Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Перегруппировки, особенно те, которые могут участвовать в каскадных реакциях , таких как аза-коповские перегруппировки , имеют большое практическое, а также концептуальное значение в органической химии из-за их способности быстро создавать структурную сложность из простых исходных материалов. Аза-Коуп-перегруппировки являются примерами гетероатомных версий перегруппировки Коупа , которая представляет собой [3,3] -сигматропную перегруппировку, которая сдвигает одинарные и двойные связи между двумя аллильными компонентами. В соответствии с правилами Вудворда-Хоффмана термические аза-коповские перегруппировки протекают супрафациально . [1] Перегруппировки аза-копе обычно классифицируются по положению азота в молекуле (см. Рисунок):

1,2 и 3 перегруппировки аза-копе

Первым примером аза-перегруппировки была повсеместная катионная перегруппировка 2-аза-копе , которая происходит при температурах на 100-200 ° C ниже, чем перегруппировка Коупа из-за легкого характера перегруппировки. [2] Легкость этой перегруппировки объясняется как тем фактом, что катионный 2-аза-копе по своей природе является термонейтральным, что означает отсутствие смещения для исходного материала или продукта, так и присутствием заряженного гетероатома в молекула, снижающая активационный барьер . Менее распространенными являются 1-аза-Коп перегруппировки и 3-аза-Коп перегруппировки, которые являются микроскопической обратной стороной друг друга. Перегруппировки 1- и 3-аза-копе имеют высокие барьеры активации и ограниченную синтетическую применимость, что объясняет их относительную неясность. [3] [4] [5]

Чтобы максимизировать его синтетическую полезность, катионная перегруппировка 2-аза-копе обычно сочетается с термодинамическим смещением в одну сторону от перегруппировки. Наиболее распространенная и синтетически полезная стратегия сочетает катионную 2-аза-коуп-перегруппировку с циклизацией Манниха и является предметом большей части этой статьи. Эта тандемная реакция аза-Копа / Манниха характеризуется мягкими реакционными условиями, диастереоселективностью и широкой синтетической применимостью. Он обеспечивает легкий доступ к ацилзамещенным пирролидинам , структуре, обычно обнаруживаемой в природных продуктах, таких как алкалоиды , и использовался в синтезе ряда из них, особенно стрихнина и кринина. [6] Ларри Э. Овермани коллеги провели обширное исследование этой реакции. [1]

Катионная перегруппировка 2-аза-копе [ править ]

Катионная 2-аза-коопе перегруппировка, наиболее правильное название которой - 2-азония- [3,3] -сигматропная перегруппировка, была тщательно изучена Ларри Э. Оверманом и соавторами. Это наиболее широко изученная из перегруппировок аза-копе из-за мягких условий, требуемых для проведения компоновки, а также для ее многочисленных синтетических применений, особенно в синтезе алкалоидов. Термодинамически общая перегруппировка 2-аза-Коуп не имеет смещения продукта, поскольку разорванные и образованные связи эквивалентны в любом направлении реакции, подобно перегруппировке Коупа. Присутствие ионного гетероатома азота объясняет более легкую перегруппировку катионной 2-аза-перегруппировки по сравнению с перегруппировкой Коупа. Следовательно, его часто используют в сочетании с термодинамической раковиной.чтобы смещать продукт перегруппировки. [1]

В 1950 году Горовиц и Гейссман сообщили о первом примере перегруппировки 2-аза-копе, неожиданном результате неудачной попытки синтезировать аминоспирт . [2]Это открытие определило основной механизм перегруппировки, поскольку продукт, скорее всего, был получен посредством азотного аналога перегруппировки Коупа. Обработка аллилбензиламина (A) муравьиной кислотой и формальдегидом приводит к аминоспирту (B). Аминоспирт превращается в имин при добавлении кислоты (C), которая претерпевает катионную 2-аза-перегруппировку (D). Вода гидролизует иминиевый ион до амина (E). Обработка этого исходного материала только формальдегидом показала, что алкилирование аминогруппы происходит после катионной перегруппировки 2-аза-копе, что свидетельствует о быстрой легкости перегруппировки. [2]

Горовиц и Гейссман сообщают о первой перегруппировке аза-копа. Это также служит примером одного из многих способов проведения образования иминиевый ион путем восстановительного аминирования .

Из-за мягких условий нагрева проводимой реакции, в отличие от более жестких условий для чисто углеводородной перегруппировки Копа, эта гетероатомная перегруппировка Коупа выдвинула гипотезу о том, что наличие положительного заряда на азоте в перегруппировке Копе значительно снижает активационный барьер для перестановка. [2]

Механизм реакции [ править ]

Ускорение скорости из-за положительно заряженного азота [ править ]

Согласно правилам Вудворда-Хоффмана, аза-коповские перегруппировки будут протекать над лицевым путем. Однако, хотя никогда явно не изучался, Оверман и его коллеги выдвинули гипотезу, что, как и в случае перегруппировки окси-Коупа , катализируемой основанием , заряженный атом искажает сигматропную перегруппировку с чисто согласованного механизма реакции (как ожидалось в перегруппировке Копа) в единицу с частичный бирадикальный / диполярный характер из-за делокализации положительного заряда на аллильном фрагменте, который ослабляет аллильную связь. Это приводит к снижению активационного барьера для разрыва связи. Таким образом, перегруппировка катион-аза-Коуп протекает быстрее, чем более согласованные процессы, такие как перегруппировка Коупа. [6] [7]

Переходное состояние и стереохимия [ править ]

