Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Адаптивное клиническое испытание является клиническим испытанием , которое оценивает медицинское устройство или лечение путем наблюдения результатов участника (и , возможно , другие меры, такие как побочные эффекты) на заданный графике, и изменения параметров протокола испытаний в соответствии с этими наблюдениями. Процесс адаптации обычно продолжается на протяжении всего испытания, как предписано протоколом испытания. Модификации могут включать дозировку, размер образца, лекарство, проходящее испытания, критерии отбора пациентов и «коктейльную» смесь. [1] В некоторых случаях испытания превратились в непрерывный процесс, который регулярно добавляет и прекращает лечение и группы пациентов по мере получения дополнительной информации. [2]Важно отметить, что протокол испытания устанавливается до начала испытания; протокол заранее определяет график адаптации и процессы.

Целью адаптивного исследования является более быстрое выявление лекарств или устройств, обладающих терапевтическим эффектом, и сосредоточение внимания на группах пациентов, которым препарат подходит. [3] Ключевым изменением является регулировка уровней дозирования. [2] Традиционно побочные реакции пациента не рассматриваются до завершения исследования. [3] [4]

История [ править ]

В 2004 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) представило стратегическую инициативу, направленную на изменение способа доставки лекарств из лаборатории на рынок. Эта инициатива была направлена ​​на борьбу с высоким уровнем отсева, наблюдаемым на клинической стадии. В нем также предпринята попытка предоставить исследователям гибкость в поиске оптимального клинического преимущества, не влияя на достоверность исследования. Первоначально адаптивные клинические испытания проходили в рамках этого режима. [2]

FDA выпустило проект руководства по адаптивному дизайну испытаний в 2010 году. [3] В 2012 году Совет советников президента по науке и технологиям (PCAST) рекомендовал FDA «запустить пилотные проекты для изучения механизмов адаптивного утверждения для получения доказательств на протяжении жизненного цикла препарат с премаркетов через постмаркетинговую фазу ". Хотя это конкретно не связано с клиническими испытаниями, Совет также рекомендовал, чтобы FDA «в полной мере использовало ускоренное утверждение для всех лекарств, отвечающих установленным законом стандартам удовлетворения неудовлетворенных потребностей в отношении серьезного или опасного для жизни заболевания, и демонстрации воздействия на клиническую конечную точку, отличную от выживаемость или необратимая заболеваемость, или суррогатная конечная точка, которая может прогнозировать клиническую пользу ». [5]

В период 2007–2009 годов на кафедре биостатистики онкологического центра им. М. Д. Андерсона было проведено 89 байесовских адаптивных испытаний, что составляет 36% от общего числа, разработанного факультетом. [6]

Руководство FDA по адаптивному дизайну испытаний [ править ]

Руководство FDA по адаптивному дизайну исследований [1] представляет собой 50-страничный документ, охватывающий широкий круг важных тем, «например, какие аспекты исследований с адаптивным дизайном (т. Е. Клинические, статистические, нормативные) требуют особого внимания, .. .когда взаимодействовать с FDA при планировании и проведении исследований адаптивного дизайна, ... какую информацию включать в адаптивный дизайн для проверки FDA, и ... вопросы, которые следует учитывать при оценке завершенного исследования адаптивного дизайна ». Были предприняты попытки сделать выдержку из руководства и сделать его более доступным [2] .

Байесовские конструкции [ править ]

Согласно рекомендациям FDA, адаптивное байесовское клиническое исследование может включать: [7]

  • Промежуточный взгляд на остановку или корректировку набора пациентов
  • Промежуточные обзоры для оценки преждевременного прекращения испытания на предмет успеха, бесполезности или вреда
  • Отказ от гипотезы неполноценности превосходству или наоборот
  • Отказ от рук или доз или корректировка доз
  • Изменение частоты рандомизации для увеличения вероятности того, что пациенту будет назначено наиболее подходящее лечение (или рука в модели Multi-Armed Bandit )

Байесовская система непрерывного индивидуализированного индекса риска , основанная на динамических измерениях у онкологических больных, может быть эффективно использована для адаптивного дизайна испытаний.

Логистика [ править ]

Логистика управления традиционными клиническими испытаниями фиксированного формата довольно сложна. Адаптация дизайна по мере поступления результатов усложняет дизайн, мониторинг, поставку лекарств, сбор данных и рандомизацию. [2] Однако, согласно PCAST, «один из подходов состоит в том, чтобы сосредоточить исследования на конкретных подгруппах пациентов, которые, скорее всего, получат пользу, определенных на основе проверенных биомаркеров. В некоторых случаях использование соответствующих биомаркеров может позволить резко уменьшить размер выборки, необходимой для достичь статистической значимости - например, от 1500 до 50 пациентов ». [8]

Цели заболевания [ править ]

Рак груди [ править ]

Адаптивный дизайн испытаний позволил двум экспериментальным препаратам от рака груди дать многообещающие результаты всего за шесть месяцев тестирования, что намного короче, чем обычно. Исследователи оценили результаты во время испытания и обнаружили, что рак был искоренен более чем у половины одной группы пациентов. В испытании, известном как I-Spy 2 , было протестировано 12 экспериментальных препаратов. [3]

