Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эта статья о каскадных реакциях в синтетической органической химии. Для серии последовательных биохимических реакций см. Биохимический каскад .
Каскадные реакции часто являются ключевыми шагами в эффективном полном синтезе сложных природных продуктов. Ключевым этапом в синтезе дигидропротодафнифиллина Хиткоком является высокоэффективный каскад, включающий две конденсации альдегид / амин, циклизацию типа Принса и перенос 1,5-гидрида с получением пентациклической структуры из ациклического исходного материала.

Каскадная реакция , также известная как реакции домино или реакция тандема , представляет собой химический процесс , который содержит , по меньшей мере , две последовательных реакций таким образом, что каждая последующая реакция протекает только в силе химической функциональности , сформированной на предыдущем этапе. [1] В каскадных реакциях выделение промежуточных продуктов не требуется, поскольку каждая реакция, составляющая последовательность, происходит спонтанно. В самом строгом определении этого термина условия реакции не меняются между последовательными стадиями каскада, и новые реагенты не добавляются после начальной стадии. [1] [2] Напротив, одноразовые процедурыаналогичным образом позволяют проводить по меньшей мере две реакции последовательно без выделения промежуточных продуктов, но не препятствуют добавлению новых реагентов или изменению условий после первой реакции. Таким образом, любая каскадная реакция также является одноразовой процедурой, в то время как обратное неверно. [1] Хотя каскадные реакции часто состоят исключительно из внутримолекулярных превращений, они также могут происходить межмолекулярно, и в этом случае они также подпадают под категорию многокомпонентных реакций . [3]

Основные преимущества каскадных последовательностей включают в себя высокую атомную экономию и сокращение отходов, образующихся в результате нескольких химических процессов, а также времени и работы, необходимых для их выполнения. [1] [3] [4] Эффективность и полезность каскадной реакции можно измерить с точки зрения количества связей, образующихся в общей последовательности, степени увеличения структурной сложности посредством процесса и его применимости в более широком смысле. классы подложек. [2] [5]

Самым ранним примером каскадной реакции, возможно, является синтез тропинона, о котором в 1917 году сообщил Робинсон . [6] С тех пор использование каскадных реакций расширилось в области полного синтеза. Точно так же значительно выросла разработка каскадной органической методологии. Этот повышенный интерес к каскадным последовательностям отражен в многочисленных соответствующих обзорных статьях, опубликованных за последние пару десятилетий. [1] [2] [3] [4] [5] [7] [8] [9] [10] Все большее внимание уделяется развитию асимметричного катализа каскадных процессов с использованием хиральных органокатализаторов или хиральных переходных металлов. комплексы. [3] [7][10] [11]

Классификация каскадных реакций иногда бывает затруднительной из-за разнообразного характера многих этапов превращения. KC Nicolaou называет каскады нуклеофильными / электрофильными, радикальными, перициклическими или катализируемыми переходными металлами в зависимости от механизма участвующих стадий. В случаях, когда два или более класса реакции включаются в каскад, различие становится довольно произвольным, и процесс маркируется в соответствии с тем, что можно считать «главной темой». [4] Чтобы подчеркнуть замечательную синтетическую полезность каскадных реакций, большинство приведенных ниже примеров взяты из полного синтеза сложных молекул.

Нуклеофильные / электрофильные каскады [ править ]

Нуклеофильные / электрофильные каскады определяются как каскадные последовательности, в которых ключевой этап представляет собой нуклеофильную или электрофильную атаку. [4]

Пример такого каскада виден в коротком энантиоселективном синтезе антибиотика широкого спектра действия (-) - хлорамфеникола, описанного Rao et al. (Схема 1). [3] [12] Здесь хиральный эпоксидный спирт 1 сначала обрабатывали дихлорацетонитрилом в присутствии NaH. Полученное промежуточное соединение 2 затем подвергалось каскадной реакции, опосредованной BF 3 · Et 2 O. Внутримолекулярное раскрытие эпоксидного кольца дает промежуточное соединение 3 , которое после гидролиза in situ , которому способствует избыток BF 3 · Et 2 O, дает (-) - хлорамфеникол ( 4 ) с общим выходом 71%. [3][12]