Катионная перегруппировка 2-аза-копе характеризуется высокой стереоспецифичностью, которая возникает из-за ее высокого предпочтения переходному состоянию кресла. В своем исследовании стереоспецифичности этой перестройки Оверман и его коллеги использовали логику, аналогичную классическим экспериментам Деринга и Рота [8], которые показали, что перестройка Коупа предпочитает конформацию стула. [9] Используя катионную реакцию 2-аза-Копа / Манниха на предшественниках пирролизидина, они показали, что пирролизидины с цис-заместителями из E-алкенов и транс-заместителями из Z-алкенов в значительной степени предпочтительны, что свидетельствует о переходном состоянии стула. . Если бы переходное состояние лодки действовало, были бы получены противоположные результаты (подробно показано на изображении ниже). [9] Как и во многих реакциях, превращение Z-енолята дает более низкую селективность из-за 1,3-диаксиальных стерических взаимодействий между енолятом и кольцом, а также того факта, что заместители предпочитают квазиэкваториальное расположение. Это помогает объяснить более высокие температуры, необходимые для превращения Z-енолята. [6] [9] Перегруппировка катионоактивного 2-аза-Коупа даже менее благоприятствует переходному состоянию лодочки, чем перегруппировке Коупа: в аналогичных ситуациях, когда перегруппировка Коупа принимает переходное состояние лодочки, аза-перегруппировка Перестановка копе продолжается в геометрии кресла. [1] [6] [10] Эти результаты согласуются с результатами вычислительной химии, которые также утверждают, что переходное состояние находится под кинетическим контролем.[11]

Показана перегруппировка, а также конечные продукты реакции. E-алкены изображены в верхней половине, Z-алкены - в нижней половине. Сначала подробно описываются переходные состояния рабочего кресла, а затем - переходные состояния лодки. Маркируются основные продукты и изображаются ненаблюдаемые второстепенные продукты переходных состояний лодки. Синие пунктирные линии указывают на разрыв σ-связи, красные пунктирные линии указывают на формирование σ-связи.

Важно отметить, что эти стереохимические эксперименты подразумевают, что катионная перегруппировка 2-аза-копе (а также циклизация Манниха) происходит быстрее, чем таутомеризация енола или иминия. Если бы это было не так, никакой значимой стереохимии не наблюдалось бы, что подчеркивает легкость этой быстрой реакции. [1]

Дополнительные соображения по стереохимии [ править ]

Реакция аза-Копа / Манниха, участвуя в аннелировании с расширением кольца , следует стереохимии, продиктованной наиболее благоприятной конформацией кресла, которая обычно размещает объемные заместители квазиэкваториально. При установке на кольцо виниловые и аминные компоненты могут иметь синхронные или антивирусные связи. Это соотношение обычно диктуется аминовым заместителем: объемные заместители приводят к предшественникам синаза-копе . Хотя противвиниловые и аминные заместители обычно имеют только одно предпочтительное переходное состояние, приводящее к цис-конденсированной кольцевой системе, предпочтительный продукт син-заместителей может изменяться, что диктуется стерическими взаимодействиями с растворителями или большими N-заместителями, которые могут иметь преимущество перед объемными заместителями и изменять переходное состояние. [12] [13]

анти-исходные материалы обычно приводят к цис-продуктам. Исходные материалы syn приводят к получению ассортимента продуктов в зависимости от объема азотного заместителя, как показано. Синий обозначает разрыв связи σ, красный обозначает образование связи σ.

Для простых реакций аза-Копа / Манниха, которые не участвуют в аннелировании с расширением кольца, а именно конденсации аминоспиртов и простых эфиров, вращение связи происходит быстрее, чем циклизация Манниха, и наблюдаются рацемические продукты. [14] Этого можно избежать, используя хиральный вспомогательный заместитель в амине. Реакции, связанные с кольцами, не могут подвергаться этим поворотам связей. [1]

Вращение связи, приводящее к рацемическому продукту. Перегруппировка аза-копе, происходящая при вращении связи, для ясности опущена.

Возможные термодинамические поглотители для смещения продукта перегруппировки [ править ]

Первый пример Горовица и Гейссмана демонстрирует возможный термодинамический сток для соединения с катионной перегруппировкой 2-аза-копе, где продукт смещается фенильным заместителем за счет арильной конъюгации, а затем улавливается гидролизом иминия. Другие методы смещения продукта включают использование заместителей, которые более стабильны по замещенным атомам углерода, высвобождение кольцевой деформации (например, путем спаривания перегруппировки с раскрытием циклопропана), внутримолекулярный захват (на фото) и спаривание перегруппировки с циклизацией Манниха . [1] [15]

Иминий улавливается внутримолекулярным нуклеофилом.

Реакция Аза-Копа / Манниха [ править ]

Реакция аза-Копа / Манниха является синтетически мощной реакцией, поскольку она способна создавать сложные циклические молекулы из простых исходных материалов. Эта тандемная реакция обеспечивает термодинамическое смещение в сторону одного продукта перегруппировки, поскольку циклизация Манниха необратима и ее продукт, ацилзамещенное пирролидиновое кольцо, более стабильный, чем продукт перегруппировки. [1] [16]

Первая реакция аза-Копа / Манниха [ править ]

Оверман и его коллеги признали, что катионная перегруппировка 2-аза-копе потенциально может быть синтетически мощной, если может быть введен соответствующий термодинамический сток. Их логика заключалась в том, чтобы включить в исходный материал нуклеофильный заместитель, а именно спиртовую группу, которая действует только после перегруппировки, превращаясь в енол, предназначенный для атаки на ион иминия.

Этот первый отчет о реакции представлял собой реакцию между альдегидами и 2-алкокси-3-бутенаминами, в результате которой образуется аминоспирт, продукт реакции аза-Копа / Манниха которого представляет собой ацилзамещенное пирролидиновое кольцо. Эта простая процедура включала лишь умеренное нагревание в течение нескольких часов. Важно отметить, что реакция аза-Копа / Манниха протекает в одну стадию с отличным выходом. Эту процедуру легко применить для конденсации простых аминоэфиров (показано ниже), когда сначала метилируют спирт. [16] После проведения реакции аза-Копа / Манниха кетон образуется путем добавления NaOH. [16] Амин в этом простом случае не может образовывать иминиевый ион из основных кетонов; последующие методы нашли способы включения кетонов в реакцию. [16][17] Полезность этой реакции очевидна в том факте, что даже когда образуется менее стабильный изомер, реакция протекает, демонстрируя ее высокую термодинамическую благоприятность. [12] [17]

Эта реакция произошла в один этап. Реакционную смесь нагревали в кипящем бензоле в течение 5 часов. NaOH был добавлен для образования кетона на последней стадии. Выходы обычно составляют около 90%, незначительно варьируя в зависимости от заместителей.

