Robo» . Cell . 140 (3): 409–20. DOI : 10.1016 / j.cell.2010.01.002 . PMID 20144763 . 
  28. ^ Evans Т.А., шишка GJ (март 2010). «Функциональное разнообразие иммуноглобулиновых доменов рецептора Робо способствует принятию различных решений по ведению аксонов» . Curr. Биол . 20 (6): 567–72. DOI : 10.1016 / j.cub.2010.02.021 . PMC 4078746 . PMID 20206526 .  
  29. ^ a b Guthrie S (август 2004 г.). «Руководство Axon: мышам и людям нужна Rig и Robo» . Curr. Биол . 14 (15): R632–4. DOI : 10.1016 / j.cub.2004.07.050 . PMID 15296783 . 
  30. ^ a b Klagsbrun M, Eichmann A (2005). «Роль рецепторов и лигандов наведения аксонов в развитии кровеносных сосудов и ангиогенезе опухолей». Цитокина фактора роста Rev . 16 (4–5): 535–48. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2005.05.002 . PMID 15979925 . 
  31. ↑ Ван Б., Сяо И, Дин ВВ, Чжан Н., Юань Х, Гуй Л., Цянь К.Х., Дуань С., Чен З, Жао И, Гэн Дж. Г. (июль 2003 г.). «Индукция ангиогенеза опухоли с помощью передачи сигналов Slit-Robo и ингибирования роста рака путем блокирования активности Robo». Раковая клетка . 4 (1): 19–29. DOI : 10.1016 / S1535-6108 (03) 00164-8 . PMID 12892710 . 
  32. ^ Галабурд AM , LoTurco J, F Рамус, Fitch RH, Розен GD (октябрь 2006). «От генов к поведению при дислексии развития». Nat. Neurosci . 9 (10): 1213–7. DOI : 10.1038 / nn1772 . PMID 17001339 . S2CID 1807348 .  
  33. ^ а б Purves D (2011). Неврология . Сандерленд, Массачусетс: ISBN Sinauer Associates, Inc. 978-0-87893-695-3.
  34. ^ a b Мясник J (июнь 2004 г.). «Мутации в ROBO3 вызывают HGPPS». Lancet Neurol . 3 (6): 328. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (04) 00786-0 . PMID 15176408 . S2CID 39054237 .  
  35. ^ "Паралич горизонтального взгляда с прогрессирующим сколиозом" . Проверено 17 апреля 2012 .