После распада Австро-Венгерской империи в 1918 году в конце Первой мировой войны чехи и словаки объединились , чтобы сформировать новую нацию Чехословакию . Соединенные Штаты признали Чехословакию и 23 апреля 1919 года назначили своего первого посла.
Нацистская Германия вторглась в Чехословакию в марте 1939 года, установив немецкий « протекторат » — протекторат Богемии и Моравии . К этому времени Словакия уже провозгласила независимость и стала марионеточным государством Германии, Словацкой Республикой . Немецкие войска оккупировали Прагу 15 марта 1939 года. Посольство США было закрыто 21 марта 1939 года, а посол покинул свой пост 6 апреля 1939 года.
Во время Второй мировой войны США поддерживали дипломатические отношения с чехословацким правительством в изгнании в Лондоне . Посол Энтони Дж. Биддл-младший учредил посольство в Лондоне 17 сентября 1941 года, и посольство просуществовало до конца Второй мировой войны в Европе . После войны посольство в Праге было вновь открыто 29 мая 1945 года.
В июне 1992 года словацкий парламент проголосовал за провозглашение суверенитета, и 1 января 1993 года Чешско-Словацкая федерация мирно распалась . Соединенные Штаты признали Чешскую Республику и Словакию независимыми странами и приступили к установлению дипломатических отношений. Предыдущий посол в Чехословакии Адриан А. Басора остался послом в Чешской Республике. Пол Хакер , действующий генеральный консул США, был первым временным поверенным в делах посольства США в Словакии (1 января — 7 июля 1993 г.), за ним последовала Элеонора Саттер. В ноябре 1993 года Теодор Э. Рассел , бывший заместитель главы миссии в Праге, стал первым послом США в Словакии .