Между 1355 и 1365 годами супругой нижегородского (суздальского) князя Андрея Константиновича Анастасией (в иночестве — Васса, в схиме — Феодора) был основан у подножия Нижегородского кремля Зачатьевский монастырь. После разгрома Новгорода (1478) Иваном III в монастыре насильно постригли в монахини новгородскую посадницу Марфу Борецкую.
В пожарах 1685 и 1715 годов старый деревянный монастырь выгорел «без остатку», к тому же бившие из-под горы родники постоянно разрушали строения. Поэтому в середине XVIII века епископ Димитрий (Сеченов) перевёл инокинь в Происхожденский женский монастырь, стоявший над обрывом Дятловых гор между Георгиевской башней кремля и одноимённой церковью[1]. Туда же владыкой Питиримом была переведена община из сгоревшего Воскресенского монастыря, находившегося у Никольской башни кремля[2]. В итоге, во время церковной реформы 1764 года все три нижегородских женских монастыря (Зачатьевский, Воскресенский и Происхожденский) были объединены в одну обитель.
В 1814 году после очередного пожара монастырь был перенесён к Арзамасской заставе (нынешняя площадь Лядова) и переименован в Крестовоздвиженский[3]. В тот же год были возведены стены монастыря, колокольня со святыми вратами, две палатки при них, восемь корпусов, вне стен монастыря — гостиный двор. В 1814—1823 годах строится Крестовоздвиженский собор (перестроен в 1848). В 1815 году при одном из корпусов освящена больничная Скорбященская церковь. В 1838 году при монастыре открыто училище для девочек[4].
До революции ежегодно в субботу Светлой седмицы проходил крестный ход из Оранского монастыря в Крестовоздвиженский с Оранской Владимирской иконой Божией Матери, одной из самых почитаемых в Нижнем Новгороде. Монастырь считался местом прохождения епитимийного искупления для женщин, совершивших преступления против нравственности.
В 1848 году Крестовоздвиженский монастырь был зачислен в I класс с увеличением штата с 30 до 100 человек. В конце XIX века в монастыре проживала одна схимонахиня, 30 монахинь и 149 послушниц.[4] Работала золотошвейная мастерская, в которой около 55 сестёр вышивали иерейские облачения, ризы на иконы и плащаницы, выполняли работы с жемчугом и фольгой.[4] В 1906 году в монастыре начала работать живописная школа.
Монастырь упразднён в 1917 году. С территории монастыря к январю 1928 года были выселены все монахини.[4] Община перешла в Казанскую кладбищенскую церковь.[4] В Светлую седмицу 1935 года были арестованы члены клира Казанской церкви и митрополит Горьковский и Арзамасский Евгений (Зернов).[4] 19 августа 1935 года Комиссия по культам при Президиуме Горьковского крайисполкома постановила: бывший Крестовоздвиженский монастырь ликвидировать под снос.[4] В советское время в его зданиях располагался концлагерь[5], склады, жилые помещения, конторы; в соборе размещался завод бритвенных изделий.