Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Антисмысловая терапия - это форма лечения, при которой используются антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для нацеливания на информационную РНК (мРНК). ASO способны изменять экспрессию мРНК с помощью множества механизмов, включая опосредованный рибонуклеазой Н распад пре-мРНК, прямую стерическую блокировку и модуляцию содержания экзона посредством связывания сайта сплайсинга на пре-мРНК. [1] Несколько ASO были одобрены в США, Европейском Союзе и других странах.

Номенклатура [ править ]

Общая основа для антисмысловых олигонуклеотидных препаратов - -rsen. Подэлемент -virsen обозначает противовирусные антисмысловые олигонуклеотиды. [2]

Фармакокинетика и фармакодинамика [ править ]

Период полураспада и стабильность [ править ]

В препаратах на основе ASO используются сильно модифицированные одноцепочечные цепи синтетических нуклеиновых кислот, которые обеспечивают широкое распределение в тканях с очень длинными периодами полураспада. [3] [4] [5] Например, многие препараты на основе ASO содержат фосфоротиоатные замены и 2 'модификации сахара для ингибирования расщепления нуклеазой, обеспечивая доставку в клетки без носителя. [6] [7]

Доставка in vivo [ править ]

Фосфоротиоатные ASO могут быть доставлены в клетки без использования средства доставки. ASO не проникают через гематоэнцефалический барьер при системной доставке, но они могут распространяться по нервной оси при введении в спинномозговую жидкость, как правило, путем интратекального введения . Новые составы, в которых используются конъюгированные лиганды, значительно повышают эффективность доставки и специфическое нацеливание на клетки. [6]

Утвержденные методы лечения [ править ]

Болезнь Баттена [ править ]

Миласен был новым индивидуализированным терапевтическим агентом, который был разработан и одобрен FDA для лечения болезни Баттена . Эта терапия служит примером персонализированной медицины. [8] [9]

В 2019 году был опубликован отчет с подробным описанием разработки миласена, антисмыслового олигонуклеотидного препарата для лечения болезни Баттена , в рамках исследовательского клинического протокола с расширенным доступом, утвержденного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). [8] Миласен «сам по себе остается исследуемым лекарством и не подходит для лечения других пациентов с болезнью Баттена», потому что он был адаптирован для конкретной мутации одного пациента. [8] Однако это пример терапевтического вмешательства индивидуализированной геномной медицины. [8] [10]

Цитомегаловирусный ретинит [ править ]

Фомивирсен (продаваемый как Vitravene) был одобрен FDA США в августе 1998 года для лечения цитомегаловирусного ретинита . [11]

Мышечная дистрофия Дюшенна [ править ]

Несколько морфолино- олигонуклеотидов были одобрены для лечения определенных групп мутаций, вызывающих мышечную дистрофию Дюшенна . В сентябре 2016 года, eteplirsen (ExonDys51) получил одобрение FDA [12] для лечения случаев , которые могут принести пользу от пропуска экзона 51 дистрофина транскрипта. В декабре 2019 года голодирсен (Vyondys 53) получил одобрение FDA [13] для лечения случаев, когда пропуск экзона 53 транскрипта дистрофина может принести пользу. В августе 2020 года вилтоларсен (Вилтепсо) получил одобрение FDA для лечения случаев, в которых может быть полезно пропустить экзон 53 транскрипта дистрофина. [14]

Синдром семейной хиломикронемии [ править ]

Воланесорсен был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения синдрома семейной хиломикронемии в мае 2019 года. [15] [16]

Семейная гиперхолестеринемия [ править ]

В январе 2013 года мипомерсен (продаваемый как Kynamro) был одобрен FDA для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии . [17] [18] [19]

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз [ править ]

Inotersen получил одобрение FDA для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза в октябре 2018 года. [20] Заявка на inotersen получила статус орфанного препарата . [20] Он был разработан Ionis Pharmaceuticals и лицензирован для Akcea Therapeutics .

Спинальная мышечная атрофия [ править ]

В 2004 году началась разработка антисмысловой терапии мышечной атрофии позвоночника . В последующие годы компания Ionis Pharmaceuticals по лицензионному соглашению с Biogen разработала антисмысловой олигонуклеотид, позже названный нусинерсен . В декабре 2016 года компания nusinersen получила одобрение регулирующих органов от FDA [21] [22] и вскоре после этого от других регулирующих органов по всему миру.