I-SPY 1 [ править ]

Что касается его предшественника I-SPY 1, 10 онкологических центров и Национальный институт рака (программа NCI SPORE и группы сотрудничества NCI) сотрудничали, чтобы определить индикаторы ответа, которые лучше всего предсказывали бы выживаемость женщин с раком груди высокого риска. В течение 2002–2006 гг. В исследовании наблюдали 237 пациентов, получавших неоадъювантную терапию до операции. Итеративная МРТи образцы тканей контролировали биологию пациентов после химиотерапии, проводимой в неоадъювантной обстановке или до операции. Оценка прямого воздействия химиотерапии на опухолевую ткань заняла гораздо меньше времени, чем мониторинг результатов у тысяч пациентов в течение длительного периода времени. Такой подход помог стандартизировать процессы визуализации и отбора образцов опухоли и привел к миниатюрным методам анализа. Основные результаты заключались в том, что ответ опухоли был хорошим предиктором выживаемости пациента, а уменьшение размера опухоли во время лечения было хорошим предиктором долгосрочного результата. Важно отметить, что подавляющее большинство опухолей определяется как высокий риск по молекулярной сигнатуре. Однако неоднородность в этой группе женщин и измерение ответа в рамках подтипов опухоли было более информативным, чем рассмотрение группы в целом. В рамках генетических сигнатуруровень ответа на лечение представляется разумным предиктором результата. Кроме того, его общая база данных позволила лучше понять реакцию на лекарства и создать новые мишени и агенты для последующего тестирования.[9]

I-SPY 2 [ править ]

I-SPY 2 - это адаптивное клиническое испытание нескольких схем лечения фазы 2 в сочетании со стандартной химиотерапией. I-SPY 2 связал 19 академических онкологических центров, два общественных центра, FDA, NCI, фармацевтические и биотехнологические компании, защитников интересов пациентов и партнеров-благотворителей. Исследование спонсируется Консорциумом биомаркеров Фонда NIH (FNIH) и совместно управляется FNIH и QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 был разработан для исследования гипотезы о том, что различные комбинации методов лечения рака имеют разную степень успеха для разных пациентов. Обычные клинические испытания, которые оценивают послеоперационный ответ опухоли, требуют отдельного испытания с большими интервалами и большими популяциями для проверки каждой комбинации. Вместо этого I-SPY 2 организован как непрерывный процесс.Он эффективно оценивает несколько режимов терапии, полагаясь на предикторы, разработанные в I-SPY 1, которые помогают быстро определить, будут ли пациенты с определенной генетической характеристикой реагировать на данный режим лечения. Исследование является адаптивным, поскольку исследователи учатся по ходу дела и не продолжают лечение, которое кажется неэффективным. Все пациенты классифицируются на основе маркеров тканей и изображений, собранных на ранней стадии и итеративно (маркеры пациента могут меняться со временем) на протяжении всего испытания, так что ранние выводы могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, которое показывает положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показывают положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут служить проводником для FDA.подтверждающие испытания могут служить проводником для FDAподтверждающие испытания могут служить проводником для FDAподтверждающие испытания могут служить проводником для FDAподтверждающие испытания могут служить проводником для FDAИсследование является адаптивным, поскольку исследователи учатся по ходу дела и не продолжают лечение, которое кажется неэффективным. Все пациенты классифицируются на основе маркеров тканей и изображений, собранных на ранней стадии и итеративно (маркеры пациента могут меняться со временем) на протяжении всего испытания, так что ранние выводы могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, которое показывает положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показывают положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут служить проводником для FDA.Исследование является адаптивным, поскольку исследователи учатся по ходу дела и не продолжают лечение, которое кажется неэффективным. Все пациенты классифицируются на основе маркеров тканей и изображений, собранных на ранней стадии и итеративно (маркеры пациента могут меняться со временем) на протяжении всего испытания, так что ранние выводы могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, которое показывает положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показывают положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут служить проводником для FDA.так что первые идеи могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, которое показывает положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показывают положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут служить проводником для FDA.так что первые идеи могут помочь в лечении более поздних пациентов. Лечение, которое показывает положительный эффект для группы пациентов, может быть направлено на подтверждающие клинические испытания, в то время как те, которые не показывают положительного эффекта, могут быть быстро исключены. Важно отметить, что подтверждающие испытания могут служить проводником для FDA.Ускоренное утверждение . I-SPY 2 может одновременно оценивать кандидатов, разработанных несколькими компаниями, повышая или исключая лекарства на основе немедленных результатов. Использование единой стандартной группы для сравнения всех кандидатов в испытании позволяет значительно сократить расходы по сравнению с отдельными испытаниями фазы 3. Все данные используются в отрасли. [9] По состоянию на январь 2016 года I-SPY 2 сравнивает 11 новых методов лечения со «стандартной терапией» и, по оценкам, завершится в сентябре 2017 года. [10] К середине 2016 года несколько методов лечения были отобраны для более поздних стадий испытаний. [11]