Схема 1. Синтез (-) - хлорамфеникола посредством нуклеофильного каскада.
Схема 1. Синтез (-) - хлорамфеникола посредством нуклеофильного каскада [3]

Нуклеофильный каскад также использовался в полном синтезе природного продукта пенталенена (схема 2). [4] [13] В этой процедуре сложный эфир скварата 5 обрабатывали (5-метилциклопент-1-ен-1-ил) литием и пропиниллитием . Две нуклеофильные атаки происходили преимущественно с транс- присоединением с получением промежуточного соединения 6 , которое спонтанно подвергалось 4π-вращающемуся электроциклическому раскрытию циклобутенового кольца. Полученные конъюгированные частицы 7 уравновешиваются до конформера 8 , который легче подвергается 8π-вращательной электроциклизации с образованием сильно напряженного интермедиата 9.. Потенциал высвобождения направленного штаммом протонирования 9 , так что вид 10 был получен селективно. Каскад завершался внутримолекулярной альдольной конденсацией, которая давала продукт 11 с общим выходом 76%. Дальнейшая разработка позволила получить целевой (±) -пенталенен ( 12 ). [4] [13]

Схема 2. Каскадная реакция в полном синтезе (±) -пенталенена [4]

Органокаталитические каскады [ править ]

Подкатегория нуклеофильных / электрофильных последовательностей состоит из органокаталитических каскадов, в которых ключевой нуклеофильной атакой является органокатализ.

Органокаталитический каскад использовался в полном синтезе природного продукта гарцифилона, о чем сообщили Sorensen et al. в 2004 г. (схема 3). [4] [14] Здесь обработка исходного материала енона 13 органокатализатором 14 давала промежуточное соединение 15 посредством добавления конъюгата. Последующая циклизация путем внутримолекулярного присоединения енолята по Михаэлю к тройной связи системы давала вид 16 , который давал промежуточное соединение 17 после переноса протона и таутомеризации. Каскад завершился удалением органокатализатора и спонтанным замыканием 6π-электроциклического кольца образовавшегося цис- диенона 18.к (+) - гарцифилону ( 19 ) с общим выходом 70%. [4] [14]

Схема 3. Органокаталитический каскад в полном синтезе (+) - гарцифилона [4]

Выдающийся тройной органокаталитический каскад был описан Raabe et al. в 2006 г. Линейные альдегиды ( 20 ), нитроалкены ( 21 ) и α , β- ненасыщенные альдегиды ( 22 ) могут быть сконденсированы вместе органокаталитически с получением тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов ( 24 ) с диастереоселективностью от умеренной до превосходной и полным энантиоконтролем (схема 4) . Трансформация опосредуется легкодоступным производным пролина органокатализатором 23 . [15]

Схема 4. Асимметричный синтез тетразамещенных циклогексанкарбальдегидов посредством тройной каскадной органокаталитической реакции [15]

Было предложено провести преобразование через последовательность присоединения Майкла / добавления Майкла / альдольной конденсации (схема 5). [15] На первом этапе присоединение по Михаэлю альдегида 20 к нитроалкену 21 происходит посредством енаминового катализа с образованием нитроалкана 25 . Конденсация α , β- ненасыщенного альдегида 22 с органокатализатором затем облегчает добавление конъюгата 25 с получением промежуточного енамина 26 , который склонен подвергаться внутримолекулярной альдольной конденсации с образованием иминиевых частиц 27 . Органокатализатор 23 регенерируется путем гидролиза вместе с продуктом.24 , замыкая тройной каскадный цикл. [15]

Схема 5. Предлагаемый каталитический цикл для асимметричного тройного органокаталитического каскада [15]