Исследовательские методы лечения [ править ]

Текущие клинические испытания [ править ]

По состоянию на 2020 год более 50 антисмысловых олигонуклеотидов проходили клинические испытания, в том числе более 25 - в расширенных клинических испытаниях (фаза II или III). [23] [24]

Испытания фазы III [ править ]

Боковой амиотрофический склероз [ править ]

Тоферсен (также известный как IONIS-SOD1 Rx и BIIB067) в настоящее время проходит испытания в фазе 3 исследования бокового амиотрофического склероза (БАС), вызванного мутациями в гене SOD1 . [25] Результаты исследования 1/2 фазы были многообещающими. [26] Он разрабатывается компанией Biogen в соответствии с лицензионным соглашением с Ionis Pharmaceuticals.

Наследственный транстиретин-опосредованный амилоидоз [ править ]

Препарат-аналог Inotersen разрабатывается Ionis Pharmaceuticals по лицензии Akcea Therapeutics для лечения наследственного транстиретин-опосредованного амилоидоза. В этом составе ASO конъюгирован с N-ацетилгалактозамином, что обеспечивает специфичную для гепатоцитов доставку, значительно снижает требования к дозе и профиль побочных эффектов, одновременно повышая уровень снижения транстиретина у пациентов.

Болезнь Хантингтона [ править ]

Томинерсен (также известный как IONIS-HTT Rx и RG6042) в настоящее время проходит испытания в рамках третьей фазы исследования болезни Хантингтона . [26] Он разрабатывается компанией « Рош» в соответствии с лицензионным соглашением с Ionis Pharmaceuticals.

Испытания фазы I и II [ править ]

Клинические испытания продолжаются для нескольких заболеваний и состояний, включая:

Акромегалия , возрастная дегенерация желтого пятна , болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , аутосомно - доминантный пигментный ретинит , бета - талассемии , сердечно - сосудистые заболевания , centronuclear миопатия , коагулопатии , муковисцидоз , мышечная дистрофия Дюшенна , диабет , врожденный буллезный эпидермолиз dystrophica , синдром семейного chylomicronemia , лобно - височная деменция , Дистрофия Фукса , гепатит В ,наследственный ангионевротический отек , гипертония , нефропатия IgA , наследственная оптическая невропатия Лебера , множественная системная атрофия , неалкогольная жировая болезнь печени , болезнь Паркинсона , рак простаты , болезнь Штаргардта , рак , экспрессирующий STAT3 , синдром Ашера .

Доклиническая разработка [ править ]

Несколько ССО в настоящее время исследуются в моделях болезни для болезни Александра , [27] ATXN2 (ген) и ФУЗ (ген) боковой амиотрофический склероз , Angelman синдром , [28] болезнь Lafora , лимфома , множественная миелома , миотонической дистрофии , болезнь Паркинсона , [ 29] болезнь Пелицеуса-Мерцбахер , [30] [31] и прионов болезнь , [32] синдрома Ретта , [33] спиноцеребеллярная атаксии тип 3 .

См. Также [ править ]

  • Синтез олигонуклеотидов
  • Антисмысловой
  • Антисмысловая мРНК
  • Морфолино
  • Пептидная нуклеиновая кислота
  • Заблокированная нуклеиновая кислота
  • РНК-интерференция (в которой используется двухцепочечная РНК)

Ссылки [ править ]

