Whi5 является регулятором транскрипции в клеточном цикле почкующихся дрожжей, особенно в фазе G1 . [1] Это ингибитор SBF, который участвует в транскрипции G1-специфических генов. Cln3 способствует разъединению Whi5 от SBF, и его разъединение приводит к транскрипции генов, необходимых для перехода в S-фазу . [2]
Роли в развитии клеточного цикла
Начало контрольных точек в клеточном цикле, которое позволяет клетке входить в S-фазу с конца G1 и дает ответ «все или ничего» на стимул от клетки. Контрольная точка позволяет клетке войти в фазу G0 или G1, и условия клетки должны быть достаточными для входа в клеточный цикл; например, если клетка голодает или истощение питательных веществ, то это остановит развитие клеточного цикла. Однако, если начальная контрольная точка удовлетворена, клетка может начать репликацию ДНК, и клетка прекратит рост. В каскаде событий, который приводит к транскрипции G1-специфических генов, Whi5 участвует в регуляции транскрипции. [2]
Согласно Дэвиду Моргану, фактор связывания SCB (SBF) и фактор связывания MCB (MBF) являются факторами транскрипции, которые связываются с SCB и MCB соответственно. SCB и MCB находятся в промоторных областях выше ключевых генов, экспрессирующих G1-специфические белки, которые сигнализируют о переходе из G1 в S-фазу. [1] Факторы транскрипции представляют собой гетеродимеры , которые содержат ДНК-связывающую единицу (Swi4 и Mbp1) и регуляторную субъединицу (Swi6). SCB содержат Swi4 и Swi6, а MCB содержат Mbp1 и Swi6. [2] Следовательно, активация SBF и MBF приведет к транскрипции G1-специфических генов.
Взаимодействие с SBF
В исследовании, проведенном Robertus de Bruin et al. (2004) исследователи обнаружили, что Whi5 является важным регуляторным белком, который связывается с SBF. Следовательно, G1-специфические SCB-контролируемые гены регулируются выше с помощью Whi5, подавляя их транскрипцию. [2] Это стабильно связанный белок, который связывается с промоторами через SBF в ранней фазе G1, и до активации транскрипции Whi5 диссоциирует от SBF. Таким образом, его активность подтверждает биологическое определение Whi5 как ингибитора SBF-контролируемых генов. [2] Кроме того, другое исследование Майкла Костанцо и др. (2004) объясняют, что SBF необходим для рекрутирования Whi5 на промотор G1 / S, потому что их взаимодействие стабильно. [3]
Регулирование Whi5
Согласно Дэвиду Моргану, Cln3 / Cdk1, комплексная единица циклин-CDK, способствует диссоциации Whi5 от SBF посредством ингибирующего гиперфосфорилирования . [1] Кроме того, согласно де Бруину, Cdc28 CDK, как полагают, участвует в фосфорилировании Whi5. [2] Cdc28 активируется Cln 1, Cln2 и Cln 3 и является важной частью развития клеточного цикла. [3] После активации ассоциация Whi5 и его возможная диссоциация от SBF приводит к активации перехода в S-фазу. Он фосфорилируется во многих положениях в G1, как и белок ретинобластомы многоклеточных животных (Rb), но только определенные остатки фосфора коррелируют с переходом из G1 в S-фазу. [2] Кроме того, де Брюин объясняет, что фосфорилирование Whi5 определяет время SBF-зависимой транскрипционной активации и прогрессирования клеточного цикла. Например, в мутантах cln3Δ и whi5Δ клетки быстрее войдут в S-фазу, потому что отсутствие whi5 позволяет обойтись без активации Cln3. Следовательно, в клетках cln3Δ и whi5Δ время развития клеточного цикла не регулируется ингибирующим фосфорилированием Cln3 / Cdk1 и другими циклинами, что приводит к меньшему размеру клеток. Таким образом, Cln3 / Cdk1 важен для диссоциации Whi5 и времени, когда он должен диссоциировать. [2] Whi5 сам по себе не может определить правильное время для событий клеточного цикла, но он действительно влияет на начало перехода. [3]
