Уезд занимал юго-восточную часть губернии и граничил с Лодейнопольским уездом на юго-западе, Каргопольским уездом на северо-востоке, Пудожским уездом на севере и с Новгородской губернией на юге. По площади занимал 11605,8 км2 (10879,3 кв. вёрст). Уездным городом являлась Вытегра.
В данный момент бо́льшая часть территории уезда входит в состав Вытегорского района Вологодской области.
Уезд образован именным указом императрицы Екатерины II от 24 августа (4 сентября) 1776 года одновременно с образованием Новгородского наместничества и вошёл в состав Олонецкой области.
Именным указом от 22 мая (2 июня) 1784 года уезд Олонецкая область вместе с Вытегорским уездом была выделена из состава Новгородского наместничества и преобразована в самостоятельное Олонецкое наместничество.
Именным указом от 16 (27) мая 1785 года часть территории уезда вошла в состав вновь образованного Пудожского уезда[1].
Согласно Штатам губерний, утверждённых Павлом I 31 декабря 1796 года (11 января 1797 года), Олонецкое наместничество было упразднено. В соответствии с этим, по докладу Сената, утверждённому императором 15 (26) июля 1799 года, Вытегорский уезд был передан в состав Новгородской губернии. Одновременно в состав уезда была вновь включена территория, передана в 1785 году в состав Пудожского уезда.