  1. ^ Morcos PA (июнь 2007). «Достижение целевого и поддающегося количественной оценке изменения сплайсинга мРНК с морфолино-олигонуклеотидами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 358 (2): 521–7. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2007.04.172 . PMID  17493584 .
  2. ^ Международные непатентованные названия (INN) для биологических и биотехнологических веществ
  3. ^ Weiss, B. (ed.): Антисмысловые олигодезоксинуклеотиды и антисмысловые РНК: новые фармакологические и терапевтические агенты, CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. ISBN 0849385520 ISBN 9780849385520   
  4. Перейти ↑ Weiss B, Davidkova G, Zhou LW (март 1999). «Технология антисмысловой РНК для изучения и модуляции биологических процессов». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (3): 334–58. DOI : 10.1007 / s000180050296 . PMID 10228554 . S2CID 9448271 .  
  5. ^ Гудчайлд J (2011). Лечебные олигонуклеотиды . Методы Мол. Биол. 764 . С. 1–15. DOI : 10.1007 / 978-1-61779-188-8_1 . ISBN 978-1-61779-187-1. PMID  21748630 .
  6. ^ а б Беннетт CF, Суэйзи EE (2010). «Терапевтические средства, направленные на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 259–93. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654 . PMID 20055705 . 
  7. ^ Xu L, Anchordoquy T (январь 2011). «Тенденции доставки лекарств в клинических испытаниях и трансляционной медицине: проблемы и возможности в доставке терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот» . Журнал фармацевтических наук . 100 (1): 38–52. DOI : 10.1002 / jps.22243 . PMC 3303188 . PMID 20575003 .  
  8. ^ a b c d Ким, Джинкук; Ху, Чунгуан; Муфавад эль-Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э .; Дувиль, Жюли; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К .; Goldkind, Сара Ф .; Lee, Eunjung A .; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри (2019-10-09). «Индивидуальная для пациента олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания» . Медицинский журнал Новой Англии . 0 (17): 1644–1652. DOI : 10.1056 / NEJMoa1813279 . ISSN 0028-4793 . PMC 6961983 . PMID 31597037 .   
  9. ^ Галлахер, Джеймс (2019-10-12). «Уникальный препарат для девочки со смертельным заболеванием мозга» . Проверено 14 октября 2019 .
  10. ^ «Препарат был сделан только для одного ребенка, вселяя надежды на будущее специализированной медицины» . www.wbur.org . Проверено 14 октября 2019 .
  11. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Vitravene (интравитреальный инъекционный раствор натрия фомивирсена) NDA № 20-961» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 22 сентября 2020 .
  12. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Силвер-Спрингс, Мэриленд. Пресс-релиз: FDA ускоряет одобрение первого препарата от мышечной дистрофии Дюшенна, 19 сентября 2016 г. Архивировано 2 августа 2019 г., в Wayback Machine
  13. ^ "FDA ускоряет одобрение первого целевого лечения редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 12 декабря 2019. Архивировано 13 декабря 2019 года . Проверено 12 декабря 2019 .
  14. ^ «FDA одобряет целевое лечение редкой мутации мышечной дистрофии Дюшенна» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (Пресс - релиз). 12 августа 2020 . Проверено 12 августа 2020 .
  15. ^ «Акча и Ионис объявляют об утверждении Waylivra (volanesorsen) в Европейском Союзе» (пресс-релиз). Akcea Therapeutics. 7 мая 2019 . Проверено 22 сентября 2020 г. - через GlobeNewswire.
  16. ^ "Waylivra EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 22 сентября 2020 .
  17. ^ «Пакет одобрения лекарств: Кинамро (мипомерсен натрия) NDA для инъекций № 203568» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 22 сентября 2020 . Текстовое резюме (PDF) .
  18. ↑ Pollack A (29 января 2013 г.). «FDA одобряет генетический препарат для лечения редких заболеваний» . Нью-Йорк Таймс .
  19. ^ «FDA одобряет новый орфанный препарат Kynamro для лечения наследственного холестеринового расстройства» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (пресс-релиз). 29 января 2013 г.[ мертвая ссылка ]
  20. ^ a b «Обозначение и одобрение орфанных лекарств Inotersen» . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 июля 2012 года. Архивировано 19 декабря 2019 года . Проверено 18 декабря 2019 . Эта статья включает текст из этого источника, который находится в общественном достоянии .