По мнению Костанцо и соавт. (2004), Whi5, как полагают, изменяет свою локализацию в зависимости от фосфорилирования CDK Whi5. [3] Подобно факторам транскрипции, он будет локализоваться либо в ядре, либо за его пределами. Когда CDK активен и связывается с Whi5, тогда Whi5 диссоциирует от SBF и покидает ядро. Однако, когда CDK отсутствует или активен, Whi5 снова локализуется в ядре. Whi5 находится в ядре в позднем митозе и фазе G1. Как только сеть митотического выхода активируется и активность CDK снижается, Whi5 проникает в ядро. И, когда Cln3 активирует CDK, это вызывает диссоциацию Whi5 и его сопутствующий выход из ядра. [3]
Разведение Whi5 и Cln3
Исследование, проведенное Куртом Шмоллером и соавт. (2015) показывают, что с увеличением концентрации Cln3 также увеличивается размер клеток. Следовательно, общая концентрация Cln3 остается постоянной до тех пор, пока не будет достигнут G1 перед запуском. [4] Кроме того, в том же отношении количество Whi5 не увеличивается и не уменьшается, но с увеличением размера клеток общая концентрация Whi5 уменьшается. Таким образом, когда общая концентрация Whi5 снижается, а общая концентрация Cln3 остается постоянной, разведение Whi5 посредством роста клеток приводит к контролю пролиферации. Исследователи обнаружили, что в фазах S / G2 / M Whi5 синтезируется в зависимости от размера. Когда дочерняя клетка рождается, маленькая клетка имеет высокую концентрацию Whi5, что удерживает клетку в предпусковой фазе. По мере увеличения размера клеток предварительное количество Whi5 будет разбавлено в большем объеме цитозоля, и постоянная концентрация Cln3 будет больше, чем концентрация ингибитора Whi5. Следовательно, концентрация Whi5 и Cln3 может объяснить, почему существуют стандарты времени для того, когда клетка войдет в S-фазу. [4] Таким образом, ингибитор Whi5 и его координация с Cln3 являются критическими белками, которые контролируют размер клеток.
SBF-контролируемые гены
Как только Whi5 отделяется от SBF-контролируемых генов, это приводит к транскрипции основных генов, которые позволяют клетке перейти в S-фазу. Эти гены включают циклины G1 / S и S, которые имеют решающее значение для начала следующей фазы. [1] Согласно Vishwanath Iyer et al. (2001), SBF-контролируемые гены важны для отпочкования и биосинтеза мембран и клеточных стенок. Следовательно, Whi5 является важным регулятором возможных событий клеточного цикла. [5]
Рекомендации
- ^ a b c d Морган, Дэвид (2007). Клеточный цикл: принципы управления . Оксфорд: New Science Press.
- ^ Б с д е е г ч Брюин, Робертус (2004). «Cln3 активирует G1-специфическую транскрипцию посредством фосфорилирования SBF-связанного репрессора Whi5». Cell . 117 (7): 887–898. DOI : 10.1016 / j.cell.2004.05.025 . PMID 15210110 .
- ^ а б в г д Костанцо, Михаил; Нисикава, Радость; Тан, Сяоцзин; Миллман, Джонатан; Шуб, Оливер; Брейткройц, Кевин; Дьюар, Даниэль; Рупес, Иван; Бренда, Эндрюс; Майк, Тайерс (25 июня 2004 г.). «Активность CDK противодействует Whi5 и ингибитору транскрипции G1 / S в дрожжах». Cell . 117 (7): 899–913. DOI : 10.1016 / j.cell.2004.05.024 . PMID 15210111 .
- ^ а б Шмоллер, КМ; Тернер, JJ; Койвомаги, М; Скотейм, Дж. К. (8 октября 2015 г.). «Разведение ингибитора клеточного цикла Whi5 контролирует размер клеток почкующихся дрожжей» . Природа . 526 (7572): 268–272. DOI : 10,1038 / природа14908 . PMC 4600446 . PMID 26390151 .
- ^ Айер, ВР; Хорак, CE; Scafe, CS; Botstein, D .; Снайдер, М .; Браун, ПО (2001). «Сайты геномного связывания факторов транскрипции дрожжевого клеточного цикла SBF и MBF». Природа . 409 : 533–538. DOI : 10.1038 / 35054095 .