Болезнь Альцгеймера [ править ]

Исследователи планируют использовать адаптивный дизайн исследования, чтобы ускорить разработку методов лечения болезни Альцгеймера , с бюджетом в 53 миллиона евро. Ожидалось, что первое испытание в рамках инициативы начнется в 2015 году и в нем примут участие около десятка компаний. [3]

Риски [ править ]

Более короткие испытания могут не выявить долгосрочных рисков, таких как возврат рака. [3]

См. Также [ править ]

  • Награды в области клинической и трансляционной науки
  • Национальный центр развития переводческих наук
  • Консорциум исследований множественной миеломы
  • Протокол клинических испытаний
  • Система сообщений о нежелательных явлениях
  • Закон о поправках к Управлению по контролю за продуктами и лекарствами 2007 года
  • Дизайн клинического исследования
  • Цепь Маркова Монте-Карло
  • WinBUGS

Ссылки [ править ]

  1. ^ Бреннан 2013 .
  2. ^ a b c d «Адаптивные клинические испытания для преодоления исследовательских проблем» . News-medical.net . Проверено 4 января 2014 .
  3. ^ Б с д е е Wang, Ширли С. (2013-12-30). «Здоровье: ученые стремятся сократить стоимость и время испытаний лекарств - WSJ.com» . Online.wsj.com. Архивировано из оригинала на 2016-03-14 . Проверено 4 января 2014 .
  4. ↑ Питер В. Хубер (12 ноября 2013 г.). Лекарство в кодексе: как закон 20-го века подрывает медицину 21-го века . Основные книги. ISBN 978-0-465-06981-1.
  5. ^ Совет советников президента по науке и технологиям 2012 , стр. xiii.
  6. ^ Карлин 2009 , стр. 7.
  7. ^ Spiegelhalter 2010 , стр. 3.
  8. ↑ Совет советников президента по науке и технологиям 2012 , стр. 21.
  9. ^ a b Совет советников президента по науке и технологиям, 2012 г. , стр. 21-22.
  10. ^ I-SPY 2 TRIAL: неоадъювантные и персонализированные адаптивные новые агенты для лечения рака груди
  11. ^ Новые агенты являются целевыми драйверами TNBC - Некоторые кандидаты в лекарства в I-SPY2 «перешли» к более поздним исследованиям. Июнь 2016

Источники [ править ]

  • Курц, Исфахани, Шерер (июль 2019 г.). «Динамическое профилирование риска с использованием серийных биомаркеров опухоли для персонализированного прогнозирования исходов» . Архивировано из оригинала на 2019-08-11 . Проверено 22 января 2020 .CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  • Совет советников президента по науке и технологиям (сентябрь 2012 г.). «Отчет президенту о продвижении инноваций в открытии, разработке и оценке лекарственных средств» (PDF) . Аппарат Президента. Архивировано из оригинального (PDF) 16.10.2013 . Проверено 4 января 2014 .
  • Бреннан, Захари (05.06.2013). «CROs, медленно переходящие к адаптивным клиническим исследованиям» . Outsourcing-pharma.com . Проверено 5 января 2014 .
  • Шпигельхальтер, Дэвид (апрель 2010 г.). «Байесовские методы в клинических испытаниях: есть ли прогресс?» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 06.01.2014.
  • Карлин, Брэдли П. (25 марта 2009 г.). «Байесовские адаптивные методы для дизайна и анализа клинических испытаний» (PDF) .

Внешние ссылки [ править ]

  • Готтлиб К. (2016) Краткое описание руководства FDA по адаптивному дизайну испытаний - обзор в формате вопросов и ответов для лиц, принимающих решения. Препринты PeerJ 4: e1825v1 [3]
  • Коффи, CS; Кайралла, Дж. А. (2008). «Адаптивные клинические испытания: успехи и проблемы». Лекарства в НИОКР . 9 (4): 229–242. DOI : 10.2165 / 00126839-200809040-00003 . PMID  18588354 . S2CID  11861515 .
  • Центр оценки лекарственных средств и исследований (CDER); Центр оценки и исследований биологических препаратов (CBER) (февраль 2010 г.). «Клинические испытания с адаптивным дизайном для лекарственных и биопрепаратов» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами.
  • Йи, Ченг; Ю, Шен. «Байесовские адаптивные конструкции для клинических испытаний» (PDF) . MD Андерсон.
  • Берри, Скотт М .; Карлин, Брэдли П.; Ли, Дж. Джек; Мюллер, Питер (20 июля 2010 г.). Байесовские адаптивные методы для клинических испытаний . CRC Press. ISBN 978-1-4398-2551-8. Berry на BAMCT на YouTube
  • Press, WH (2009). «Решения Bandit обеспечивают единые этические модели для рандомизированных клинических испытаний и сравнительных исследований эффективности» . Труды Национальной академии наук . 106 (52): 22387–92. DOI : 10.1073 / pnas.0912378106 . PMC  2793317 . PMID  20018711 .