  21. ^ Wadman М (23 декабря 2016). «Обновлено: FDA одобряет лекарство, которое спасает младенцев со смертельным нейродегенеративным заболеванием» . Наука . DOI : 10.1126 / science.aal0476 .
  22. ^ Грант C (2016-12-27). «Неожиданное одобрение лекарств - подарок к празднику для Biogen» . Wall Street Journal . ISSN 0099-9660 . Проверено 27 декабря 2016 . 
  23. ^ Bennett CF, Суэйзи EE (2010). «Терапевтические средства, направленные на РНК: молекулярные механизмы антисмысловых олигонуклеотидов как терапевтическая платформа». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 50 : 259–93. DOI : 10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105654 . PMID 20055705 . 
  24. ^ Watts JK, Corey DR (январь 2012). «Замалчивание генов болезней в лаборатории и клинике» . Журнал патологии . 226 (2): 365–79. DOI : 10.1002 / path.2993 . PMC 3916955 . PMID 22069063 .  
  25. ^ Миллер, Тимоти М .; Пестронк, Алан; Дэвид, Уильям; Ротштейн, Джеффри; Симпсон, Эрика; Appel, Stanley H .; Андрес, Патрисия Л .; Махони, Кэти; Оллред, Пегги; Александр, Кэти; Остров, Лайл В. (2013-05-01). «Антисмысловой олигонуклеотид против SOD1, вводимый интратекально пациентам с семейным боковым амиотрофическим склерозом SOD1: рандомизированное исследование фазы 1» . Ланцетная неврология . 12 (5): 435–442. DOI : 10.1016 / S1474-4422 (13) 70061-9 . ISSN 1474-4422 . PMC 3712285 . PMID 23541756 .   
  26. ^ a b Миллер, Тимоти; Cudkowicz, Merit; Шоу, Памела Дж .; Андерсен, Питер М .; Атасси, Назем; Бучелли, Роберт С .; Гендже, Анджела; Гласс, Джонатан; Ладха, Шафик; Ludolph, Albert L .; Марагакис, Николас Дж. (09.07.2020). «Фаза 1-2 испытания антисмыслового олигонуклеотида тоферсена для SOD1 ALS» . Медицинский журнал Новой Англии . 383 (2): 109–119. DOI : 10.1056 / NEJMoa2003715 . ISSN 0028-4793 . PMID 32640130 .  
  27. ^ Hagemann, Tracy L .; Пауэрс, Берит; Мазур, Курт; Ким, Аниза; Уиллер, Стивен; Хунг, Джин; Суэйзи, Эрик; Мессинг, Олби (2018). «Антисмысловое подавление глиального фибриллярного кислого белка как лечение болезни Александра» . Анналы неврологии . 83 (1): 27–39. DOI : 10.1002 / ana.25118 . ISSN 1531-8249 . PMC 5876100 . PMID 29226998 .   
  28. ^ Мэн, Линьян; Уорд, Аманда Дж .; Чун, Сын; Беннетт, К. Франк; Beaudet, Arthur L .; Риго, Франк (февраль 2015 г.). «На пути к терапии синдрома Ангельмана путем нацеливания на длинную некодирующую РНК» . Природа . 518 (7539): 409–412. Bibcode : 2015Natur.518..409M . DOI : 10,1038 / природа13975 . ISSN 1476-4687 . PMC 4351819 . PMID 25470045 .   
  29. ^ Цянь, Хао; Кан, Синьцзян; Ху, Цзин; Чжан, Дунъян; Лян, Чжэнъюй; Мэн, Фань; Чжан, Сюань; Сюэ, Юаньчао; Маймон, Рой; Дауди, Стивен Ф .; Деварадж, Нил К. (июнь 2020 г.). «Обращение вспять модели болезни Паркинсона с преобразованными in situ нигральными нейронами» . Природа . 582 (7813): 550–556. Bibcode : 2020Natur.582..550Q . DOI : 10.1038 / s41586-020-2388-4 . ISSN 1476-4687 . PMC 7521455 . PMID 32581380 . S2CID 220051280 .    
  30. ^ Elitt, Мэтью S .; Барбар, Лилианна; Шик, Х. Элизабет; Пауэрс, Берит Э .; Маэно-Хикичи, Юка; Мадхаван, Маюр; Аллан, Кевин С.; Nawash, Baraa S .; Геворгян, Артур С .; Хунг, Стивен; Невин, Захари С. (01.07.2020). «Подавление протеолипидного белка спасает болезнь Пелицея-Мерцбахера» . Природа . 585 (7825): 397–403. DOI : 10.1038 / s41586-020-2494-3 . ISSN 1476-4687 . PMC 7810164 . PMID 32610343 . S2CID 220309225 .    
  31. ^ «Исследования находят новый подход к лечению некоторых неврологических заболеваний» . medicalxpress.com . Проверено 23 июля 2020 .
  32. ^ Раймонд, Грегори Дж .; Чжао, Хиен Тран; Раса, Брент; Raymond, Lynne D .; Уильямс, Кэти; Суэйзи, Эрик Э .; Граффам, Саманта; Ле, Джейсон; Кэрон, Тайлер; Статопулос, Жаклин; О'Киф, Ронда (22.08.2019). «Антисмысловые олигонуклеотиды увеличивают выживаемость мышей, инфицированных прионами» . JCI Insight . 4 (16). DOI : 10,1172 / jci.insight.131175 . ISSN 0021-9738 . PMC 6777807 . PMID 31361599 .   
  33. ^ Штайнберг, Йехезкель; Чен, Хун-мэй; Суонн, Джон В .; Хао, Шуанг; Тан, Бин; У, Чжэньюй; Тан, Цзяньжун; Ван, Ин-Вуй; Лю, Чжандун; Риго, Фрэнк; Зогби, Худа Ю. (декабрь 2015 г.). «Обращение фенотипов у мышей с дупликацией MECP2 с использованием генетического спасения или антисмысловых олигонуклеотидов» . Природа . 528 (7580): 123–126. Bibcode : 2015Natur.528..123S . DOI : 10,1038 / природа16159 . ISSN 1476-4687 . PMC 4839300 . PMID 26605526 .   

Внешние ссылки [ править ]

  • Antisense Pharma: многообещающие результаты фазы IIb таргетной терапии AP 12009 при рецидивирующей анапластической астроцитоме