Тест на нарушение равновесия передачи

Тест на нарушение равновесия передачи ( TDT ) был предложен Spielman, McGinnis and Ewens (1993) ^[1] как семейный ассоциативный тест на наличие генетической связи между генетическим маркером и признаком. Это приложение теста Макнемара .

Специфика TDT состоит в том, что он обнаруживает генетическую связь только при наличии генетической ассоциации . Хотя генетическая ассоциация может быть вызвана структурой популяции, генетическая связь не будет затронута, что делает TDT устойчивым к наличию популяционной структуры.

Случай троих: один пострадавший ребенок на семью [ править ]

Описание теста [ править ]

Сначала мы опишем TDT в случае, когда семьи состоят из троек (два родителя и один пострадавший ребенок). Наше описание следует обозначениям, используемым в Spielman, McGinnis & Ewens (1993). ^[1]

TDT измеряет избыточную передачу аллеля от гетерозиготных родителей к пораженному потомству. У n пораженных потомков 2 n родителей. Они могут быть представлены переданными и непередаваемыми аллелями и некоторым генетическим локусом. Обобщение данных в таблице 2 на 2 дает:${\ displaystyle M_ {1}}$${\ displaystyle M_ {2}}$

Вывод TDT показывает, что следует использовать только гетерозиготных родителей (общее количество b + c ). TDT проверяет, совместимы ли пропорции b / ( b + c ) и c / ( b + c ) с вероятностями (0,5, 0,5). Эту гипотезу можно проверить с помощью биномиального (асимптотически хи-квадрат) теста с одной степенью свободы:

${\ displaystyle \ chi ^ {2} = {\ frac {[b- (b + c) / 2] ^ {2}} {(b + c) / 2}} + {\ frac {[c- (b + c) / 2] ^ {2}} {(b + c) / 2}} = {\ frac {(bc) ^ {2}} {b + c}}}$

Схема вывода теста [ править ]

Вывод теста состоит из использования модели популяционной генетики для получения ожидаемых пропорций для количеств и в таблице выше. В частности, можно показать, что почти для всех моделей болезней ожидаемые доли и идентичны. Этот результат мотивирует использование биномиального (асимптотического ) теста, чтобы проверить, равны ли эти пропорции.${\ displaystyle a, b, c}$${\ displaystyle d}$${\ displaystyle b}$${\ displaystyle c}$${\ displaystyle \ chi ^ {2}}$

С другой стороны, можно также показать , что в таких моделях пропорция и не равна произведению вероятностей маргиналов , и , . Перефразируя это утверждение, можно сказать, что тип переданного аллеля, как правило, не зависит от типа непередаваемого аллеля. Следствием этого является то, что тест на однородность / независимость не проверяет соответствующую гипотезу, и, таким образом, включаются только гетерозиготные родители.${\ displaystyle a, b, c}$${\ displaystyle d}$${\ displaystyle (а + b) / 2n}$${\ displaystyle (c + d) / 2n}$${\ Displaystyle (а + с) / 2n}$${\ displaystyle (b + d) / 2n}$${\ displaystyle \ chi ^ {2}}$

Продление до двух пострадавших детей в семье [ править ]

Продление теста [ править ]

TDT может быть легко расширен за пределы случая трио. Мы продолжаем следовать обозначениям Spielman, McGinnis & Ewens (1993). ^[1] Рассмотрим всех гетерозиготных родителей. Мы используем тот факт, что передачи разным детям независимы. Затем информацию можно разделить на три категории:${\ displaystyle h}$

${\ displaystyle i}$ = количество родителей, которые передают обоим детям. = количество родителей, передающих ребенка одному ребенку и другому. = количество родителей, которые передают обоим детям.${\ displaystyle M_ {1}}$
${\ displaystyle hij}$${\ displaystyle M_ {1}}$${\ displaystyle M_ {2}}$
${\ displaystyle j}$${\ displaystyle M_ {2}}$

Используя обозначения из предыдущего абзаца, мы имеем:

${\ displaystyle b = 2i + (hij) = h + ij \,}$

${\displaystyle c=2j+(h-i-j)=h-i+j\,}$

что приводит к статистике критерия хи-квадрат :

${\displaystyle \chi _{tdt}^{2}={\frac {4(i-j)^{2}}{h}}.}$

Связь с другой статистикой связи [ править ]