Радикальные каскады [ править ]

Радикальные каскады - это те, в которых ключевым этапом является радикальная реакция. Высокая реакционная способность свободных радикалов делает радикальные синтетические подходы явно подходящими для каскадных реакций. [4]

Одним из наиболее широко известных примеров синтетической полезности радикальных каскадов является последовательность циклизации, использованная в полном синтезе (±) -гирсутена в 1985 году (схема 6). [4] [16] При этом алкилйодид 28 был преобразован в промежуточный первичный радикал 29 , который подвергся 5- экзо- триггерной циклизации с образованием реакционноспособных частиц 30 . Последующая 5- экзо- радикальная циклизация привела к промежуточному соединению 31 , которое после гашения давало целевой (±) -гирсутен ( 32 ) с общим выходом 80%. [4] [16]

Схема 6. Каскад радикальной циклизации в суммарном синтезе (±) -гирсуутена [4]

Каскадно-радикальный процесс был также использован в одном из полных синтезов (-) - морфина (схема 7). [4] [17] [18] Арилбромид 33 был преобразован в соответствующие радикалы 34 обработкой гидридом три- н- бутилолова. Затем происходит циклизация 5- экзо- триггера с образованием промежуточного соединения 35 стереоселективно в силу стереохимии эфирной связи. На следующем этапе каскада геометрические ограничения 35 запрещают кинетически благоприятный путь циклизации 5- экзо- триггера; вместо этого вторичный бензильный радикал 36 был получен с помощью геометрически разрешенного 6-эндо- триггерная циклизация. Последующее отщепление фенилсульфинильного радикала дало продукт 37 с общим выходом 30%, который затем был преобразован в (-) - морфин ( 38 ). [4] [17] [18]

Схема 7. Каскад радикальной циклизации в синтезе (-) - морфина [4]

Перициклические каскады [ править ]

Перициклические реакции, возможно, наиболее часто встречающийся в каскадных превращениях, включают циклоприсоединения, электроциклические реакции и сигматропные перегруппировки. [4] Хотя некоторые из вышеупомянутых примеров нуклеофильных / электрофильных и радикальных каскадов включают перициклические процессы, этот раздел содержит только каскадные последовательности, которые состоят исключительно из перициклических реакций или в которых такая реакция, возможно, является ключевым этапом.

Типичным примером перициклического каскада является каскад эндиандриновой кислоты, описанный Nicolaou et al. в 1982 г. (схема 8). [4] [19] Здесь высоконенасыщенная система 39 была сначала гидрогенизирована до сопряженных тетраеновых соединений 40 , которые при нагревании претерпевали 8π-вращательное электроциклическое замыкание кольца, давая циклический промежуточный продукт 41 . Вторая спонтанная электроциклизация, на этот раз 6π-дисротационное замыкание кольца, преобразовала 41 в бициклические частицы 42 , геометрия и стереохимия которых благоприятствовали последующей внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера. Таким образом получали метиловый эфир эндиандриновой кислоты B ( 43 ) с общим выходом 23%.[4] [19]

Схема 8. Перициклический каскад в синтезе производных эндиандриновой кислоты [4]

Перициклическая последовательность, включающая реакции внутримолекулярного гетероциклоприсоединения, была использована в полном синтезе встречающегося в природе алкалоида (-) - виндорозина (схема 9). [4] [20] Быстрый доступ к цели был достигнут с помощью раствора 1,3,4-оксадиазола 44 в триизопропилбензоле, подвергнутого воздействию высоких температур и пониженного давления. Сначала произошла реакция гетеро-Дильса-Альдера с обратной потребностью электронов с образованием промежуточного соединения 45 . Термодинамически благоприятная потеря азота приводит к образованию 1,3-диполь-содержащих частиц 46 . Спонтанный внутримолекулярной [3 +-] циклоприсоединение 1,3-диполя и индол системы , то формируется эндо -продуктового 47с общей доходностью 78%. Дальнейшая разработка привела к целевому натуральному продукту 48 . [4] [20]