Механизм реакции [ править ]

Общий продукт реакции может потенциально происходить двумя отдельными путями: реакция аза- Копа / Манниха или циклизация аза-Принса / перегруппировка пинакола . Эти механизмы обладают разными стереохимическими свойствами, которые объясняют преобладание реакции аза-Копа / Манниха. Реакция аза-Копа / Манниха заставляет каждый атом в [1,5] диеновом аналоге претерпевать sp 2гибридизация, стирающая стереохимию исходного материала в помеченном R 'положении, в то время как перегруппировка аза-Prins / пинакол сохраняет стереохимию в помеченном R' положении, указывая на простой тест, который выявляет активный механизм. Энантиомерно чистый исходный материал в положении «R '» должен приводить к рацемическому продукту, если доминирующим механизмом является реакция аза-Копа / Манниха, в то время как стереохимия должна сохраняться, если доминирующим механизмом является циклизация аза-Принса / перегруппировка пинакола. путь. Простой эксперимент подтвердил, что продукт был рацемическим, что явилось очевидным доказательством того, что аза-коповская реакция Манниха является действующим механизмом. Дальнейшие эксперименты подтвердили это,использование знания о том, что ион карбения, образующийся в пути аза-Prins / пинакол, будет зависеть от способности его заместителя стабилизировать свой положительный заряд, тем самым изменяя реактивность пути. Однако было показано, что различные заместители мало влияют на результат реакции, что снова указывает на аза-коповскую реакцию Манниха как на действующий механизм.[14] Недавняя литература из лаборатории Шанахана поддерживает редкий путь аза-Prins / пинакол, связанный только со значительно повышенной нуклеофильностью алкена и электрофильностью иминиума. [1] [6] [18] [19]

Реакция аза-копа / Манниха демонстрирует высокую диастереоселективность, как правило, в соответствии с результатами стереохимических экспериментов, выясняющих переходное состояние катионной перегруппировки 2-аза-копе , которая следует, поскольку этот путь тандемной реакции был неотъемлемой частью этих экспериментов. Стереохимия перегруппировки несколько усложняется, когда заместители аллила и амина установлены на кольцо и, таким образом, цис- или транс-друг другу .

Исходный материал реакции аза-Копа / Манниха, аминоспирт, также можно рассматривать как связанный с перегруппировкой окси-Копа (см. Ниже), как из-за ускорения его скорости из-за ионного участия, так и аналогичной функции коллапса енола циклизация Манниха и таутомеризация кето-енолов в перегруппировке окси-копе. [7]

Синтетические приложения реакции 2-аза-Копа / Манниха [ править ]

Реакция аза-Копа / Манниха часто является наиболее эффективным способом синтеза пирролидиновых колец и, таким образом, имеет ряд применений в синтезе натуральных продуктов. Из-за своей диастереоселективности эта реакция была добавлена ​​в каталог инструментов асимметричного синтеза, как видно на многих примерах асимметричных алкалоидов, синтезированных с использованием реакции. Как мы видели в первой реакции аза-Копа / Манниха и при выяснении стереохимии реакции, реакция аза-Копа / Манниха может использоваться для образования пирролидиновых колец и пирролизидиновых колец. Его можно использовать для создания множества дополнительных кольцевых структур, используемых в синтезе, таких как индолизидин.циклы и индольные кольца. [1] [7]

(-) - Полный синтез стрихнина [ править ]

Основная статья: Полный синтез стрихнина

Классическим примером, демонстрирующим полезность этой реакции, является синтез стрихнина Оверменом. Стрихнин - это встречающийся в природе очень ядовитый алкалоид , обнаруженный в деревьях и вьющихся кустарниках рода Strychnos . Стрихнин обычно используется в качестве пестицида для мелких позвоночных. Первый полный синтез стрихнина , Р.Б. Вудворд, [20]представляет собой важный шаг в синтезе натуральных продуктов: ни одна молекула, приближающаяся к его сложности, не была синтезирована ранее. О следующем полном синтезе не сообщалось до конца 1980-х годов с использованием аналогичных методов, а именно с использованием промежуточного продукта, доступного при деградации стрихнина. Все эти синтезы проводились в суровых условиях. Синтез Овермана обходит эти проблемы и представляет собой первый асимметричный полный синтез стрихнина, использующий диастереоселективность и мягкие условия реакции аза-Копа / реакции Манниха. Стадия реакции аза-Копа / Манниха протекала с почти количественным выходом. Соответственно, синтез Овермана на несколько порядков эффективнее своих предшественников. [20]

Ретросинтетический анализ стрихнина: альдегид Виланда-Гумлиха является известным предшественником стрихнина. Показан предшественник альдегида Виланда-Гумлиха, с выделенным ретроном реакции аза-Копа / Манниха. Стрихнин синтезируется из альдегида Виланда-Гумлиха с выходом 65%.
Для ясности конфигурация молекулы «А» была изменена. Субстрат перегруппировки протекает путем нагревания при 80 ° C в параформальдегиде , ацетонитриле и безводном Na 2 -SO 4 . Параформальдегид добавляет углерод к азоту, в результате чего образуется иминиевый ион, уже изображенный. Стадия реакции аза-копа / Манниха протекала с почти количественным выходом (98%), 99% ее. [20]

