Санта-Крус-де-ла-Сьерра (исп. Santa Cruz de la Sierra), сокращённо Санта-Крус (исп. Santa Cruz) — город в Боливии, административный центр департамента Санта-Крус и его провинции Андрес-Ибанес. Население — 1,6 млн жителей (2010) — крупнейший город Боливии, бо́льший, чем конституционная столица Сукре и фактическая столица Ла-Пас (если не учитывать пригороды). Главный экономический центр страны. Основан в 1561 году.
В Доколумбову эпоху территорию сегодняшнего Санта-Круса населяли кочевые племена индейцев-чанье, занимавшиеся охотой и собирательством.
Первыми белыми, исследовавшими регион, стали в 1549 году испанцы из организованной правительством Новой Андалусии экспедиции Доминго Мартинеса де Ирала. В 1560 году из Асунсьона была отправлена вторая экспедиция, под руководством Ньюфло де Чавеса, целью которой было основание испанского поселения в этих краях. 26 февраля 1561 года Чавес основал город Санта-Крус-де-ла-Сьерра, назвав его в честь своего родного города в Эстремадуре. Город был основан в 220 километрах к востоку от своего нынешнего местоположения, и сразу провозглашён столицей вновь образованной провинции Мохос.
Вскоре после основания город стал подвергаться всё более ожесточённым нападениям местных индейцев. Отражая одну из таких атак, в 1568 году погиб Ньюфло де Чавес. После его смерти часть горожан приняла решение переселиться в более безопасное место в полусотне километров к западу, новый город был назван Сан-Лоренцо. Увы, вскоре выяснилось, что индейцы не собираются оставлять в покое и это поселение, кроме того, местность страдала от наводнений в сезон дождей. В 1590 году колониальные власти в Лиме официально приказали всем жителям Санта-Круса переселиться в Сан-Лоренцо, но большинство горожан проигнорировали это распоряжение. В 1595 году Сан-Лоренцо был перемещён на то место, где сегодня находится Санта-Крус. В 1600-х гг. властям удалось убедить жителей, остававшихся в месте первоначальной закладки Санта-Круса, переехать в Сан-Лоренцо, но для этого город пришлось вновь переименовать в Санта-Крус. Старое название Санта-Крус-де-ла-Сьерра, данное поселению де Чавесом, было официально присвоено городу в 1622 году.
На протяжении следующих 200 лет испанцы смогли постепенно подчинить и ассимилировать агрессивные индейские племена. Важную роль в этом сыграли иезуиты, одним из центров влияния которых стал Санта-Крус.