Схема 9. Перициклический каскад в полном синтезе (-) - виндорозина [4]

Полный синтез (-) - коломбиазина А, о котором сообщила в 2005 г. группа Харровена, включал электроциклический каскад (схема 10). [4] [21] Под воздействием тепла посредством микроволнового излучения производное скварата 49 подвергалось электроциклическому раскрытию циклобутенового кольца с последующим 6π-электроциклическим замыканием кольца, что давало бициклический промежуточный продукт 51 . Его таутомеризация дала ароматические частицы 52 , которые при воздействии воздуха окислялись до продукта 53 с общим выходом 80%. Целевой (-) - коломбиазин A ( 54 ) затем был получен из 53 с помощью реакции Дильса-Альдера с последующим отщеплением трет--бутильная защитная группа. [4] [21]

Схема 10. Электроциклический каскад в полном синтезе (-) - коломбиазина А [4]

Некоторые [2,2] парациклофаны также могут быть получены с помощью перициклических каскадов, как сообщила группа Хопфа в 1981 году (схема 11). [1] [22] В этой последовательности реакция Дильса-Альдера между 1,2,4,5-гексатетраеном 55 и диенофилом 56 сначала образовала высокореакционноспособный промежуточный продукт 57 , который впоследствии димеризовался с образованием [2,2] парациклофана 58 . [1] [22]

Схема 11. Перициклическая последовательность для синтеза [2,2] парациклофанов [1]

Каскады, катализируемые переходными металлами [ править ]

Каскадные последовательности, катализируемые переходными металлами, сочетают новизну и мощь металлоорганической химии с синтетической полезностью и экономичностью каскадных реакций, обеспечивая еще более экологически и экономически желательный подход к органическому синтезу. [4]

Например, родиевый катализ был использован для превращения ациклических монотерпенов типа 59 в продукты 4 H- хромена в каскаде гидроформилирования (схема 12). [8] [23] Во-первых, селективное катализируемое родием гидроформилирование менее стерически затрудненной олефиновой связи в 59 дало ненасыщенный альдегид 60 , который затем в тех же условиях превращался в промежуточное соединение 61 посредством карбониленовой реакции. За вторым катализируемым родием гидроформилированием до частиц 62 следовала конденсация с образованием продуктов 4 H- хромена типа 63 с общим выходом 40%. [8] [23]

Схема 12. Катализируемый родием каскад гидроформилирования для получения 4 H -хроменов [8]

Родиевый катализ также использовался для инициирования каскада циклизации / циклоприсоединения в синтезе тиглиана, о котором сообщила группа Даубена (схема 13). [2] [24] Обработка диазоимида 64 димером ацетата родия (II) дает карбеноид, который дает реакционноспособный илид 65 после внутримолекулярной циклизации с соседней карбонильной группой. Затем спонтанно происходило внутримолекулярное [3 + 2] циклоприсоединение с образованием целевого тиглиана 66 . [2] [24]

Схема 13. Каскад, инициированный родием (II) -карбеноидом в синтезе тиглиана [2]

Формальное внутримолекулярное [4 + 2] циклоприсоединение 1,6-енинов типа 67, опосредованное золотым катализом, является еще одним примером каскада, катализируемого переходными металлами (схема 14). [25] [26] Различные 1,6-енины реагировали в мягких условиях в присутствии комплексов Au (I) 68a - b с образованием трициклических продуктов 69 с выходами от умеренных до отличных. [25] [26]

Схема 14. Катализируемое золотом формальное внутримолекулярное [4 + 2] циклоприсоединение 1,6-енинов [25]

Было предложено, чтобы это формальное циклоприсоединение происходило через каскадный процесс, показанный на схеме 15. [25] [26] Комплексообразование 1,6-енина 67 с катионной формой катализатора дает промежуточное соединение 70 , в котором активированная тройная связь подвергается атаке. олефиновой функциональностью с получением замещенного циклопропана 71 . Электрофильное раскрытие трехчленного кольца образует катионные частицы 72 , которые подвергаются реакции типа Фриделя-Крафтса и затем реоматизируются с образованием трициклического продукта 69 . [25] [26] Из-за природы взаимодействия комплексов золота с ненасыщенными системами этот процесс также можно рассматривать как электрофильный каскад.