Синтез стрихнина Оверманом представляет собой полезный пример получения предшественников, необходимых для перегруппировки аза-Копа / Манниха, представляющий эффективное использование раскрытия эпоксидного цикла . Ключевые этапы синтеза субстрата перегруппировки, ведущего к исходным материалам, необходимым для реакции аза-Копа / Манниха, включали реакцию Стилле для соединения двух предшественников, эпоксидирование двойной связи с использованием трет-бутилгидропероксида , реакцию Виттига.для превращения кетона в алкен и стадии циклизации. Алкилирование амина (не показано) превращает молекулу в субстрат перегруппировки. Важно отметить, что эта молекула демонстрирует энантиомерную точность реакции аза-Копа / Манниха, поскольку простой энантиомерный исходный материал определяет конечный энантиомер: энантиомер стрихнина был получен с использованием энантиомера исходного материала. [20] [21]

Некоторые ключевые этапы приготовления субстрата реакции аза-Копа / Манниха для синтеза стрихнина Оверманом

Синтез Овермана с подробными деталями синтеза субстрата перегруппировки, а также заключительных стадий реакции подробно описан здесь: Синтез Овермана (-) - стрихнина .

Синтез (-) - кринина [ править ]

Кринин является алкалоидом семейства Amaryllidaceae , и его асимметричный полный синтез был одним из первых с использованием реакции аза-Копа / Манниха. Этот синтез представляет собой значительный шаг в развитии реакции аза-Копа / Манниха, поскольку он использует преимущества нескольких наиболее полезных синтетических стратегий, характерных для данной реакции. Эта реакция использует преимущество высокой диастереоселективности перегруппировки катионного 2-аза-Коупа, а также использование цианометильной группы для защиты амина во время добавления виниллития и в качестве уходящей группы для ускорения образования иминия, чему способствует добавление нитрата серебра . [22] Этот синтез является одним из примеров многихцианометильная группа, обеспечивающая синтетически полезный путь к образованию пирролидина и индолизидина.

винильный заместитель добавляли путем добавления винилития, после чего нитрат серебра при 50 ° C давал продукт аза-копа / Манниха с выходом 80%.

Синтез мостиковых трициклических алкалоидов [ править ]

Оверман и его коллеги разработали методы синтеза сложных мостиковых трициклических структур с использованием реакции аза-Копа / Манниха. Эти аза-трициклические структуры находятся в сложном семействе алкалоидов Stemona , а также в потенциальных лекарствах, таких как некоторые иммунодепрессанты . Показанный пример представляет собой легкую реакцию объединения исходного материала соли 1-азабицикло [2.2.1] гептана с параформальдегидом при 80 ° C с образованием основной азатрициклической структуры молекул алкалоида Stemona . Примечательно, что несмотря на неблагоприятное перекрытие орбиталей из-за стерических свойств этой кольцевой системы, реакция протекает с выходом 94%, что подчеркивает эффективность этой реакции даже в неблагоприятных условиях. [23]

Параформальдегид алкилировал амин, и реакция протекала при 80 ° C в тулене и ацетонитриле. Этот шаг произошел с выходом 94%.

Общее раскрытие и расширение кольца [ править ]

Реакция аза-Копа / Манниха в сочетании с существующими кольцевыми циклами часто используется для создания индолизидиновых циклов (пирролидин, связанный с циклогексановым кольцом). Эта типичная кольцевая аннляция , где циклопентановая составляющая открывается при перегруппировке и закрывается при циклизации Манниха с образованием шестичленного кольца, присоединенного к пирролидиновому кольцу, в то время как наиболее популярная аннляция аза-копа / Манниха, не единственная. Семичленные кольцевые циклы также можно синтезировать, так как ионы енола и иминия находятся в достаточно близкой близости, чтобы подвергаться циклизации Манниха. [22] О синтезе макроциклов с использованием этой реакции не сообщалось из-за отсутствия близости между енолом и иминием. [6]Винилоксазолидины также можно использовать в качестве субстратов для перегруппировки. Эта перегруппировка сначала создает винилоксазолидин в результате воздействия на циклогексанон аминобутенола, который затем подвергается реакции аза-Копа / Манниха с использованием тепла и кислоты (по Льюису или протону) . В этом примере разрывается и затем образуется пятичленное кольцо. Более сложные примеры присоединяют оксазолидин к другому кольцу, представляя дополнительные методы образования индолизидиновых циклов. [24]

Масштабы реакции Аза-Копа / Манниха [ править ]

Реакция аза-Копа / Манниха имеет множество преимуществ по сравнению с другими методами. Мягкие условия реакции не подходят: легкий нагрев, обычно не выше 80 ° C, широкий спектр растворителей и добавление 1 стехиометрического эквивалента кислоты, обычно камфорсульфоновой кислоты (CSA) или кислоты Льюиса. Другие пути к синтезу пирролидина не могут конкурировать со стереоспецифичностью, широким спектром применений в структурах, содержащих производные пирролидина , и большим объемом возможных исходных материалов. Реакция проявляет высокую диастереоселективность и является устойчивой, протекает даже при плохом перекрытии орбиталей в переходном состоянии . [1]

Преимущества реакции аза-Копа / Манниха мотивировали исследования по синтезу исходных материалов для реакции, которые делятся на две основные категории: присоединение амина и образование иминия (красный) и установка винильного заместителя (синий). В реакции можно использовать широкий спектр N-заместителей (R), алкила и арила, некоторые из которых влияют на стереохимический исход реакции. Винильные группы обычно ограничиваются 1,1- или 1,2-дизамещенными (винил с заместителями у R 1 и R 1 , R 2 соответственно) с широким диапазоном электронного и стерического разнообразия. [1]

Добавление амина и образование иминия [ править ]

Открытие эпоксидного кольца [ править ]

Кольцевой штамм эпоксидов обеспечивает полезную методологию для установки аминогруппы на два атома от спиртовой группы. Эпоксид может быть сначала разрушен нуклеофильной атакой бромида. Первичные амины, ароматические амины или анилиды лития также могут использоваться в качестве нуклеофилов. За этим этапом часто следует защитное О-метилирование, и оно протекает легко.

