Итальянская война 1521—1526 гг., иногда также называемая Четырёхлетней войной (так как в 1526 году уже шли только переговоры) — одна из Итальянских войн XVI века. Причинами войны послужили враждебность между французским королём Франциском I и испанским королём Карлом V, возникшая после избрания Карла V императором Священной Римской империи, а также нужда папы Льва X в союзе с Карлом V ради борьбы с влиянием Мартина Лютера.
В 1518 году мир, установившийся в Западной Европе после битвы при Мариньяно, зашатался. Причиной раздора между ведущими державами стал вопрос о новом императоре Священной Римской империи. Император Максимилиан I хотел, чтобы его трон был унаследован Габсбургом, и поэтому начал кампанию в поддержку испанского короля Карла, в то время как французский король Франциск предложил в качестве альтернативного кандидата себя. В то же время папству и Империи пришлось иметь дело с растущим влиянием Мартина Лютера, которого стали поддерживать многие из имперских дворян, а Франциску — с английским кардиналом Томасом Уолси, который старался усилить влияние Англии (и себя самого) в делах континента, предлагая свои услуги в качестве посредника при переговорах между враждующими сторонами.
Смерть Максимилиана в 1519 году сделала вопрос выбора нового императора краеугольным камнем европейской политики. Папа Лев X, которому не нравилось присутствие испанских солдат (в Неаполитанском королевстве) в нескольких десятках километров от Рима, поддержал французскую кандидатуру. Князья-избиратели (за исключением Фридриха Саксонского) пообещали свою поддержку обоим кандидатам (а точнее — тому из них, кто больше заплатит). Ещё до своей смерти Максимилиан пообещал по 500 тысяч флоринов тем курфюрстам, которые проголосуют за Карла; Франциск предложил по 3 миллиона, но Карл перебил его предложение, заняв огромную сумму у Фуггеров. Однако исход голосования определился не беспрецедентными взятками (включавшими в себя и папское обещание сделать архиепископа майнцского своим постоянным легатом). Общая непопулярность идеи выбора императором француза вынудила курфюрстов сделать паузу, и когда Карл привёл свою армию на поле возле Франкфурта, где проходили выборы, курфюрсты тут же проголосовали за него. Когда 23 октября 1520 года Карл V был коронован императором, под его властью оказались Испания, Священная Римская империя и Бургундские Нидерланды.
Кардинал Уолси, надеясь увеличить влияние Генриха VIII на дела континента, предложил Англию в качестве посредника для улаживания споров между Франциском и Карлом. В 1520 году Генрих и Франциск встретились на поле золотой парчи, а сразу после этого Уолси встретился с Карлом в Кале. Конференция, которая должна была разрешить все проблемы, заседала в Кале до апреля 1522 года, но без особого результата.