Округ, самый маленький в штате, расположен в южной части Аризоны, с запада и севера граничит с округом Пима, с востока — с округом Кочис, с юга — с Мексикой[3]. Назван в честь одноимённой реки[4]. Столица и крупнейший город — Ногалес. Открытые водные пространства составляют 1 км² (0,04% от общей площади округа в 3207 км²). На территории округа находится почти два десятка заброшенных поселений[5].
Округ был образован 15 марта 1899 года[4] путём отделения южной части округа Пима[6]. Santa Cruz переводится с испанского как Святой крест. C 1915 года проводится ежегодная окружная ярмарка-родео[7].
1900 год — 4545 жителей
1910 — 6766 (+48,9%)
1920 — 12 689 (+87,5%)
1930 — 9684 (-23,7%)
1940 — 9482 (-2,1%)
1950 — 9417 (-0,7%)
1960 — 10 808 (+14,8%)
1970 — 13 966 (+29,2%)
1980 — 20 459 (+46,5%)
1990 — 29 676 (+45,1%)
2000 — 38 381 (+29,3%)
2004 — 40 784 (+6,26%)[8]
2010 — 47 420 (+16,3%)
2011 — 47 676 (оценка)[9]