Гидроним финно-угорского происхождения. Коми народ называет эту реку Мозын. Предпологается свзяь с обскими уграми. Существует гипотеза что название образовано от этнонима мось (одна из фратрий древних угров) с топономическим суффиксом -нг-, то есть первичной была форма Мосьнг — «река фратрий мось»[3].
Берёт своё начало из болот на западных склонах Тиманского кряжа (Республика Коми)[4]. В верхней половине часто меняет направление течения[5]. На территории Архангельской области течёт в основном на северо-запад[6]. Впадает в Мезенскую губу Белого моря[7]. В устье расположен город Мезень.
В верхнем течении берега высокие и скалистые, в среднем течении Мезень извилиста, много перекатов, затрудняющих судоходство. В нижнем течении, ниже устья реки Вашка, русло изобилует мелями и перекатами.
Основные притоки: справа — Мезенская Пижма, Сула, Кыма, Пёза; слева — Вашка, Пысса, Ус, Большая Лоптюга, Йирва.
Питание смешанное, с преобладанием снегового. Среднегодовой расход воды — 886 м³/сек, наибольший — 9530 м³/сек. Половодье в мае — июне, летом и осенью дождевые паводки. Замерзает в конце октября — середине ноября, вскрывается в конце апреля — начале мая.
В 186 км от устья есть водомерный пост в д. Малая Нисогора Лешуконского района Архангельской области.