Схема 15. Предлагаемый каскадный процесс формального внутримолекулярного [4 + 2] циклоприсоединения 1,6-енинов [25]

Примером каскадов, катализируемых палладием, является асимметричная полиеновая циклизация Хека, используемая при получении (+) - ксестохинона из трифлатного субстрата 75 (схема 16). [4] [27] Окислительное присоединение арил-трифлатной связи к комплексу палладия (0) в присутствии хирального дифосфинового лиганда ( S ) -бинапа дает хиральный комплекс палладия (II) 77 . За этой стадией следует диссоциация трифлат-аниона, ассоциация соседнего олефина и 1,2-вставка нафтильной группы в олефин с образованием промежуточного соединения 79 . Затем происходит вторая мигрирующая вставка в оставшуюся олефиновую группу с последующим β- элиминированием с образованием продукта.81 с общим выходом 82% и умеренной энантиоселективностью. На этой стадии также регенерируется палладиевый (0) катализатор, что позволяет повторно запустить каскад. [4] [27]

Схема 16. Катализируемый палладием каскад Хека в энантиоселективном синтезе (+) - ксестохинона [4]

Многоступенчатые тандемные реакции [ править ]

Многоступенчатые тандемные реакции (или каскадные реакции) представляют собой последовательность химических превращений (обычно более двух этапов), которые происходят последовательно для превращения исходного материала в сложный продукт. [28] Этот вид органических реакций предназначен для создания сложных структур, встречающихся при полном синтезе природных продуктов .

В общем синтезе спирокетального ионофорного антибиотика рутиенноцина 1 (рис. 1) центральный спирокетальный скелет был построен с помощью многоступенчатой ​​тандемной реакции (рис. 2). [29] Фрагмент A и фрагмент B были соединены в одну стадию с образованием ключевого промежуточного продукта G, который можно было дополнительно переработать для получения конечного продукта рутиенноцина.

Рис.1: Структура Routiennocin 1

В этой тандемной реакции произошло четыре химических превращения. Во-первых, обработка фрагмента A н-бутиллитием приводит к образованию аниона углерода, который атакует алкилиодидную часть фрагмента B с образованием промежуточного соединения C (стадия 1). Затем производное 3,4-дигидропирана D было образовано посредством реакции элиминирования, опосредованной основанием, на промежуточном соединении C (стадия 2). Защитную группу на 1,3- диольном фрагменте в промежуточном соединении D удаляли обработкой кислотой с получением диольного продукта E (стадия 3). Спирокетальный продукт G был получен посредством реакции внутримолекулярного образования кеталя . Эта многоступенчатая тандемная реакция значительно упростила построение этой сложной спирокетальной структуры и облегчила путь к полному синтезу рутиенноцина.

Рис. 2: Типичные примеры синтетического нацеливания с использованием процессов формирования поликольца