В верхнем примере оксид изопрена сначала обрабатывают NBS и MeOH, а в нижнем метанол не добавляют. Конечные продукты того и другого имеют выход от умеренного до высокого (~ 50-90%).

Когда стерические свойства позволяют атаковать только соответствующий углерод (концевой углерод в отличие от второго углерода), прямая атака внутримолекулярным азотом эффективна, как в случае с синтезом стрихнина . [16] [25]

Образование иминиум-иона [ править ]

Наиболее распространенный способ генерировать иминиевый ион из установленного амина - это добавление формальдегида или параформальдегида , который подвергается кислотно-катализируемой конденсации с образованием иминиума. Типичным примером этого метода является синтез стрихнина Овермана . [6] [25] Иногда используются внутримолекулярные карбонилы. [9] Другие методы образования иминиевых ионов включают использование цианометильных групп или оксазолидинов в качестве предшественников карбонила .

Алкилирование амина [ править ]

Алкилирование амина представляет собой распространенный метод получения предшественников имина. Алкилирование амина прямой реакцией S N 2 только иногда полезно для получения исходных материалов из-за высокой склонности аминов к сверхалкилированию. [25] Восстановительное аминирование является более распространенной и эффективной процедурой алкилирования, типичной для первой аза-копе-перегруппировки . [16] [26] [27] Самый полезный и стандартный метод алкилирования амина состоит в том, чтобы амид образовывал амидную связь с последующим ее восстановлением, часто с помощью алюмогидрида лития . [9]

Использование оксазолидина [ править ]

Кетоны и стерически затрудненные альдегиды не подходят для основной реакции аза-Копа / Манниха, поскольку амин не может образовывать с ними иминиевый ион. Дегидративное образование оксазолина с последующим нагреванием в присутствии полного эквивалента кислоты - способ обойти эту проблему. Оверман сообщил об использовании оксизолидинов для генерации иона иминия, необходимого для реакции. После образования Оверман показал, что циклогексаноны могут быть использованы в качестве карбонильного компонента в синтезе пирролидина. [17]Эта реакция протекает с различными формами циклогексанонов. Когда был замещен ациклический кетон, реакция протекала с низким выходом, что подчеркивает термодинамическую благоприятность высвобождения циклогексанона из карбонила с двойной связью, поскольку это создает неблагоприятную деформацию связи в конформации кресла. Это одна из наиболее удобных конструкций кольцевой системы 1-азаспиро [4,5] декана, полезного природного продукта. [17]

Реакция протекает при кипячении с обратным холодильником бензола при 80 ° C или при комнатной температуре в присутствии сульфата натрия, который активирует образование иминиевого иона. Конечный продукт - 1-азаспиро [4,5] декан.

Установка винилового заместителя [ править ]

Винилирование кетонов [ править ]

Винилирование может дать дополнительные синтетические преимущества, позволяющие расширить функциональность реакции. [23] Обычно используются литийорганические реагенты . Часто к азоту добавляют заместитель или защитную группу, хотя это не всегда необходимо. Добавление лития в реакцию оказывает большое влияние на стереохимию исходного материала, поскольку азот координируется с ним. Исходные материалы, на которые влияет такая координация, обычно приводят к прекурсорам анти-аза-копе, в то время как те, которые не являются предшественниками, например, содержащие сильно замещенные стерически затрудненные амины, приводят к прекурсорам син. Таким образом, природа заместителя азота имеет большое значение . [6] [25]

Винилирование, приводящее к предшественнику кринина.

Использование цианометильных групп [ править ]

Цианометильные группы представляют собой простой способ защитить иминиевый ион во время аллильного винилирования кетона. Цианамидные группы и аналоги часто использовались при генерации иминиевых ионов. Обычно их устанавливают путем нуклеофильного присоединения к иону имина, обычно получаемого алкилированием амина формальдегидом. Таким образом, иминиевый ион замаскирован. [28] Отсюда следует, что использование цианометильной группы обеспечивает эффективный способ контроля реакции аза-Копа / Манниха. Цианометильная группа защищает азот в положении 2 во время образования другого аллильного аналога по логике, аналогичной умполунгу цианидного типа . Затем он позже обеспечивает хорошую уходящую группу для образования иминиевого иона в соответствии с его использованием в генерации иминиевого иона. [29]Генерированию ионов иминия из цианометильных групп обычно способствует добавление нитрата серебра, хотя использовались и другие соединения серебра и меди. Этот дополнительный шаг позволяет более точно контролировать генерацию иминиевых ионов. [6] [29] Важно отметить, что эти подготовительные реакции должны проводиться при -78 ° C, чтобы предотвратить взаимодействие цианометил / виниллитий. Этот метод также позволяет использовать множество различных возможных N-заместителей и может использоваться для упрощения синтеза октагидроиндолов и пирролов . [1] [29]

Цианометильная группа часто уходит с помощью нитрата серебра. Обычно реакция протекает при -78 ° C.

1- и 3-аза-копе перегруппировки [ править ]

1- и 3-аза-копе-перегруппировки неясны по сравнению с катионными 2-аза-копе-перегруппировками из-за их энергий активации, которые сравнительно намного выше, чем у катионных 2-аза-копе-перегруппировок.