Сравнение с более традиционным (по крайней мере, в то время, когда был предложен TDT) тестом сцепления, предложенным Blackwelder и Elston 1985 ^[2], является информативным. Подход Блэквелдера и Элстона использует общее количество гаплотипов, идентичных по происхождению (среднее общее количество гаплотипов). Этот показатель игнорирует аллельное состояние маркера и просто сравнивает количество раз, когда родитель передает один и тот же аллель обоим затронутым детям, с количеством раз, когда передается другой аллель. Статистика теста:

${\displaystyle \chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.}$

При нулевой гипотезе об отсутствии связи ожидаемые пропорции ( i ,  h  -  i  -  j ,  j ) равны (0,25, 0,5, 0,25). Можно получить простую статистику хи-квадрат с двумя степенями свободы:

${\displaystyle \chi _{total}^{2}={\frac {(i-h/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(h-i-j-h/2)^{2}}{h/2}}+{\frac {(j-h/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.}$

Совершенно очевидно, что общая статистика (с двумя степенями свободы) представляет собой сумму двух независимых компонентов: один - это традиционная мера связи, а другой - статистика TDT.

Измененная версия [ править ]

Совсем недавно Витковски К.М., Лю X. (2002/2004) ^[3] предложили модификацию TDT, которая может быть более мощной при некоторых альтернативах, хотя асимптотические свойства при нулевой гипотезе эквивалентны.

Идея, побуждающая к этой модификации, заключается в том, что, хотя передачи обоих аллелей от родителей к ребенку независимы, влияние других дочерних генетических или средовых ковариат на пенетрантность одинаково для обоих аллелей, передаваемых одному и тому же ребенку. Эта ситуация может быть важной, если, например, генетический маркер связан с локусом болезни с сильным отбором против гетерозиготных особей. Это наблюдение предлагает сместить статистическую модель от набора независимых передач к набору независимых детей (см. Sasieni (1997) ^[4]).для соответствующей задачи в ассоциативных тестах случай-контроль). Хотя это наблюдение не влияет на распределение при нулевой гипотезе об отсутствии связи, оно позволяет для некоторых моделей болезней разработать более эффективный тест.

В этом модифицированном тесте TDT дети стратифицируются по родительскому типу, и модифицированная статистика теста становится:

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {\left[[n_{PQ}-n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+2\times [n_{PP}-n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PP}-n_{PQ}]_{PP\sim PQ}\right]^{2}}{[n_{PQ}+n_{QQ}]_{PQ\sim QQ}+4\times [n_{PP}+n_{QQ}]_{PQ\sim PQ}+[n_{PQ}+n_{PP}]_{PP\sim PQ}}}}$

где - количество потомков PQ от родителей с типами PQ и QQ.${\displaystyle [n_{PQ}]_{PQ\sim QQ}}$

Программное обеспечение для вычисления TDT [ править ]

Бигль

Ссылки [ править ]

• Юенс WJ, Spielman RS (2005). «Какое значение имеет значительный TDT?». Гм. Hered . 60 (4): 206–10. DOI : 10.1159 / 000090544 . PMID  16391488 .
• Spielman RS, Ewens WJ (февраль 1998 г.). «Сибшип-тест на сцепление при наличии ассоциации: сиб-тест на передачу / неравновесие» . Am J Hum Genet . 62 (2): 450–8. DOI : 10.1086 / 301714 . PMC  1376890 . PMID  9463321 .
• Spielman RS, Ewens WJ (ноябрь 1996 г.). «TDT и другие семейные тесты на неравновесие сцепления и ассоциации» . Am J Hum Genet . 59 (5): 983–9. PMC  1914831 . PMID  8900224 .
• Юэнс В.Дж., Шпильман Р.С. (август 1995 г.). «Тест передачи / неравновесия: история, подразделения и примеси» . Am J Hum Genet . 57 (2): 455–64. PMC  1801556 . PMID  7668272 .
• Макгиннис Р. Э., Юэнс В. Дж., Спилман Р. С. (1995). «TDT выявляет сцепление и неравновесие сцепления при редком заболевании». Genet Epidemiol . 12 (6): 637–40. DOI : 10.1002 / gepi.1370120619 . PMID  8787986 .