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч Tietze, LF; Бейфус, У. Ангью. Chem. Int. Эд. 1993 , 32 , 131–163.
  2. ^ a b c d e е Падва, А .; Бур, С. К. Тетраэдр 2007 , 63 , 5341–5378.
  3. ^ Б с д е е г Pellissier, H. Tetrahedron 2006 , 62 , 1619-1665.
  4. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р а Q R сек т у V ш х у г аа аб переменного объявления ая Николау, KC; Эдмондс, диджей; Балджер, П. Г. Энгью. Chem. Int. Эд. 2006 , 45 , 7134–7186.
  5. ^ a b Tietze, LF Chem. Ред. 1996 , 96 , 115–136.
  6. ^ Робинсон, Р. J. Chem. Soc. Пер. 1917 , 111 , 762.
  7. ^ a b Pellissier, H. Tetrahedron 2006 , 62 , 2143–2173.
  8. ^ a b c d Васильке, JC; Обри, SJ; Бейкер, RT; Bazan, GC Chem. Ред. 2005 , 105 , 1001–1020.
  9. ^ Chapman, C .; Фрост, К. Синтез (Штутг). 2007 , 2007 , 1-21.
  10. ^ а б Эндерс, Д .; Grondal, C .; Hüttl, MRM Angew. Chem. Int. Эд. 2007 , 46 , 1570–1581.
  11. ^ Grondal, C .; Jeanty, M .; Эндерс, Д. Нат. Chem. 2010 , 2 , 167–178.
  12. ^ a b Bhaskar, G .; Сатиш Кумар, В .; Венкатешвара Рао, Б. Тетраэдр: асимметрия 2004 , 15 , 1279–1283.
  13. ^ a b Пакетт, Луизиана; Geng, F. Org. Lett. 2002 , 4 , 4547–4549.
  14. ^ a b Старк, Л. М.; Пекари, К .; Соренсен, EJ Proc. Natl. Акад. Sci. USA 2004 , 101 , 12064–12066.
  15. ^ a b c d e Эндерс, D .; Хюттль, MRM; Grondal, C .; Raabe, G. Nature 2006 , 441 , 861–863.
  16. ^ a b Курран, Д.П .; Чен, М.-Х. Tetrahedron Lett . 1985 , 26 , 4991–4994.
  17. ^ a b Паркер, KA; Fokas, D. J. Am. Chem. Soc. 1992 , 114 , 9688–9689 .
  18. ^ a b Паркер, KA; Fokas, D. J. Org. Chem . 2006 , 71 , 449–455 .
  19. ^ a b Николау, KC; Petasis, NA; Зипкин Р.Е .; Uenishi, J. J. Am. Chem. Soc. 1982 , 104 , 5555–5557.
  20. ^ а б Эллиотт, Джи; Velcicky, J .; Ishikawa, H .; Li, Y .; Богер, Д.Л. Энгью. Chem. Int. Эд. 2006 , 45 , 620–622.
  21. ^ а б Харроувен, округ Колумбия; Паско, Д. Д.; Demurtas, D .; Bourne, HO Angew. Chem. Int. Эд. 2005 , 44 , 1221–1222.
  22. ^ a b Hopf, H .; Bohm, I .; Kleinschroth, J. Org. Synth. 1981 , 60 , 41.
  23. ^ a b Roggenbuck, R .; Eilbracht, P. Tetrahedron Lett . 1999 , 40 , 7455–7456 .
  24. ^ a b Dauben, WG; Dinges, J .; Smith, TC J. Org. Chem. 1993 , 58 , 7635–7637.
  25. ^ a b c d e е Хименес-Нуньес, Э .; Echavarren, AM Chem. Ред. 2008 , 108 , 3326.
  26. ^ a b c d Nieto-Oberhuber, C .; López, S .; Эчаваррен, AM J. Am. Chem. Soc. 2005 , 127 , 6178–6179.
  27. ^ а б Мэддафорд, СП; Андерсен, Н.Г .; Кристофоли, Вашингтон; Keay, BA J. Am. Chem. Soc. 1996 , 118 , 10766–10773.
  28. ^ Николау, KC; Эдмондс, Дэвид Дж .; Балджер, Пол Г. Энджью. Chem. Int. Эд. 2006, 45, 7134-7186.
  29. ↑ Diez-Martin, D. Kotecha, NR; Лей, SV; Mantegani, S .; Menendez, JC; Орган, HM; Уайт, AD, Tetrahedron, 1992, 48, 1899-7938.

Внешние ссылки [ править ]

  • Химические узлы в Периодической таблице видео (Ноттингемский университет)