1- и 3-аза-копе имеют тенденцию к образованию имина в отличие от образования енамина, поскольку π-связь углерод-азот сильнее, чем σ-связь углерод-азот, что означает, что перегруппировка 3-аза-копе является термодинамически предпочтительной, в то время как перегруппировка 1-аза-копе - нет: имин почти на 10 ккал / моль меньше по энергии. Таким образом, большие активационные барьеры 3-аза-Коуп кинетически основаны. [30]Исследования перегруппировок как 1-аза-копе, так и 3-аза-коупа были сосредоточены на поиске хороших движущих сил для снижения барьеров активации. Несколько версий этих перегруппировок были оптимизированы для синтетической утилиты. Перегруппировка 1-аза-Коуп обычно сопряжена с термодинамическими движущими силами. Перегруппировки 3-аза-копе обычно проводят катионно, чтобы снизить кинетический барьер для его термодинамически благоприятного продукта. [30] [31]

Эти перегруппировки во многом следуют механистической логике катионной перегруппировки 2-Aza-Cope . Перегруппировки 1- и 3-аза-копе происходят преимущественно через переходные состояния кресла (и сохраняют стереохимию, подобно катионной перегруппировке 2-аза-копе), и ускоряются с введением положительного заряда , так как это дает переходное состояние более бирадикального / дипольного характера. [31]Ожидается, что перегруппировка 3-аза-копе (и, следовательно, также перегруппировка 1-аза-копе, которая проходит через одно и то же переходное состояние) будет проявлять еще менее ароматический характер в своем переходном состоянии по сравнению с перегруппировкой Коуп и катионным-2- aza-Cope перегруппировка, способствующая более высоким требуемым температурам (близким к температурам, необходимым для перегруппировки Cope, иногда даже выше, от 170 до 300 градусов), чтобы преодолеть кинетические активационные барьеры для этих структур. [3] [31] [32]

Перегруппировка 3-аза-копе [ править ]

Реакция 3-аза-копе была обнаружена вскоре после того, как была идентифицирована перегруппировка 2-аза-копе, из-за ее аналогичной связи с перегруппировкой Клайзена. В самом деле, в ранних работах эту версию аза-коуповской перегруппировки часто называют перегруппировкой амино-Клайзена, искажая представление о перегруппировке, поскольку это означало бы, что в молекуле присутствуют и азот, и кислород. [3] Эту перегруппировку можно использовать для образования гетероциклических колец с участием углерода, чаще всего пиперидина.

Один из первых примеров такого расположения был идентифицирован Бёрпиттом, который обнаружил перегруппировку, происходящую в солях аммония, которые из-за их заряженной природы протекали экзотермически без добавления тепла - что важно, без тетразамещенного азота перегруппировка не происходила. [33] Следуя этой логике, большая часть исследований перегруппировки 3-аза-Коупа была сосредоточена на заряженных цвиттерионных версиях этой реакции, поскольку распределение заряда помогает снизить барьер активации: в некоторых случаях перегруппировка может происходить при температурах ниже -20 ° C. [30] [34]

Выдержка перегруппировки 3-аза-копе в полном синтезе дезерпидина, сделанная Мариано и соавторами. Эта стадия протекала с выходом 30-60% в зависимости от аллильных заместителей (не показаны).

Хилл и Гилман впервые сообщили об общей незаряженной перегруппировке 3-аза-копе в 1967 году. После создания соответствующим образом замещенных енаминов интенсивное нагревание привело к почти полной перегруппировке иминового продукта. Однако полезность этого пути перестройки ограничена. [35]

Перегруппировка 1-аза-копе [ править ]

Первая обнаруженная реакция 1-аза-копе была простым аналогом общей реакции Копа и требовала интенсивного нагрева для преодоления ее большого термодинамического активационного барьера; Таким образом, большинство последующих работ по перегруппировке 1-аза-Коупа было сосредоточено на объединении устройства с движущей термодинамической силой, чтобы избежать этих жестких условий реакции. Была выдвинута гипотеза, что определяющее скорость переходное состояние 1-аза-копе-перегруппировки имеет характер частичного бирадикального и диполярного переходного состояния из-за присутствия гетероатома. [4]

Фаулер и его коллеги разработали схему, которая мобилизует перегруппировку 1-аза-копе в качестве синтетически полезного пути. [3] Фаулер и его коллеги признали, что, поскольку барьер для реакции лежит в термодинамическом предпочтении азота оставаться имином, стабилизация азота может иметь термодинамически благоприятный эффект. С этой целью Фаулер и его коллеги установили карбонильную группу на азоте, предположив, что неподеленная пара азота будет стабилизирована за счет участия в амидной связи, и что электроотрицательность этой амидной группы снизит НСМО иминной группы, делая переходное состояние более благоприятным. [3] Используя эту стратегию, Фаулер и его коллеги смогли использовать перегруппировку 1-аза-копе для создания пиперидина.и производные пиридина . Было показано, что эта стратегия относительно устойчива, позволяя образовывать продукты даже при принудительном прохождении через переходное состояние лодочки, при возмущении эффектами заместителя или при конкуренции с альтернативными перегруппировками. [3] Также важна относительная простота производства реагентов, в которой используется реакция Дильса-Альдера в сочетании с относительно простыми стадиями обработки, что позволяет проводить синтезы с использованием сложных циклов. [3]

Модификация Фаулера перегруппировки 1-аза-Коуп. Фаулер устанавливает карбонильную группу на азот, стабилизируя неподеленную пару азота в амидной связи, что помогает сделать реакцию более термодинамически благоприятной, хотя она все еще требует экстремального нагрева, примерно до 500 ° C.

Другие методы преодоления этого термодинамического барьера включают сочетание его с снятием напряжения циклопропанового кольца, что позволяет реакции протекать при гораздо более низких температурах. [30] [36]

В этом примере снятие деформации кольца сочетается с предполагаемым стабилизирующим резонансом с альдегидом и происходит при комнатной температуре.

