В VI веке город находился под властью Римской (Византийской) империи. По решению императора Юстиниана I сюда был направлен гарнизон и началось строительство крепости, получившей название Боспор. Город с IV века становится центром епархии, и культура местного населения развивается под влиянием греческого православия.
В VIII веке Крым попадает в сферу влияния Хазарского каганата. Боспор получает тюркское название Карша, или Чарша, что в переводе с тюркского означает рынок.
К IX—X векам хозяевами Северного Причерноморья стали русы. С образованием Тмутараканского княжества город, названный Корчевом, играл важную роль как морские ворота Киевской Руси. В XII веке древнерусский Корчев завоевывают половцы, и вскоре он вернулся в сферу влияния Византии, но славянское население продолжало жить в городе и позже, до монгольского нашествия. В XIII веке Крымом, в том числе и Корчевом, завладели тюрки (впоследствии получившие собирательное название «татары»).
В 1318 году город вошёл в состав Генуэзских колоний в Северном Причерноморье, центром которых была Каффа. При генуэзском правлении город, который они называли Черкио и Воспоро, являлся крупным морским портом. Население занималось соляным и рыбным промыслами, власть принадлежала консулу, который подчинялся правительству в Каффе.
В 1475 году город перешёл к Османской империи. При османах Керчь неоднократно подвергалась набегам со стороны запорожских казаков. В начале XVIII века, в ответ на усиление военной мощи России на Азовском море, турки построили на Керченском проливе крепость Ени-Кале.
После Русско-турецкой войны по Кучук-Кайнарджийскому договору 1774 года Керчь и крепость Ени-Кале были переданы России.