См. Также [ править ]

  • Рецензии Овермана [1] [37] и Зигфрида Блехерта . [38]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м н Оверман, Л.Е.; Хамфрис, PG; Welmaker, GS (2011). «Реакция Аза-Копа / Манниха». Органические реакции . 75 . С. 747–820. DOI : 10.1002 / 0471264180.or075.04 . ISBN 978-0471264187.
  2. ^ а б в г Горовиц, РМ; Гейссман, Т.А. (1950). «Реакция расщепления α-аллилбензиламинов». Варенье. Chem. Soc . 72 (4): 1518–1522. DOI : 10.1021 / ja01160a025 .
  3. ^ Б с д е е г Чу М .; Wu PL; Givre S .; Фаулер FW (1986). «Перестановка 1-АЗА-Коуп». Буквы тетраэдра . 27 (4): 461–464. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 85505-7 .
  4. ^ a b Wu, PL; Фаулер, FW (1988). «Перегруппировка 1-аза-Копе. 2». Журнал органической химии . 53 (26): 5998–6005. DOI : 10.1021 / jo00261a003 .
  5. ^ Повар GR; Барта Н.С.; Стилл-младший (1992). «Промотируемая кислотой Льюиса 3-аза-коуп-перегруппировка N-алкил-N-аллил енаминов». Журнал органической химии . 57 (2): 461–467. DOI : 10.1021 / jo00028a016 .
  6. ^ Б с д е е г ч я Оверман, LE; Mendelson, LT; Якобсен, EJ (1983). «Синтез перегруппировок аза-копе. 12. Применение катионных перегруппировок аза-копе для синтеза алкалоидов. Стереоселективное получение цис-3а-арилоктагидроиндолов и новый короткий путь к алкалоидам Amaryllidaceae». Варенье. Chem. Soc . 105 (22): 6629–6637. DOI : 10.1021 / ja00360a014 .
  7. ^ a b c Оверман, Л. Е. (1992). «Заряд как ключевой компонент в дизайне реакции. Изобретение катионных реакций циклизации, имеющих важное значение в синтезе». В соотв. Chem. Res . 25 (8): 352–359. DOI : 10.1021 / ar00020a005 .
  8. ^ Деринг, WvE; Рот, WR (1962). «Перекрытие двух аллильных радикалов или четырехцентровое переходное состояние в коуп-перегруппировке». Тетраэдр . 18 (1): 67–74. DOI : 10.1016 / 0040-4020 (62) 80025-8 .
  9. ^ a b c d e Doedens, RJ; Мейер, врач-терапевт; Оверман, Л. Е. (1988). "Синтез катионных перегруппировок аза-Коупа. Часть 17. Геометрия переходного состояния [3,3] -сигматропных перегруппировок ионов иминия". J. Org. Chem . 53 (3): 685–690. DOI : 10.1021 / jo00238a039 .
  10. ^ Vogel, E .; Grimme, W .; Динн, Э. (декабрь 1963 г.). «Термическое равновесие между цис-1,2-дивинилциклопентаном и цис, цис-1,5-циклононадиеном». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 2 (12): 739–740. DOI : 10.1002 / anie.196307392 .
  11. ^ Луковский М .; Jacobs K .; Hsueh P .; Lindsay HA; Миллетти MC (2009). «Термодинамические и кинетические факторы в аза-копе перегруппировке ряда катионов иминия». Тетраэдр . 65 (50): 10311–10316. DOI : 10.1016 / j.tet.2009.10.010 .
  12. ^ а б Макканн, Сан-Франциско; Оверман, Л. Е. (1987). «Средние эффекты и природа определяющей скорости шага в циклизации типа Манниха». Варенье. Chem. Soc . 109 (20): 6107–6114. DOI : 10.1021 / ja00254a033 .
  13. ^ Overman, LE; Тренкле, WC (1997). «Управление стереовыбором в реакции Аза-Копа-Манниха». Isr. J. Chem . 37 : 23–30. DOI : 10.1002 / ijch.199700005 .
  14. ^ a b Якобсен EJ; Levin J .; Оверман Л.Е. (1988). «Синтез катионных перегруппировок аза-копе. Часть 18. Объем и механизм тандемных катионных перегруппировок аза-копе-циклизация Манниха». Варенье. Chem. Soc . 110 (13): 4329–4336. DOI : 10.1021 / ja00221a037 .
  15. ^ Маршалл, JA; Babler, JH (1969). «Гетеролитическая фрагментация 1-замещенных декагидрохинолинов». J. Org. Chem . 34 (12): 4186–4188. DOI : 10.1021 / jo01264a104 .
  16. ^ a b c d e f Оверман Л. Е .; Какимото, М. (1979). «Формирование углерод-углеродной связи посредством направленных 2-азония- [3,3] -сигматропных перегруппировок. Новый синтез пирролидина». Варенье. Chem. Soc . 101 (5): 1310–1312. DOI : 10.1021 / ja00499a058 .
  17. ^ a b c d Оверман Л. Е.; Kakimoto M .; Окавара М. (1979). «Направленные 2-азония- [3,3] -сигматропные перегруппировки. Удобное получение замещенных 1-азаспиро [4,5] деканов». Буквы тетраэдра . 20 (42): 4041–4044. DOI : 10.1016 / s0040-4039 (01) 86498-4 .
  18. ^ Армстронг, А .; Шанахан, С.Е. (2005). "аза-принс-пинакол подход к 7-азабицикло [2.2.1] гептанам и расширение кольца до [3.2.1] тропанов". Орг. Lett . 7 : 1335 DOI : 10.1021 / ja00221a037 .
  19. ^ аза-принс-пинакол подход к 7-азабицикло [2.2.1] гептанам и расширение кольца до [3.2.1] тропанов Armstrong, A .; Шанахан, SE Org. Lett. 2005, 7, 1335
  20. ^ а б в г Р. Б. Вудворд; MP Cava; У. Д. Оллис; А. Голод; HU Daeniker; К. Шенкер (1963). «Полный синтез стрихнина». Тетраэдр . 19 (2): 247–288. DOI : 10.1016 / S0040-4020 (01) 98529-1 . PMID 13305562 . 
  21. ^ Рыцарь, SD; Оверман, Л. Е.; Пайродо, Г. (1993). «Синтез катионных перегруппировок аза-копе. 26. Энантиоселективный полный синтез (-) - стрихнина». Варенье. Chem. Soc . 115 (20): 9293–9294. DOI : 10.1021 / ja00073a057 .
  22. ^ a b Оверман, LE; Сугай, с. (1985). «Полный синтез (-) - кринина. Использование тандемной катионной перегруппировки Aza-Cope / циклизации Манниха для синтеза энантиомерно чистых алкалоидов Amaryllidaceae». Helv. Чим. Acta . 68 (3): 745–749. DOI : 10.1002 / hlca.19850680324 .
  23. ^ a b Brueggemann, M .; Макдональд, AI; Оверман, Л. Е.; Розен, Мэриленд; Schwink, L .; Скотт, JP (2003). «Полный синтез (±) -дидегидростемофолина (аспарагамина А) и (±) -изодидгидростемофолина». Варенье. Chem. Soc . 125 (50): 15284–15285. DOI : 10.1021 / ja0388820 . PMID 14664560 . 
  24. ^ Overman, LE; Шим, Дж. (1993). «Синтез катионных перегруппировок аза-копе. Часть 25. Полный синтез алкалоидов Amaryllidaceae 5,11-метаноморфантридинового типа. Эффективный общий синтез (-) - панкрацина и (. + -.) - панкрацина». Органические реакции . 58 (17): 4662–4672. DOI : 10.1021 / jo00069a032 .
  25. ^ a b c d Оверман Л. Е.; Какимото, М .; Окадзаки, штат Мэн; Мейер, GP (1983). «Применение синтеза аза-копе-перегруппировок. 11. Образование углерод-углеродной связи в мягких условиях посредством тандемных катионных аза-копе-перегруппировок-реакций Манниха. Удобный синтез полизамещенных пирролидинов». Варенье. Chem. Soc . 105 (22): 6622–6629. DOI : 10.1021 / ja00360a013 .
  26. ^ Overman, LE; Фукая, К. (1980). «Стереоселективный тотальный синтез (. + -.) - пергидрогефиротоксина. Синтетические приложения направленных 2-азония- [3,3] -сигматропных перегруппировок». Варенье. Chem. Soc . 102 (4): 1454–1456. DOI : 10.1021 / ja00524a057 .
  27. ^ Борч, РФ; Бернштейн, доктор медицины; Дерст HD (1971). «Цианогидридоборат-анион как селективный восстановитель». Варенье. Chem. Soc . 93 (12): 2897–2904. DOI : 10.1021 / ja00741a013 .
  28. ^ Грирсон Д.С.; Harris, M .; Хассон, HP (1980). «Синтез и химия аддуктов соли 5,6-дигидропиридиния. Синтоны для общего электрофильного и нуклеофильного замещения кольцевой системы пиперидина». Варенье. Chem. Soc . 102 (3): 1064–1082. DOI : 10.1021 / ja00523a026 .
  29. ^ a b c Оверман, LE; Якобсен, EJ (1982). «Цианометильная группа для защиты азота и генерации ионов иминия в кольцевых пирролидиновых аннуляциях. Краткий синтез амариллидовых алкалоидов d, 1-кринина». Tetrahedron Lett . 67 (51): 2741–2744. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 87446-8 .
  30. ^ а б в г http://www.chem.uky.edu/research/cammers/thesis-pdf/2.pdf
  31. ^ a b c Jolidon, S .; Хансен, HJ (1997). "Untersuchungen über aromatische Amino-Claisen-Umlagerungen". Helv. Чим. Acta . 60 (2): 978–1032. DOI : 10.1002 / hlca.19770600329 .
  32. ^ Захеди Ehsan; Али-Асгари Сафа; Кели Вахид (2010). «Анализ NBO и NICS аллильных перегруппировок (перегруппировки Cope и 3-аза-Cope) гекса-1,5-диена и N-винилпроп-2-ен-1-амина: исследование DFT» . Центральноевропейский химический журнал . 8 (5): 1097–1104. DOI : 10,2478 / s11532-010-0084-1 .
  33. ^ Браннок Кент; Берпитт Роберт (1961). «Примечания - Химия изобутениламинов. II. Алкилирование аллиловыми и бензилгалогенидами». J. Org. Chem . 26 (9): 3576–3577. DOI : 10.1021 / jo01067a645 .
  34. ^ Бакстер, EW; Labaree, D .; Аммон, HL; Мариано, PS (1990). «Формальный полный синтез дезерпидина, демонстрирующий универсальную амино-перегруппировку Клайзена / стратегию циклизации Венкерта для получения функционализированных кольцевых систем йохимбана». Варенье. Chem. Soc . 12 (21): 7682–7692. DOI : 10.1021 / ja00177a032 .
  35. ^ Хилл, РК; Гилман, Н. В. (1967). «Азотный аналог перегруппировки Клайзена». Буквы тетраэдра . 8 (15): 1421–1423. DOI : 10.1016 / S0040-4039 (00) 71596-6 .
  36. ^ Бекман, РК; Шаир, доктор медицины; Варгас, Р.Дж.; Штольц, Л.А. (1993). «Синтетические и механистические исследования перегруппировки ретро-Клайзена. 2. Простой путь к гетероциклам со средним кольцом посредством перегруппировки винилциклопропана и циклобутанкарбоксальдегидов». J. Org. Chem . 58 (2): 1295–1297. DOI : 10.1021 / jo00058a001 .
  37. ^ Оверман, LE (2009). «Молекулярные перестройки при построении сложных молекул» . Тетраэдр . 65 (33): 6432–6446. DOI : 10.1016 / j.tet.2009.05.067 . PMC 2902795 . PMID 20640042 .  
  38. ^ Зигфрид Блчерт (1989). «Гетеро-копе-перегруппировка в органическом синтезе». Синтез . 1989 (2): 71–82. DOI : 10,1055 / с-1989-27158 .